Antikoagulantia: Præparatvalg, indikationer og dosering Afdelingen anvender primært følgende præparater: 1. Farmaka der nedsætter dannelsen af normale koagulationsfaktorer: Marevan 2. Farmaka der øger virkningen af naturlige koagulationsfaktorer ved at hæmme Xa via binding til antitrombin: a. Ufraktionede hepariner: Heparin b. Lavmolekylære hepariner: Fragmin og Innohep c. Pentasaccharider: Arixtra 3. Farmaka der øger virkningen af naturlige koagulationsfaktorer ved direkte hæmning af frit og fibrinbundet trombin: a. Via faktor IIa hæmning: Dabigatran b. Via faktor Xa hæmning: Rivaroxaban 1) Farmaka der nedsætter dannelsen af normale koagulationsfaktorer Vi anvender primært Marevan. Årsag: Større evidens og kortere halveringstid end Marcoumar. Undtagelser: Hvis patienten allerede er i Marcoumar og er godt reguleret herpå. Indikationer: Forebyggende behandling: F.eks. ved trombofili og atrieflimren. Terapeutisk behandling af tromboemboliske tilstande. Kontraindikationer: Gravide, i tilfælde af overfølsomhed overfor Marevan og patienter i aktiv behandling for cancer. Opdosering af Marevan Nedenstående skema er vejledende. I følgende situationer kan det være indiceret at dosere lavere: Høj alder, > 75 år Lav vægt Forhøjet creatinin > 140. Nedsat leverfunktion. Interaktioner med anden medicin, der øger AK-virkningen Maj 2013 1 / 9
Vedligeholdelsesdosering af Marevan For patienter der følges i AK-ambulatoriet: Følg vejledningen i CSO-AK databasen For indlagte patienter: Se skemaet herunder. Kolonnen yderst til venstre gælder for patienter med behandlingsniveau sv.t. INR = 2 3. Kolonnen yderst til højre gælder for patienter med behandlingsniveau sv.t. INR = 2,5 3,5. 2) Farmaka der øger virkningen af naturlige koagulationsfaktorer. Ved at hæmme Xa via binding til antitrombin a. Heparin Maj 2013 2 / 9
b. Lavmolekylære hepariner 1) Tromboseprofylakse og DVT Fragmin = Dalteparin Innohep = Tinzaparin Venøs tromboseprofylakse ved medicinske sygdomme Tromboseprofylakse kan være påkrævet ved en række medicinske sygdomme hvor der er øget risiko for VTE. Det drejer sig særligt om patienter der er langvarigt immobiliserede. Risikofaktorer: Risikoen for VTE afhænger af de præeksisterende risikofaktorer (se tabellen nedenfor), og indikationen for profylakse er øget hvis nedennævnte tilstande findes hos gravide, Maj 2013 3 / 9
ved tidligere tilfælde af VTE, ved medfødt eller erhvervet trombofili og som anført ved langvarigt sengeleje. Præeksisterende risikofaktorer Apoplexia cerebri med parese af underekstremiteter Kardial inkompensation og alvorlig lungesygdom Myokardieinfarkt efterfulgt af >3 dages sengeleje Fremskreden cancer Myeloproliferative sygdomme Promyelocyt leukæmi Kemoterapi (særligt asparginase og tamoxifen) Central vene kateter i en længere periode Inflammatoriske tarmsygdomme (morbus Crohn, colitis ulcerosa) Nefrotisk syndrom Start af profylakse Profylaksen startes når man har sikret sig at der ikke er kontraindikationer mod behandlingen og når de initiale blodprøver et rekvireret (se under venøs tromboseprofylakse ved kirurgi). Varighed af profylakse Efter et individuelt skøn, men oftest til patienterne er mobiliseret. Ved permanente risikofaktorer (trombofili, cancer kan der være tale om længerevarende behandling ud fra et individuelt skøn). Daglig dosis. Dosis gives som s.c. injektion 1 gang dagligt, med mindre andet er anført 2) Lungeemboli: Størst evidens for Tinzaparin= Innohep som initial AK-behandling, samtidigt med Marevan. Gives til patienter med non-massiv og submassiv lungeemboli. 3) Patienter med aktiv cancersygdom: Marevan behandling kan være vanskelig at gennemføre p.g.a. intermitterende behov for behandlingsophør, kemoterapi med knoglemarvsdepression, kvalme og opkastninger m.m. I stedet kan anvendes lavmolekylært heparin. Størst evidens for Dalteparin = Fragmin. 4) Gravide med indikation for AK-behandling behandles med Innohep = Tinzaparin. Dog ikke ved kunstig hjerteklap, hvor vi anvender Fragmin. Maj 2013 4 / 9
5) Heparin-bridging For at imødegå risikoen for tromboemboliske komplikationer under pausering af AKbehandling ved indgreb, der kræver lav INR, og udføres på patienter med høj tromboserisiko, anvendes lavmolekylært heparin under pausen, såkaldt heparinbridging. Vi anvender Fragmin eller Innohep i terapeutisk dosering. Se forslag neden for. Se i øvrigt DSTH s Retningslinier for perioperativ regulering af antitrombotisk behandling 2011, der ligger på Infonet under AK-behandling. c. Pentasaccahrider: Arixtra (Fondaparinux) Maj 2013 5 / 9
3) Farmaka der øger virkningen af naturlige koagulationsfaktorer. Ved direkte hæmning af frit og fibrinbundet trombin. Præparater a. Via faktor II a hæmning Dabigatran = Pradaxa (kapsler á 75 mg, 110 mg og 150 mg) b. Via faktor Xa hæmning Rivaroxaban = Xarelto (tabletter á 10, 15 og 20 mg) Abixaban = Eliquis (tabletter á 2,5 og 5 mg) Indikationer (maj 2013) Pradaxa Xarelto Eliquis Indikation + + + Non-valvulær atrieflimren (n-v AF) *) + DC konvertering ved n-v AF + DVT og lungeemboli + + + Forebyggende ved knæ- og hoftealloplastik *) med en eller flere af følgende risikofaktorer: Tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli. Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40%. Symptomatisk hjerteinsufficiens (NYHA II-IV). Alder 75 år. Alder 65 år og samtidig diabetes mellitus, koronararteriesygdom eller hypertension. Maj 2013 6 / 9
Dosering a. Pradaxa RELY-studiet: Dabigatran i doserne 110 mg x 2 og 150 mg x 2 blev sammenlignet med warfarin med henblik på at påvise noninferioritet af dabigatran i forhold til warfarin på risikoen for tromboemboliske komplikationer ved atrieflimren (RE-LY studiet, 1). 18.113 højrisikopatienter med atrieflimren med een eller flere risikofaktorer blev randomiseret til dabigatran 110 mg x 2 (kaldet 110 mg), dabigatran 150 mg x 2 (kaldet 150 mg) givet blindet eller warfarin givet ublindet. Det primære effektmål var apopleksi eller systemisk emboli og primært risikomål var større hæmorragi. For begge dabigatrandoser fandtes noninferioritet i forhold til warfarin på primært effektmål. Yderligere fandtes en lille fordel ved det primære effektmål for dabigatran 150 mg i forhold til warfarin. På primært risikomål fandtes en lidt mindre risiko for dabigatran 110 mg i forhold til dabigatran 150 mg og warfarin Bemærk angående dosering: Ved moderat nyrefunktionsnedsættelse (30 50 ml/min): a. Atrieflimren: Overveje dosisreduktion til 110 mg x 2 b. Knæ og hoftealloplastik: Dosis reduceres til initialt 75 mg 1 4 timer efter operation og dernæst 150 mg x 1 dagligt. Ved stærkt nedsat nyrefunktion (<30 ml/min) er behandlingen kontraindiceret. Alder > 80 år med atrieflimren. Dosis reduceres til 110 mg x 2. Bemærk øvrige kontraindikationer pga mangelfuld dokumentation af sikkerhed og virkning: Nedsat leverfunktion (ALAT > 2 gange øvre normalværdi) Gravide og ammende kvinder Patienter < 18 år Der tilrådes forsigtighed ved behandling af Patienter > 75 år Patienter < 50 kg eller > 110 kg. Maj 2013 7 / 9
b. Xarelto Indikationer Knæalloplastik Hoftealloplastik DVT og lungeemboli Non-valvulær atrieflimren *) Dosering 10 mg 6-10 timer efter operation. Dernæst 10 mg 1 gang dgl. i 2 uger. 10 mg 6-10 timer efter operation. Dernæst 10 mg 1 gang dgl. i 5 uger. Initialt 15 mg 2 gange dgl. i tre uger, derefter 20 mg 1 gang dgl. Individuel behandlingsvarighed. Ved GFR < 50 ml/min: Initialt 15 mg 2 gange dgl. i tre uger, dernæst 15 mg dgl. 20 mg 1 gang dgl. Individuel behandlingsvarighed. Ved GFR < 50 ml/min: 15 mg 1 gang dgl. *) med én eller flere risikofaktorer, fx kongestiv hjerteinsufficiens, hypertension, alder 75 år, diabetes mellitus, forudgående apopleksi eller forbigående iskæmisk anfald. ROCKET studiet: Dobbeltblind, randomiseret, multicenter, noninferioritetsundersøgelse af effekten af rivaroxaban sammenlignet med warfarin på 14.264 personer med nonvalvulær atrieflimren. Det sammensatte primære effektmål var apopleksi og systemisk emboli. Sekundære effektmål var apopleksi, systemisk emboli eller kardiovaskulær død. I den primære per-protokol analyse forekom det primære effektmål hos 188 deltagere (1,7 % per år) i rivaroxabangruppen mod 241 (2,2 % per år) i warfaringruppen. Hazard ratio (HR) 0,79 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,66 til 0,96) P<0,001 for noninferioritet. Ved intention-to-treat (ITT) analyse forekom det primære mål hos 269 (2,1 % per år) i rivaroxabangruppen og hos 306 (2,4 % per år) i warfaringruppen. HR i rivaroxa- bangruppen var 0,8, (95 % CI 0,74 til 1,03) P<0,001 for noninferioritet. Større og klinisk relevante mindre blødninger fandtes hos 1.475 personer (14,9 % per år) i rivaroxabangruppen mod 1.449 (14,5 % per år) i warfaringruppen, HR 1,03, (CI 0,96 til 1,11, P=0,44). Der var signifikant færre intrakranielle og letale blødninger i rivaroxabangruppen (0,8 % vs. 1,2 %, P=0,02 og 0,4 % vs. 0,8 %, P=0,003). De warfarinbehandlede deltagere var i terapeutisk niveau for INR i gennemsnit 55 % af tiden. Bemærk angående dosering: Ved nedsat nyrefunktion: a) GFR<50 ml/min: Dosis reduceres til 15 mg x 1 ved atrieflimren, LE og DVT b) GFR=15-30 ml/min: Anvendes med forsigtighed, da behandlingen er forbundet med øget blødningsrisiko. Især hvis der samtidig gives behandling med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af Rivaroxaban = Xarelto. c) GFR<15 ml/min: Behandlingen er kontraindiceret Maj 2013 8 / 9
b. Eliquis (det senest markedsførte præparat, som vi endnu ikke har taget i brug) Indikationer Knæalloplastik Hoftealloplastik Non-valvulær atrieflimren *) Dosering 2,5 mg 12-24 timer efter operation. Dernæst 2,5 mg 2 gange dgl. i 10-14 dage. 2,5 mg 12-24 timer efter operation. Dernæst 2,5 mg 2 gange dgl. i 32-38 dage. 5 mg 2 gange dgl. *) med en eller flere risikofaktorer, Apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak i anamnesen, alder 75 år, hypertension, diabetes mellitus eller symptomatisk hjertesvigt (NYHAklasse II). ARISTOTLE studiet: Dobbeltblind, randomiseret, multicenter, noninferioritetsundersøgelse af effekten af apixaban 5 mg 2 x dgl sammenlignet med warfarin på 18.201 personer med atrieflimren og mindst en yderligere risikofaktor for apopleksi. Det sammensatte primære effektmål var apopleksi og systemisk emboli. I warfaringruppen var INR i terapeutisk niveau i 62 % af tiden. Det primære sikkerhedseffektmål var større blødning. Sekundære effektmål var sammensat af større blødning og mindre klinisk relevant blødning, andre bivirkninger og påvirkning af leverfunktion. Den mediane opfølgningstid var 1,8 år. Det primære effektmål sås hos 1,27 % per år i apixabangruppen mod 1,60 % per år i warfaringruppen. Hazard ratio (HR) 0,79 (95 % sikkerhedsgrænser (CI) 0,66 til 0,95) P<0,001 for noninferioritet, P=0,01 for superioritet. Større blødninger fandtes hos 2,13 % per år i rivaroxabangruppen mod 3,09 % per år i warfaringruppen, HR 0,69 (CI 0,60 til 0,80, P<0,001). I apixabangruppen døde 3,52 % mod 3,94 % i warfaringruppen, HR 0,89 (CI 0,80 til 0,99, P=0,047) Hæmorrhagisk apopleksi sås hos 0,24 % i apixabangruppen mod 0,47 % i warfaringruppen, HR 0,51, (CI 0,35 til 0,75, P<0,001). Bemærk angående dosering: Non-valvulær atrieflimren og mindst to af følgende karakteristika: alder 80 år, kropsvægt 60 kg eller S-kreatinin 133 mikromol/l: Dosis 2,5 mg x 2 Ved nedsat nyrefunktion: GFR=15-30 ml/min: Bør anvendes med forsigtighed,idet behandlingen er forbundet med øget blødningsrisiko. Især hvis der samtidig gives behandling med andre lægemidler, der øger plasmakoncentrationen af apixaban = Eliquis. GFR<15 ml/min: Behandlingen er kontraindiceret. Maj 2013 9 / 9