BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN Fuzeon 90 mg/ml, pulver og solvens til opløsning til injektion 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder 108 mg enfuvirtid. 1 ml rekonstitueret opløsning indeholder 90 mg enfuvirtid. Hjælpestoffer er anført under afsnit. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solvens til opløsning til injektion Fuzeon er et hvidt til råhvidt, frysetørret pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Fuzeon er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandling af HIV-1 smittede patienter, som er behandlet med og som er resistente overfor mindst et lægemiddel fra en af følgende antiretrovirale lægemiddelgrupper: proteasehæmmere, non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere og nucleosid reverse transcriptase hæmmere, eller som ikke har tolereret tidligere antiretrovirale regimer (se afsnit 5.1). Beslutningen om en ny behandling af patienter, som ikke har responderet på antiretroviral behandling, bør træffes efter omhyggelige overvejelser om lægemiddelassocieret resistensmønster og krydsresistens og tidligere behandling af den enkelte patient. Om muligt kan det være hensigtsmæssig med resistenstestning (se afsnit 4.4 og afsnit 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Fuzeon skal ordineres af læger med erfaring i behandling af HIV infektion. Fuzeon må kun gives som subkutan injektion. Voksne og unge 16 år: Den anbefalede dosis er 90 mg Fuzeon to gange daglig, injiceret subkutant i overarmen, på lårets forside eller i abdomen. Ældre: Der er ingen erfaringer hos patienter > 65 år. Børn over 6 år og unge: Erfaringen er baseret på et meget begrænset antal børn. (Se afsnit 5.2). I igangværende kliniske forsøg, er doseringsregimet, som er anvist i tabel 1, anvendt:

Tabel 1: Dosering til børn Vægt (kg) Dosis pr injektion, som gives to gange daglig (mg/dose) Injektionsvolumen (90 mg enfuvirtide per ml) 11.0 til 15.5 27 0.3 ml 15.6 til 20.0 36 0.4 ml 20.1 til 24.5 45 0.5 ml 24.6 til 29.0 54 0.6 ml 29.1 til 33.5 63 0.7 ml 33.6 til 38.0 72 0.8 ml 38.1 til 42.5 81 0.9 ml 42.6 90 1.0 ml Der foreligger ingen data om dosis af Fuzeon til børn under 6 år. Nyreinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med kreatininclearance over 35 ml/min. Der foreligger ingen data om dosis til patienter med kreatininclearance under 35 ml/min eller hos dialysepatienter. (se afsnit 4.4 og 5.2). Leverinsufficiens: Der foreligger ingen data om dosis til patienter med leverinsufficiens (se afsnit 4.4 og 5.2). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Fuzeon gives som en del af en kombinationsbehandling. Der henvises til de respektive produktresumeer for de andre antiretrovirale lægemidler, der anvendes i behandlingen. Som ved andre antiretrovirale midler, bør også enfurvitid kombineres med andre antiretrovirale midler som patientens virus er følsom overfor. (Se afsnit 5.1) Patienterne skal oplyses om, at det ikke er bevist, at antiretrovirale behandlinger, inklusive enfuvirtid, forebygger risikoen for overførsel af HIV til andre gennem seksuel kontakt eller blodkontamination. De skal fortsætte med at anvende passende forsigtighedsregler. Patienter skal også informeres om at Fuzeon ikke kan helbrede en HIV-1 infektion. En forøget hyppighed af visse bakterielle infektioner, mest udtalt en forhøjet hyppighed af pneumoni, er blevet set hos patienter, som behandles med Fuzeon. Patienter skal nøje kontrolleres for tegn og symptomer på pneumoni. (Se afsnit 4.8). Overfølsomhedsreaktioner er lejlighedsvis blevet relateret til behandlingen med enfuvirtid, og i sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktionerne dukket op igen ved provokationsforsøg. De omfatter udslæt, feber, kvalme og opkastning, kulderystelser, stivhed, lavt blodtryk og forhøjede serumlevertransaminaser i forskellige kombinationer og muligvis primært immunkompleksreaktioner, respiratorisk distress og glomerulonefritis. Patienter, som udvikler tegn/ symptomer på en systemisk overfølsomhedsreaktion skal straks stoppe behandlingen med enfuvirtid og søge læge. Behandlingen med enfuvirtid bør ikke genoptages efter systemiske tegn og symptomer, der er i overenstemmelse med en overfølsomhedsreaktion, og som anses for relateret til enfuvirtid. Der er ikke fundet risikofaktorer, som kan forudsige overfølsomhed overfor enfuvirtid, ej heller dens sværhedsgrad. Leversygdomme: Sikkerheden og effekten af behandling med enfuvirtid hos patienter med underliggende leversygdomme, er ikke blevet undersøgt. Patienter med kronisk hepatitis B og C som behandles med antiretroviral terapi har en forhøjet risiko for alvorlige og potentielt dødelige leverbivirkninger. I de kliniske fase III forsøg var kun få patienter co-inficeret med hepatitis B/C. For

disse patienter bevirkede Fuzeon ikke en øgning af tilfælde af leverrelaterede bivirkninger. I tilfælde, hvor patienten tillige er i behandling med antiviral behandling for hepatitis B eller C, henvises til produktresumeerne for de relevante produkter. Administration af Fuzeon til non-hiv-1 smittede personer kan inducere anti-enfuvirtid antistoffer, som krydsreagerer med HIV gp-41. Det kan resultere i en falsk positiv HIV test med anti-hiv ELISA testen. Der er ingen erfaringer hos patienter med nedsat leverfunktion eller svær nyreinsufficiens og kun begrænset erfaring hos patienter med moderat nyreinsufficiens. Fuzeon skal anvendes med forsigtighed til disse populationer (se afsnit 4.2 og 5.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der forventes ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem enfuvirtid og samtidigt indgivne lægemidler, som metaboliseres af CYP450 enzymer. Enfuvirtids indvirkning på metabolismen af samtidigt indgivne lægemidler: I et humant in-vivo metabolismestudie hæmmede enfuvirtid, ved den anbefalede dosis på 90 mg to gange daglig, ikke metabolismen af lægemidler, som er substrater for CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisoquin), CYP1A2 (koffein), CYP2C19 (mefenytoin) og CYP2E1 (chlorzoxazon). Indvirkning af samtidigt indgivne lægemidler på enfuvirtids metabolisme: I separate farmakokinetiske interaktionsstudier medførte samtidig administration af ritonavir (potent CYP3A4-hæmmer) eller saquinavir i kombination med en støddosis af ritonavir eller rifampicin (potent CYP3A4-induktor) ingen klinisk signifikante ændringer af enfuvirtids farmakokinetik. 4.6 Graviditet og amning Der er ingen adækvate eller vel-kontrollerede studier hos gravide kvinder. Dyreforsøg tyder ikke på skadelige virkninger på fosterudviklingen. Enfuvirtid må kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle gevinst berettiger den potentielle risiko overfor fostret. Det vides ikke, om enfuvirtid udskilles i human mælk. På grund af risikoen for overførsel af HIV og for eventuelle bivirkninger hos de diende børn, skal mødre opfordres til ikke at amme, hvis de får enfuviritid. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget studier vedrørende evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er ingen holdepunkter for, at enfuvirtid skulle påvirke patienternes evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men enfuvirtids bivirkningsprofil skal dog tages i betragtning (se afsnit 4.8). 4.8 Bivirkninger Sikkerhedsprofilen baserer sig på informationer fra kliniske studier. Frekvensen af uønskede hændelser er baseret på Fuzeon eksponering i op til 24 uger, med mindre andet er nævnt. Reaktioner på injektionsstedet De hyppigst rapporterede bivirkninger af enfuvirtid var lokale reaktioner på injektionsstedet, som indtraf hos 98% af 663 patienter (Tabel 2). Kun 3% af patienterne afbrød behandlingen med Fuzeon på grund af disse bivirkninger. De fleste lokale reaktioner på injektionsstedet indtraf indenfor den første uge efter administrationen (85,6%), og de ledsagedes af let til moderat smerte eller ubehag på injektionsstedet uden indskrænkning af sædvanlige aktiviteter, idet dog 9,4% af patienterne havde reaktioner på injektionsstedet, som krævede analgetika, eller som begrænsede sædvanlige aktiviteter. Sværhedsgrad og ubehag forværredes ikke med behandlingsvarigheden. Symptomerne varede

almindeligvis mindre end 7 dage. 77% af patienterne havde evidente tegn på læsioner ved mindst et af de planlagte kontrolbesøg; antallet af evidente læsioner pr. kontrolbesøg var mindre end 5. Infektioner på injektionsstedet, inklusive absces og cellulitis, indtraf hos 1,1% af patienterne. Tabel 2: Sammenfatning af tegn og symptomer på lokale reaktioner på injektionsstedet (% patienter) n=663 Seponering pga. lokale reaktioner 3% Symptom FUZEON +OAB a (optimal anden behandling) Grad 3 reaktioner, % Grad 4 reaktioner, % Smerte / ubehag 94,6% 9,4% b 0% b Induration 89,3% 41,4% c 16,0% c Erytem 89,0% 22,0% d 9,8% d Knuder og cyster 75,9% 25,8% e 0% e Pruritus 61,8% 3,9% f NA Ecchymoser 48,0% 7,5% g 4,7% g a Uanset sværhedsgrad b Grad 3= svære smerter, som kræver analgetika (eller opioidanalgetika 72 timer) og/eller begrænser almindelige aktiviteter; grad 4=svære smerter, som kræver hospitalisering eller forlængelse af hospitalisering, medfører døden eller vedvarende eller betydeligt handicap/uarbejdsdygtighed, eller er livstruende eller medicinsk betydende. c Grad 3= 25 mm, men <50 mm i middeldiameter; grad 4: 50 mm i middeldiameter d Grad 3= 50 mm, men <85 mm i middeldiameter; grade 4= 85 mm i middeldiameter e Grad 3= 3 cm; grad 4= hvis der anlægges dræn. f Grad 3= refraktær overfor lokal behandling eller krævende oral eller parenteral behandling; grad 4= ikke defineret. g Grad 3= >3 cm, men 5 cm; grad 4=>5 cm Andre bivirkninger Tilføjelse af Fuzeon til antiretroviral baggrundsbehandling forøgede i almindelighed ikke hyppigheden eller sværhedsgraden af bivirkningerne. Bivirkningsintensiteten var for det meste let eller moderat. Bivirkninger som optrådte hyppigere hos patienter, der fik Fuzeon + Optimal Anden behandling (OAB) end hos patienter, der fik OAB alene og som optrådte med en hyppighed på mindst 2% (bortset fra reaktioner på injektionsstedet) fra to fase III studier, var følgende: Infektiøse og parasitære sygdomme Almindelig (>1/100, <1/10): sinusitis, oral candidiasis, herpes simplex, hudpapillom, influenza, folliculitis Sygdomme i blod- og lymfesystem Almindelig (>1/100, <1/10): lymfadenopati Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme: Almindelig (>1/100, <1/10): nedsat appetit, anoreksi Psykiske lidelser: Meget almindelig (>1/10): insomni Almindelig (>1/100, <1/10): depression og angst Sygdomme i nervesystemet: Meget almindelig (>1/10): hovedpine Almindelig (>1/100, <1/10): perifer neuropati, ørhed (bortset fra svimmelhed), smagsforstyrrelser Øjensygdomme: Almindelig (>1/100, <1/10): konjunktivitis Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Almindelig (>1/100, <1/10): pneumoni*, hoste

Gastrointestinale sygdomme: Almindelig (>1/100, <1/10): obstipation, øvre abdominalsmerter, ondt i halsen, pankreatitis Sygdomme i hud og subkutane væv: Almindelig (>1/100, <1/10): pruritus, nattesved, tør hud og øget svedtendens Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knogler: Almindelig (>1/100, <1/10): myalgier, artralgier, rygsmerter, smerter i arme og ben, muskelkramper Almene lidelser og symptomer ved administration: Almindelig (>1/100, <1/10): asteni, influenzalignende sygdom Undersøgelser: Almindelig (>1/100, <1/10): vægttab *Incidensen af pneumoni er baseret på de sikkerhedsdata fra uge 48, som tyder på bakteriel pneumoni (se afsnit 4.4). Desuden er et mindre antal overfølsomhedsreaktioner blevet tillagt enfuvirtid. I nogle tilfælde er de dukket op igen efter provokation (Se afsnit 4.4). Laboratorieabnormaliteter Uanset laboratorieparameter ændredes toksicitetsgraden sig ikke under studiet hos de fleste patienter. Laboratorieabnormaliteter af grad 3 fra studierne TORO-1 og TORO-2, som optrådte under behandlingen med en hyppighed på mindst 2%, og som optrådte hyppigere hos patienter, som fik Fuzeon + OAB end hos patienter, som fik OAB alene var, amylase (E/l), lipase (E/l), triglycerider (mmol/l), ALAT, ASAT, kreatinin, fosfokinase (E/l), GGT (E/l) og hæmoglobin (g/dl). Behandlingsrelaterede laboratorieabnormaliteter af grad 4 indtraf for amylase (E/l), lipase (E/l), ALAT, ASAT og GGT (E/l). Alle blev betragtet som almindelige (>1/100, <1/10). Forskellen i hyppighed af laboratorieabnormaliteter mellem de to grupper var for alle hændelser mindre end 3%, bortset fra eosinofili. For de fleste af disse abnormaliteter var ændringerne højst til ACTG grad 3. Behandlingsrelateret eosinofili [over øvre referencegrænse på 0,7 x 10 9 /l] indtraf hyppigere hos patienter på Fuzeon +OAB (10,1%, meget almindelig (>1/10)) sammenlignet med patienter på OAB (2,4%). Kun 1,8% af patienterne i Fuzeon+OAB armen sammenlignet med 0,9% i OAB armen var > 2 gange over øvre referencegrænse (>1,4 x 10 9 /l).. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering. Den højeste dosis, som blev givet til 12 patienter i et klinisk studie, var en enkeltdosis på 180 mg subkutant. Patienterne fik ingen bivirkninger, som ikke også var set efter den anbefalede dosis. Der er ingen specifik antidot overfor overdosering med enfuvirtid. Behandlingen af en overdosis består af almindelig støttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale lægemidler til systemisk brug, andre antiretrovirale lægemidler ATC kode: J05 A X

Virkningsmekanisme: Enfuvirtid tilhører en terapeutisk gruppe, som kaldes fusionshæmmere. Det er en hæmmer af det strukturelle rearrangement af HIV-1 gp41 og virker ved specifikt at binde sig ekstracellulært til dette virusprotein, hvilket blokerer fusionen af virus og målcelle cellemembranerne og dermed hindrer virus i at komme ind i cellen. Enfuvirtid kræver ikke intracellulær aktivering. Enfuvirtids antivirale aktivitet er et resultat af dets association med subenhed HR1 (heptad-repeat motif 1) i gp41 på den virale overflade. Antiviral aktivitet in vitro: Enfuvirtids antivirale aktivitet in vitro er påvist ved akut infektion med T-lymfoblastære cellelinier, monocytter/makrofager, og primære perifere mononukleære celler i blod (PBMC) med laboratorie HIV-1 isolater og kliniske HIV-1 isolater. Enfuvirtid viste selektiv anti-hiv-1 aktivitet overfor både prototypiske og primære virusisolater. Den geometriske middel EC 50 for følsomheden af 612 HIV rekombinanter indeholdende env gener fra HIV RNA prøver taget ved baseline fra patienter i fase III studier var 0,259 g/ml (geometrisk middeltal + 2SD = 1,96 g/ml) i et rekombinant fænotype HIV assay. Enfuvirtid hæmmede også HIV-1 viruspartiklers celle celle medierede fusion. Studier af kombination af enfuvirtid med repræsentative medlemmer af forskellige antiretrovirale lægemiddelgrupper viste additiv til synergistisk antiviral aktivitet og ingen antagonisme. Der er ikke påvist sammenhæng mellem følsomhed af HIV-1 overfor enfuvirtid in vitro og hæmning af HIV-1 replikation hos mennesker. Antiretroviral lægemiddelresistens: Ufuldstændig viral suppression kan medføre udvikling af lægemiddelresistens overfor en eller flere behandlingskomponenter. In vitro resistens overfor enfuvirtid: In vitro er der udvalgt HIV-1 isolater med nedsat følsomhed overfor enfuvirtid, som har aminosyresubstitutionerne 36-38 i gp41 ektodomænet. Substitutionerne blev korreleret med forskellige niveauer af nedsat enfuvirtid følsomhed hos specifikke HIV sitedirected mutanter. In vivo resistens overfor enfuvirtid: Der er set substitutioner under behandlingen i gp41aminosyrerne 36-45 i vira fra patienter, som fik enfuvirtid i kliniske studier i fase II og III. I kliniske fase III studier viste HIV rekombinanter, indeholdende env gener fra HIV RNA prøver taget op til uge 24 fra 187 patienter, > 4 gange nedsat følsomhed overfor enfuvirtid sammenlignet med tilsvarende prøver før behandlingen. Heraf havde 185 (98,9%) env gener specifikke substitutioner i området af gp41 aminosyrerne 36-45. De observerede substitutioner, nævnt efter faldende hyppighed, var i aminosyrepositionerne 38, 43, 36, 40, 42 og 45. Specifikke enkeltsubstitutioner ved disse positioner i gp41resulterede alle i et varierende fald fra baseline i den rekombinante følsomhed overfor enfuvirtid. Den geometriske ændring i middelværdi varierede fra 15,2 gange for V38M til 41,6 gange for V38A. Der var utilstrækkeligt med eksempler på flerfolds substitutioner til at bestemme et mønster af substitutioner eller deres effekt på den virale modstandsdygtighed overfor enfuvirtid. Der er ikke påvist sammenhæng mellem substitutionerne og in vivo effekten af enfuvirtid. Fald i viral følsomhed var korreleret til graden af præbehandlingsresistens overfor Optimal Anden Behandling (OAB). (se tabel 5). Krydsresistens: På grund af det nye virale angrebspunkt er enfuvirtid lige aktivt in vitro overfor både wild-type laboratorieisolater og overfor kliniske isolater samt overfor isolater, som er resistente overfor en, to eller tre andre klasser af antiretrovirale lægemidler (nukleosid reverse transkriptasehæmmere, non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere). Omvendt forventes det ikke, at mutationer i gp41 aminosyrerne 36-45, som forårsager resistens overfor enfuvirtid, vil forårsage resistens overfor andre antiretrovirale lægemiddelgrupper. Klinisk farmakodynamiske data Studier hos patienter, som tidligere har været i behandling med antiretrovirale lægemidler: Fuzeons kliniske aktivitet (i kombination med andre antiretrovirale stoffer) på plasma HIV RNA koncentrationer og CD4-tal er undersøgt i to randomiserede, kontrollerede multicenterstudier (TORO 1 og TORO 2) af 24 ugers varighed. Studierne er ikke afsluttede, og de næste planlagte analyser finder sted efter 48 uger. De HIV-1 smittede patienter, som indgår i studierne, var alle tidligere blevet behandlet i mindst 3 til 6 måneder med nukleosid og non-nukleosid reverse

transkriptasehæmmere og proteasehæmmere (eller var dokumenteret resistente eller intolerante overfor disse stoffer). Alle patienter fik en optimeret baggrundsbehandling (OAB), som omfattede 3 til 5 antiretrovirale stoffer, udvalgt på basis af patienternes tidligere behandlingsanamnese samt den genotypiske og fænotypiske virale resistens ved baseline. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til hhv. Fuzeon (90 mg to gange daglig) + OAB eller til OAB alene. Studierne TORO-1 og TORO 2: Fuzeon + optimeret baggrundsbehandling vs. optimeret baggrundsbehandling alene - intent-to-treat populationen omfattede 995 patienter, og de demografiske data fremgår af tabel 3. Patienterne havde tidligere fået mediant 12 antiretrovirale lægemidler i mediant 7 år. Tabel 3 Køn Mænd Kvinder Race Hvid Sort TORO-1 og TORO 2 PATIENTDEMOGRAFI FUZEON+OAB OAB N=663 N=334 89,7% 10,3% 89,3% 8,0% Alder, middel (år) 42,4 (16-67) Median baseline HIV- 5,2 1 RNA (log 10 (3,5-6,7) kopier/ml) Median baseline CD4 celletal (celler/mm3) 88 (1-994) 89,8% 10,2% 88,6% 7,2% 42,7 (24-82) 5,1 (3,7-7,1) 97 (1-847) Tabel 4 TORO 1 og TORO 2 endepunkter for den kontrollerede, randomiserede behandling efter 24 uger (ITT analyser)* Endepunkter TORO 1 OG TORO 2 kombinerede analyser Forskel mellem armene Sikkerhedsinterval FUZEON +OAB 90 mg to gange OAB (N=334) daglig (N=661) HIV-1 RNA -1,55-0,71 0,84**** (-1,06, -0,62) Log ændring fra baseline (log 10 kopier/ml)** Fald i HIV RNA > 1 312 (47,2%) 83 (24,9%) 22,3%**** (16,4%, 28,3%) log fra baseline*** HIV RNA < 400 216 (32,7%) 50 (15,0%) 17,7%**** (12,5%, 22,9%) kopier/ml*** HIV RNA < 50 105 (15,9%) 21 (6,3%) 9,6%**** (5,8%, 13,4%) kopier/ml*** CD4+ celletal 71 35 36**** (19, 51) Ændring fra baseline (celler/mm 3 )** *ITT-modtaget behandling og 1 RNA follow-up efter baseline **Least Squares Means (LOCF). Gennemsnit af to sidste værdier ***Behandlingsstop og virologisk svigt = behandlingssvigt. 2 konsekutive kontrolbesøg for at bekræfte virologisk respons ****Statistisk signifikant p<0,05 Patienter behandlet med to eller flere aktive lægemidler som baggrundsbehandling (OAB) havde større sandsynlighed for at opnå HIV-1 RNA < 400 kopier/ml.

Tabel 5: Procent respondere relateret til antal aktive antiretrovirale lægemidler (ARVs) som baggrundsbehandling ved uge 24 HIV-1 RNA < 400 kopier/ml HIV-1 RNA < 50 kopier/ml Antal aktive ARVs Fuzeon + OAB % OAB % Fuzeon + OAB % OAB % 0 8,9 0,0* 3,6 0,0 1 29,9 7,4* 13,9 4,2* 2 41,6 23,0* 20,6 9,3* *p-værdi for forskel mellem behandlingsarmene <0,05 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Enfuvirtids farmakokinetiske egenskaber er undersøgt hos HIV-1 smittede voksne og børn. Absorption:Den absolutte biotilgængelighed efter subkutan administration af 90 mg enfuvirtid i abdomen var 84,3 ± 15,5%. Middel-C max (± SD) var 4,59 ± 1,5g/ml, og middel-auc (± SD) var 55,8 ± 12,1g*time/ml. Den subkutane absorption af enfuvirtid er proportional med den administrerede dosis i dosisintervallet 45 til 180 mg. Den subkutane absorption efter en dosis på 90 mg dose er sammenlignelig og uafhængig af om den injiceres i abdomen, lår eller arm. I fire separate studier (N= 9 til 12) spændte middel steady state trough plasmakoncentrationerne fra 2,6 til 3,4 g/ml. Distribution:- Steady state distributionsvolumen efter intravenøs administration af en 90 mg dosis enfuvirtid var 5,5 1,1 l. 92 % af enfuvirtid bindes til plasmaproteiner i HIV inficeret plasma over en plasmakoncentrationsspændvidde fra 2 til 10 g/ml. Det bindes fortrinsvis til albumin og i mindre udstrækning til =-1 glykoproteinsyre. I in vitro studier blev enfuvirtid ikke displaceret fra sine bindingssteder af af andre lægemidler, og enfuvirtid displacerede heller ikke andre lægemidler fra deres bindingssteder. Metabolisme:- Som peptid forventes enfuvirtid at nedbrydes til de aminosyrer, som det består af, med efterfølgende genanvendelse i kroppen. Humane mikrosomale in-vitro studier og in vivo studier tyder på, at enfuvirtid ikke hæmmer CYP450 enzymer. I humane in vitro mikrosomale og hepatocyt studier, resulterer hydrolyse af amidgruppen i den C-terminale aminosyre, fenylalanin, i en deamineret metabolit, og dannelsen af denne metabolit er ikke NADPH afhængig. Denne metabolit findes i humant plasma efter administration af enfuvirtid, og den har en AUC, som spænder fra 2,4 til 15% af enfuvirtids AUC. Elimination:- Enfuvirtid-clearance efter intravenøs administration af 90 mg var 1,4 0,28 l/time, og eliminationshalveringstiden var 3,2 0,42 timer. Efter en subkutan dosis på 90 mg enfuvirtid var enfuvirtids halveringstid 3,8 0,6 timer. Der er ikke foretaget massebalancestudier hos mennesker til bestemmelse af enfuvirtids eliminationsveje. Leverinsufficiens:- Enfuvirtids farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med leverinsufficiens. Nyreinsufficiens:- Der er ikke udført specifikke farmakokinetiske studier hos patienter med nyreinsufficiens eller hos dialysepatienter. Analyser af plasmakoncentrationsdata fra patienter i kliniske studier tyder imidlertid på, at enfuvirtids clearance ikke påvirkes klinisk relevant hos patienter med kreatininclearance over 35 ml/min. Ældre:- Enfuvirtids farmakokinetik er ikke formelt undersøgt hos ældre patienter over 65 år. Køn og vægt: Analyser af plasmakoncentrationsdata fra patienter i kliniske studier tyder på, at enfuvirtid-clearance er 20% lavere hos kvinder end hos mænd, uanset vægt, og øges med stigende legemsvægt, uanset køn (20% højere hos en patient, der vejer 100 kg og 20% lavere hos en patient, der vejer 40 kg, sammenlignet med en patient, der vejer 70 kg). Ændringerne er dog uden klinisk betydning, og dosisjustering er ikke nødvendig.

Race:- Analyser af plasmakoncentrationsdata fra patienter i kliniske studier tyder på, at der ikke er forskel på enfuvirtid-clearance hos sorte og hvide. Andre farmakokinetiske studier tyder på, at der heller ikke er forskel mellem asiatere og hvide, når der er justeret for legemsvægt. Børn: Enfuvirtids farmakokinetik er undersøgt hos 32 børn. En dosis på 2 mg/kg to gange daglig (maksimalt 90 mg to gange daglig) resulterede i enfuvirtid-plasmakoncentrationer, som svarede til plasmakoncentrationerne hos voksne patienter, der fik 90 mg to gange daglig. Hos 20 børn i alderen 6 til 16 år, som fik 2 mg/kg to gange daglig i overarmen, på lårets forside eller i abdomen, var middel- AUC i steady-state 51,4 22,8 g*time/ml, C max var 5,81 2,35 g/ml og C trough var 2,82 1,46 g/ml. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Baseret på konventionelle sikkerhedsfarmakologiske studier, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og sen reproduktionstoksicitet, tyder de prækliniske data ikke på specielle risici for mennesker. Der er ikke foretaget langtidsdyreforsøg vedrørende carcinogenicitet. Forsøg med marsvin tyder på, at enfuvirtid potentielt kan udløse en forsinket kontaktoverfølsomhedsreaktion. In vitro studier har vist, at enfuvirtid kan virke som en agonist på formylpeptidreceptoren, en receptor på leukocytter, som anses for vigtig for det tidlige forsvar imod infektion. Den kliniske relevans af disse fund kendes ikke. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Pulver Natriumkarbonat Mannitol Natriumhydroxid Saltsyre Solvens Vand til injektion 6.2 Uforligeligheder Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler bortset fra dem, som er nævnt i afsnit 6.6. 6.3 Opbevaringstid Pulver 2 år Solvens 3 år Opbevaring efter rekonstituering Der er vist kemisk og fysisk stabilitet i 48 timer ved 5C, når det beskyttes mod lys. Fra et mikrobiologisk synspunkt skal præparatet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, har brugeren ansvaret for opbevaringstiden og for opbevaringsbetingelserne før anvendelsen. De skal normalt ikke overskride 24 timer ved 2C til 8C, medmindre rekonstituering har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

6.4 Særlige opbevaringsforhold Pulver Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen Efter rekonstituering: Opbevares ved 2C til 8C (i køleskab). Opbevar beholderen i den ydre karton som beskyttelse mod lys. Solvens Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen 6.5 Emballage (art og indhold) Pulver Hætteglas: 3 ml hætteglas, farveløst glas, type 1 Lukke: latexfri gummilukke Forsegling: Aluminium forsegling med aftageligt beskyttelsesdække Solvens Volumen 1,1 ml Hætteglas: 2 ml hætteglas, farveløst glas, type 1 Lukke: latexfri gummilukke Forsegling Aluminium forsegling med aftageligt beskyttelsesdække Pakningsstørrelser Pakning 1 60 hætteglas pulver til opløsning til injektion 60 hætteglas solvens 60 3 ml sprøjter 60 1 ml sprøjter 180 spritservietter Pakning 2 60 hætteglas pulver til opløsning til injektion 60 hætteglas solvens 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse En sundhedsfaglig kompetent person skal instruere patienten i anvendelse og administration af Fuzeon inden første behandling. Fuzeon må kun rekonstitueres med 1,1 ml sterilt vand til injektion. Patienterne skal instrueres i at tilsætte vandet til injektionen og forsigtig banke på hætteglasset med fingerspidsen indtil pulveret begynder at opløses. Man må aldrig ryste eller vende hætteglasset op og ned for at blande dette vil forårsage skumdannelse. Efter at pulveret er begyndt at opløses, kan patienten sætte hætteglasset tilside indtil det er helt opløst. Det kan tage op til 45 minutter inden pulveret er helt opløst. Hætteglasset kan eventuelt forsigtigt rulles mellem hænderne efter tilsætning af vandet, hvilket kan mindske tiden til fuldstændig opløsning. Før opløsningen trækkes op til administration, skal hætteglas undersøges visuelt for at sikre, at indholdet er fuldstændig opløst, og at opløsningen er klar og uden bobler eller partikler. Hvis der er tegn på partikler, må hætteglasset ikke anvendes og skal bortkastes eller returneres til apoteket. Fuzeon indeholder ikke konserveringsmidler. Når det er rekonstitueret, skal opløsningen injiceres med det samme. Hvis den rekonstituerede opløsning ikke skal injiceres med det samme, skal den holdes afkølet og anvendes indenfor 24 timer. Afkølet rekonstitueret opløsning skal bringes til stuetemperatur før injektion.

1 ml af den rekonstituerede opløsning skal injiceres subkutant i overarmen, abdomen eller lårets forside. Injektionen skal gives på et andet sted end den foregående injektion og på et sted, hvor der ikke er tegn på en injektionsreaktion. Et hætteglas må kun bruges en gang og ikke anvendt opløsning skal bortskaffes. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. LÆGEMIDLETS NAVN Fuzeon 90 mg/ml, pulver til opløsning til injektion 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder 108 mg enfuvirtid. 1 ml rekonstitueret opløsning indeholder 90 mg enfuvirtid. Hjælpestoffer er anført under afsnit. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver til opløsning til injektion Fuzeon er et hvidt til råhvidt, frysetørret pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Fuzeon er, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, indiceret til behandling af HIV-1 smittede patienter, som er behandlet med og som er resistente overfor mindst et lægemiddel fra en af følgende antiretrovirale lægemiddelgrupper: proteasehæmmere, non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere og nucleosid reverse transcriptase hæmmere, eller som ikke har tolereret tidligere antiretrovirale regimer (se afsnit 5.1). Beslutningen om en ny behandling af patienter, som ikke har responderet på antiretroviral behandling, bør træffes efter omhyggelige overvejelser om lægemiddelassocieret resistensmønster og krydsresistens og tidligere behandling af den enkelte patient. Om muligt kan det være hensigtsmæssig med resistenstestning (se afsnit 4.4 og afsnit 5.1). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Fuzeon skal ordineres af læger med erfaring i behandling af HIV infektion. Fuzeon må kun gives som subkutan injektion. Voksne og unge 6 år: Den anbefalede dosis er 90 mg Fuzeon to gange daglig, injiceret subkutant i overarmen, på lårets forside eller i abdomen. Ældre: Der er ingen erfaringer hos patienter > 65 år. Børn over 6 år og unge: Erfaringen er baseret på et meget begrænset antal børn. (Se afsnit 5.2). I igangværende kliniske forsøg, er doseringsregimet, som er anvist i tabel 1, anvendt:

Tabel 1: Dosering til børn Vægt (kg) Dosis pr injektion, som gives to gange daglig (mg/dose) Injektionsvolumen (90 mg enfuvirtide per ml) 11.0 til 15.5 27 0.3 ml 15.6 til 20.0 36 0.4 ml 20.1 til 24.5 45 0.5 ml 24.6 til 29.0 54 0.6 ml 29.1 til 33.5 63 0.7 ml 33.6 til 38.0 72 0.8 ml 38.1 til 42.5 81 0.9 ml 42.6 90 1.0 ml Der foreligger ingen data om dosis af Fuzeon til børn under 6 år. Nyreinsufficiens: Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med kreatininclearance over 35 ml/min. Der foreligger ingen data om dosis til patienter med kreatininclearance under 35 ml/min eller hos dialysepatienter. (se afsnit 4.4 og 5.2). Leverinsufficiens: Der foreligger ingen data om dosis til patienter med leverinsufficiens (se afsnit 4.4 og 5.2). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Fuzeon gives som en del af en kombinationsbehandling. Der henvises til de respektive produktresumeer for de andre antiretrovirale lægemidler, der anvendes i behandlingen. Som ved andre antiretrovirale midler, bør også enfurvitid kombineres med andre antiretrovirale midler som patientens virus er følsom overfor. (Se afsnit 5.1) Patienterne skal oplyses om, at det ikke er bevist, at antiretrovirale behandlinger, inklusive enfuvirtid, forebygger risikoen for overførsel af HIV til andre gennem seksuel kontakt eller blodkontamination. De skal fortsætte med at anvende passende forsigtighedsregler. Patienter skal også informeres om at Fuzeon ikke kan helbrede en HIV-1 infektion. En forøget hyppighed af visse bakterielle infektioner, mest udtalt en forhøjet hyppighed af pneumoni, er blevet set hos patienter, som behandles med Fuzeon. Patienter skal nøje kontrolleres for tegn og symptomer på pneumoni. (Se afsnit 4.8). Overfølsomhedsreaktioner er lejlighedsvis blevet relateret til behandlingen med enfuvirtid, og i sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktionerne dukket op igen ved provokationsforsøg. De omfatter udslæt, feber, kvalme og opkastning, kulderystelser, stivhed, lavt blodtryk og forhøjede serumlevertransaminaser i forskellige kombinationer og muligvis primært immunkompleksreaktioner, respiratorisk distress og glomerulonefritis. Patienter, som udvikler tegn/ symptomer på en systemisk overfølsomhedsreaktion skal straks stoppe behandlingen med enfuvirtid og søge læge. Behandlingen med enfuvirtid bør ikke genoptages efter systemiske tegn og symptomer, der er i overenstemmelse med en overfølsomhedsreaktion, og som anses for relateret til enfuvirtid. Der er ikke fundet risikofaktorer, som kan forudsige overfølsomhed overfor enfuvirtid, ej heller ikke dens sværhedsgrad. Leversygdomme: Sikkerheden og effekten af behandling med enfuvirtid hos patienter med underliggende leversygdomme, er ikke blevet undersøgt. Patienter med kronisk hepatitis B og C som behandles med antiretroviral terapi har en forhøjet risiko for alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I de kliniske fase III forsøg var kun få patienter co-inficeret med hepatitis B/C. For disse patienter bevirkede Fuzeon ikke en øgning af tilfælde af leverrelaterede bivirkninger. I tilfælde, hvor patienten tillige er i behandling med antiviral behandling for hepatitis B eller C, henvises til produktresumeerne for de relevante produkter. Administration af Fuzeon til non-hiv-1 smittede personer kan inducere anti-enfuvirtid antistoffer, som krydsreagerer med HIV gp-41. Det kan resultere i en falsk positiv HIV test med anti-hiv ELISA testen. Der er ingen erfaringer hos patienter med nedsat leverfunktion eller svær nyreinsufficiens og kun begrænset erfaring hos patienter med moderat nyreinsufficiens. Fuzeon skal anvendes med forsigtighed til disse populationer (se afsnit 4.2 og afsnit 5.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der forventes ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner mellem enfuvirtid og samtidigt indgivne lægemidler, som metaboliseres af CYP450 enzymer. Enfuvirtids indvirkning på metabolismen af samtidigt indgivne lægemidler: I et humant in-vivo metabolismestudie hæmmede enfuvirtid, ved den anbefalede dosis på 90 mg to gange daglig, ikke metabolismen af lægemidler, som er substrater for CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisoquin), CYP1A2 (koffein), CYP2C19 (mefenytoin) og CYP2E1 (chlorzoxazon). Indvirkning af samtidigt indgivne lægemidler på enfuvirtids metabolisme: I separate farmakokinetiske interaktionsstudier medførte samtidig administration af ritonavir (potent CYP3A4-hæmmer) eller saquinavir i kombination med en støddosis af ritonavir eller rifampicin (potent CYP3A4-induktor) ingen klinisk signifikante ændringer af enfuvirtids farmakokinetik. 4.6 Graviditet og amning Der er ingen adækvate eller vel-kontrollerede studier hos gravide kvinder. Dyreforsøg tyder ikke på skadelige virkninger på fosterudviklingen. Enfuvirtid må kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle gevinst berettiger den potentielle risiko overfor fostret. Det vides ikke, om enfuvirtid udskilles i human mælk. På grund af risikoen for overførsel af HIV og for eventuelle bivirkninger hos de diende børn, skal mødre opfordres til ikke at amme, hvis de får enfuviritid. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget studier vedrørende evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er ingen holdepunkter for, at enfuvirtid skulle påvirke patienternes evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men enfuvirtids bivirkningsprofil skal dog tages i betragtning (se afsnit 4.8). 4.8 Bivirkninger Sikkerhedsprofilen baserer sig på informationer fra kliniske studier. Frekvensen af uønskede hændelser er baseret på Fuzeon eksponering i op til 24 uger, med mindre andet er nævnt. Reaktioner på injektionsstedet De hyppigst rapporterede bivirkninger af enfuvirtid var lokale reaktioner på injektionsstedet, som indtraf hos 98% af 663 patienter (Tabel 2). Kun 3% af patienterne afbrød behandlingen med Fuzeon på grund af disse bivirkninger. De fleste lokale reaktioner på injektionsstedet indtraf indenfor den første uge efter administrationen (85,6%), og de ledsagedes af let til moderat smerte eller ubehag på injektionsstedet uden indskrænkning af sædvanlige aktiviteter, idet dog 9,4% af patienterne havde reaktioner på injektionsstedet, som krævede analgetika, eller som begrænsede sædvanlige aktiviteter.

Sværhedsgrad og ubehag forværredes ikke med behandlingsvarigheden. Symptomerne varede almindeligvis mindre end 7 dage. 77% af patienterne havde evidente tegn på læsioner ved mindst et af de planlagte kontrolbesøg; antallet af evidente læsioner pr. kontrolbesøg var mindre end 5. Infektioner på injektionsstedet, inklusive absces og cellulitis, indtraf hos 1,1% af patienterne. Tabel 2: Sammenfatning af tegn og symptomer på lokale reaktioner på injektionsstedet (% patienter) n=663 Seponering pga. lokale reaktioner 3% Symptom FUZEON +OAB a (optimal anden behandling) Grad 3 reaktioner, % Grad 4 reaktioner, % Smerte / ubehag 94,6% 9,4% b 0% b Induration 89,3% 41,4% c 16,0% c Erytem 89,0% 22,0% d 9,8% d Knuder og cyster 75,9% 25,8% e 0% e Pruritus 61,8% 3,9% f NA Ecchymoser 48,0% 7,5% g 4,7% g a Uanset sværhedsgrad b Grad 3= svære smerter, som kræver analgetika (eller opioidanalgetika 72 timer) og/eller begrænser almindelige aktiviteter; grad 4=svære smerter, som kræver hospitalisering eller forlængelse af hospitalisering, medfører døden eller vedvarende eller betydeligt handicap/uarbejdsdygtighed, eller er livstruende eller medicinsk betydende. c Grad 3= 25 mm, men <50 mm i middeldiameter; grad 4: 50 mm i middeldiameter d Grad 3= 50 mm, men <85 mm i middeldiameter; grade 4= 85 mm i middeldiameter e Grad 3= 3 cm; grad 4= hvis der anlægges dræn. f Grad 3= refraktær overfor lokal behandling eller krævende oral eller parenteral behandling; grad 4= ikke defineret. g Grad 3= >3 cm, men 5 cm; grad 4=>5 cm Andre bivirkninger Tilføjelse af Fuzeon til antiretroviral baggrundsbehandling forøgede i almindelighed ikke hyppigheden eller sværhedsgraden af bivirkningerne. Bivirkningsintensiteten var for det meste let eller moderat. Bivirkninger som optrådte hyppigere hos patienter, der fik Fuzeon + Optimal Anden behandling (OAB) end hos patienter, der fik OAB alene og som optrådte med en hyppighed på mindst 2% (bortset fra reaktioner på injektionsstedet) fra to fase III studier, var følgende: Infektiøse og parasitære sygdomme Almindelig (>1/100, <1/10): sinusitis, oral candidiasis, herpes simplex, hudpapillom, influenza, folliculitis Sygdomme i blod- og lymfesystem Almindelig (>1/100, <1/10): lymfadenopati Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme: Almindelig (>1/100, <1/10): nedsat appetit, anoreksi Psykiske lidelser: Meget almindelig (>1/10): insomni Almindelig (>1/100, <1/10): depression og angst Sygdomme i nervesystemet: Meget almindelig (>1/10): hovedpine Almindelig (>1/100, <1/10): perifer neuropati, ørhed (bortset fra svimmelhed), smagsforstyrrelser Øjensygdomme: Almindelig (>1/100, <1/10): konjunktivitis Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Almindelig (>1/100, <1/10): pneumoni*, hoste

Gastrointestinale sygdomme: Almindelig (>1/100, <1/10): obstipation, øvre abdominalsmerter, ondt i halsen, pankreatitis Sygdomme i hud og subkutane væv: Almindelig (>1/100, <1/10): pruritus, nattesved, tør hud og øget svedtendens Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knogler: Almindelig (>1/100, <1/10): myalgier, artralgier, rygsmerter, smerter iarme og ben, muskelkramper Almene lidelser og reaktioner på injektionsstedet: Almindelig (>1/100, <1/10): asteni, influenzalignende sygdom Undersøgelser: Almindelig (>1/100, <1/10): vægttab *Incidensen af pneumoni er baseret på de sikkerhedsdata fra uge 48, som tyder på bakteriel pneumoni (se afsnit 4.4). Desuden er et mindre antal overfølsomhedsreaktioner blevet tillagt enfuvirtid. I nogle tilfælde er de dukket op igen efter provokation (Se afsnit 4.4). Laboratorieabnormaliteter Uanset laboratorieparameter ændredes toksicitetsgraden sig ikke under studiet hos de fleste patienter. Laboratorieabnormaliteter af grad 3 fra studierne TORO-1 og TORO-2, som optrådte under behandlingen med en hyppighed på mindst 2%, og som optrådte hyppigere hos patienter, som fik Fuzeon + OAB end hos patienter, som fik OAB alene var, amylase (E/l), lipase (E/l), triglycerider (mmol/l), ALAT, ASAT, kreatinin, fosfokinase (E/l), GGT (U/l) og hæmoglobin (g/dl). Behandlingsrelaterede laboratorieabnormaliteter af grad 4 indtraf for amylase (E/l), lipase (E/l), ALAT, ASAT og GGT (E/l). Alle blev betragtet som almindelige (>1/100, <1/10). Forskellen i hyppighed af laboratorieabnormaliteter mellem de to grupper var for alle hændelser mindre end 3%, bortset fra eosinofili. For de fleste af disse abnormaliteter var ændringerne højst til ACTG grad 3. Behandlingsrelateret eosinofili [over øvre referencegrænse på 0,7 x 10 9 /l] indtraf hyppigere hos patienter på Fuzeon +OAB (10,1%, meget almindelig (>1/10)) sammenlignet med patienter på OAB (2,4%). Kun 1,8% af patienterne i Fuzeon+OAB armen sammenlignet med 0,9% i OAB armen var > 2 gange over øvre referencegrænse (>1,4 x 10 9 /l),. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering. Den højeste dosis, som blev givet til 12 patienter i et klinisk studie, var en enkeltdosis på 180 mg subkutant. Patienterne fik ingen bivirkninger, som ikke også var set efter den anbefalede dosis. Der er ingen specifik antidot overfor overdosering med enfuvirtid. Behandlingen af en overdosis består af almindelig støttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale lægemidler til systemisk brug, andre antiretrovirale lægemidler ATC kode: J05 A X

Virkningsmekanisme: Enfuvirtid tilhører en terapeutisk gruppe, som kaldes fusionshæmmere. Det er en hæmmer af det strukturelle rearrangement af HIV-1 gp41 og virker ved specifikt at binde sig ekstracellulært til dette virusprotein, hvilket blokerer fusionen af virus og målcelle cellemembranerne og dermed hindrer virus i at komme ind i cellen. Enfuvirtid kræver ikke intracellulær aktivering. Enfuvirtids antivirale aktivitet er et resultat af dets association med subenhed HR1 (heptad-repeat motif 1) i gp41 på den virale overflade. Antiviral aktivitet in vitro: Enfuvirtids antivirale aktivitet in vitro er påvist ved akut infektion med T-lymfoblastære cellelinier, monocytter/makrofager, og primære perifere mononukleære celler i blod (PBMC) med laboratorie HIV-1 isolater og kliniske HIV-1 isolater. Enfuvirtid viste selektiv anti-hiv-1 aktivitet overfor både prototypiske og primære virusisolater. Den geometriske middel EC 50 for følsomheden af 612 HIV rekombinanter indeholdende env gener fra HIV RNA prøver taget ved baseline fra patienter i fase III studier var 0,259 g/ml (geometrisk middeltal + 2SD = 1,96 g/ml) i et rekombinant fænotype HIV entry assay. Enfuvirtid hæmmede også HIV-1 viruspartiklers celle celle medierede fusion. Studier af kombination af enfuvirtid med repræsentative medlemmer af forskellige antiretrovirale lægemiddelgrupper viste additiv til synergistisk antiviral aktivitet og ingen antagonisme. Der er ikke påvist sammenhæng mellem følsomhed af HIV-1 overfor enfuvirtid in vitro og hæmning af HIV-1 replikation hos mennesker. Antiretroviral lægemiddelresistens: Ufuldstændig viral suppression kan medføre udvikling af lægemiddelresistens overfor en eller flere behandlingskomponenter. In vitro resistens overfor enfuvirtid: In vitro er der udvalgt HIV-1 isolater med nedsat følsomhed overfor enfuvirtid, som har aminosyresubstitutionerne 36-38 i gp41 ektodomænet. Substitutionerne blev korreleret med forskellige niveauer af nedsat enfuvirtid følsomhed hos specifikke HIV sitedirected mutanter. In vivo resistens overfor enfuvirtid: Der er set substitutioner under behandlingen i gp41aminosyrerne 36-45 i vira fra patienter, som fik enfuvirtid i kliniske studier i fase II og III. I kliniske fase III studier viste HIV rekombinanter, indeholdende env gener fra HIV RNA prøver taget op til uge 24 fra 187 patienter, > 4 gange nedsat følsomhed overfor enfuvirtid sammenlignet med tilsvarende prøver før behandlingen. Heraf havde 185 (98,9%) env gener specifikke substitutioner i området af gp41 aminosyrerne 36-45. De observerede substitutioner, nævnt efter faldende hyppighed, var i aminosyrepositionerne 38, 43, 36, 40, 42 og 45. Specifikke enkeltsubstitutioner ved disse positioner i gp41resulterede alle i et varierende fald fra baseline i den rekombinante følsomhed overfor enfuvirtid. Der er ikke påvist sammenhæng mellem substitutionerne og in vivo effekten af enfuvirtid. Den geometriske ændring i middelværdi varierede fra 15,2 gange for V38M til 41,6 gange for V38A. Der var utilstrækkeligt med eksempler på flerfolds substitutioner til at bestemme et mønster af substitutioner eller deres effekt på den virale modstandsdygtighed overfor enfuvirtid. Der er ikke påvist sammenhæng mellem substitutionerne og in vivo effekten af enfuvirtid. Fald i viral følsomhed var korreleret til graden af præbehandlingsresistens overfor Optimal Anden Behandling (OAB). (Se tabel 5). Krydsresistens: På grund af det nye virale angrebspunkt er enfuvirtid lige aktivt in vitro overfor både wild-type laboratorieisolater og overfor kliniske isolater samt overfor isolater, som er resistente overfor et, to eller tre andre klasser af antiretrovirale lægemidler (nukleosid reverse transkriptasehæmmere, non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere). Omvendt forventes det ikke, at mutationer i gp41 aminosyrerne 36-45, som forårsager resistens overfor enfuvirtid, vil forårsage resistens overfor andre antiretrovirale lægemiddelgrupper. Klinisk farmakodynamiske data Studier hos patienter, som tidligere har været i behandling med antiretrovirale lægemidler: Fuzeons kliniske aktivitet (i kombination med andre antiretrovirale stoffer) på plasma HIV RNA koncentrationer og CD4-tal er undersøgt i to randomiserede, kontrollerede multicenterstudier (TORO 1 og TORO 2) af 24 ugers varighed. Studierne er ikke afsluttede, og de næste planlagte analyser finder sted efter 48 uger. De HIV-1 smittede patienter, som indgår i studierne, var alle

tidligere blevet behandlet i mindst 3 til 6 måneder med nukleosid og non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere og proteasehæmmere (eller var dokumenteret resistente eller intolerante overfor disse stoffer). Alle patienter fik en optimeret baggrundsbehandling (OAB), som omfattede 3 til 5 antiretrovirale stoffer, udvalgt på basis af patienternes tidligere behandlingsanamnese samt den genotypiske og fænotypiske virale resistens ved baseline. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til hhv. Fuzeon (90 mg to gange daglig) + OAB eller til OAB alene. Studierne TORO-1 og TORO 2: Fuzeon + optimeret baggrundsbehandling vs. optimeret baggrundsbehandling alene - intent-to-treat populationen omfattede 995 patienter, og de demografiske data fremgår af tabel 3. Patienterne havde tidligere fået mediant 12 antiretrovirale lægemidler i mediant 7 år. Tabel 3 Køn Mænd Kvinder Race Hvid Sort TORO-1 og TORO 2 PATIENTDEMOGRAFI FUZEON+OAB OAB N=663 N=334 89,7% 10,3% 89,3% 8,0% Alder, middel (år) 42,4 (16-67) Median baseline HIV- 5,2 1 RNA (log 10 (3,5-6,7) kopier/ml) Median baseline CD4 celletal (celler/mm3) 88 (1-994) 89,8% 10,2% 88,6% 7,2% 42,7 (24-82) 5,1 (3,7-7,1) 97 (1-847) Tabel 4 TORO 1 og TORO 2 endepunkter for den kontrollerede, randomiserede behandling efter 24 uger (ITT analyser)* Endepunkter TORO 1 OG TORO 2 kombinerede analyser Forskel mellem armene Sikkerhedsinterval FUZEON +OAB 90 mg to gange OAB (N=334) daglig (N=661) HIV-1 RNA -1,55-0,71 0,84**** (-1,06, -0,62) Log ændring fra baseline (log 10 kopier/ml)** Fald i HIV RNA > 1 312 (47,2%) 83 (24,9%) 22,3%**** (16,4%, 28,3%) log fra baseline*** HIV RNA < 400 216 (32,7%) 50 (15,0%) 17,7%**** (12,5%, 22,9%) kopier/ml*** HIV RNA < 50 105 (15,9%) 21 (6,3%) 9,6%**** (5,8%, 13,4%) kopier/ml*** CD4+ celletal 71 35 36**** (19, 51) Ændring fra baseline (celler/mm 3 )** *ITT-modtaget behandling og 1 RNA follow-up efter baseline **Least Squares Means (LOCF). Gennemsnit af to sidste værdier ***Behandlingsstop og virologisk svigt = behandlingssvigt. 2 konsekutive kontrolbesøg for at bekræfte virologisk respons ****Statistisk signifikant p<0,05 Patienter behandlet med to eller flere aktive lægemidler som baggrundsbehandling (OAB) havde

større sandsynlighed for at opnå HIV-1 RNA < 400 kopier/ml. Tabel 5: Procent respondere relateret til antal aktive antiretrovirale lægemidler (ARVs) som baggrundsbehandling ved uge 24 HIV-1 RNA < 400 kopier/ml HIV-1 RNA < 50 kopier/ml Antal aktive ARVs Fuzeon + OAB % OAB % Fuzeon + OAB % OAB % 0 8,9 0,0* 3,6 0,0 1 29,9 7,4* 13,9 4,2* 2 41,6 23,0* 20,6 9,3* *p-værdi for forskel mellem behandlingsarmene <0,05 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Enfuvirtids farmakokinetiske egenskaber er undersøgt hos HIV-1 smittede voksne og børn. Absorption:Den absolutte biotilgængelighed efter subkutan administration af 90 mg enfuvirtid i abdomen var 84,3 ± 15,5%. Middel-C max (± SD) var 4,59 ± 1,5g/ml, og middel-auc (± SD) var 55,8 ± 12,1g*time/ml. Den subkutane absorption af enfuvirtid er proportional med den administrede dosis i dosisintervallet 45 til 180 mg. Den subkutane absorption efter en dosis på 90 mg dose er sammenlignelig og uafhængig af om den injiceres i abdomen, lår eller arm. I fire separate studier (N= 9 til 12) spændte middel steady state trough plasmakoncentrationerne fra 2,6 til 3,4 g/ml. Distribution:- Steady state distributionsvolumen efter intravenøs administration af en 90 mg dosis enfuvirtid var 5,5 1,1 l. 92 % af enfuvirtid bindes til plasmaproteiner i HIV inficeret plasma over en plasmakoncentrationsspændvidde fra 2 til 10 g/ml. Det bindes fortrinsvis til albumin og i mindre udstrækning til =-1 glykoproteinsyre. I in vitro studier blev enfuvirtid ikke displaceret fra sine bindingssteder af af andre lægemidler, og enfuvirtid displacerede heller ikke andre lægemidler fra deres bindingssteder. Metabolisme:- Som peptid forventes enfuvirtid at nedbrydes til de aminosyrer, som det består af, med efterfølgende genanvendelse i kroppen. Humane mikrosomale in-vitro studier og in vivo studier tyder på, at enfuvirtid ikke hæmmer CYP450 enzymer. I humane in vitro mikrosomale og hepatocyt studier, resulterer hydrolyse af amidgruppen i den C-terminale aminosyre, fenylalanin, i en deamineret metabolit, og dannelsen af denne metabolit er ikke NADPH afhængig. Denne metabolit findes i humant plasma efter administration af enfuvirtid, og den har en AUC, som spænder fra 2,4 til 15% af enfuvirtids AUC. Elimination:- Enfuvirtid-clearance efter intravenøs administration af 90 mg var 1,4 0,28 l/time, og eliminationshalveringstiden var 3,2 0,42 timer. Efter en subkutan dosis på 90 mg enfuvirtid var enfuvirtids halveringstid 3,8 0,6 timer. Der er ikke foretaget massebalancestudier hos mennesker til bestemmelse af enfuvirtids eliminationsveje. Leverinsufficiens:- Enfuvirtids farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med leverinsufficiens. Nyreinsufficiens:- Der er ikke udført specifikke farmakokinetiske studier hos patienter med nyreinsufficiens eller hos dialysepatienter. Analyser af plasmakoncentrationsdata fra patienter i kliniske studier tyder imidlertid på, at enfuvirtids clearance ikke påvirkes klinisk relevant hos patienter med kreatininclearance over 35 ml/min. Ældre:- Enfuvirtids farmakokinetik er ikke formelt undersøgt hos ældre patienter over 65 år. Køn og vægt: Analyser af plasmakoncentrationsdata fra patienter i kliniske studier tyder på, at enfuvirtid-clearance er 20% lavere hos kvinder end hos mænd, uanset vægt, og øges med stigende legemsvægt, uanset køn (20% højere hos en patient, der vejer 100 kg og 20% lavere hos en patient, der vejer 40 kg, sammenlignet med en patient, der vejer 70 kg). Ændringerne er dog uden klinisk betydning, og dosisjustering er ikke nødvendig.