Terapi når atonia uteri er primær mistanke. Infusion Oxytocin (Syntocinon ) 40-80 IE i 1000 ml NaCl 180ml/t (dosis afpasses efter effekt). Inj Carboprost (Prostinfenem ) 0,25mg/ml, 1 ml im el intramyometrielt. Kan gent. m 15 min mellemrum op til 2mg (x8) (kontraindiceret ved astma). Inj Ergometrin (Methergin ) 0,2mg (1 ml) i.m. Kan gent. x 2 (kontraindiceret ved svær præeclampsi/hypertension). Evt Carbetocin 100 µg langsomt iv (Evt Cytotec ved hjemmefødsel eller hvor der findes kontraindikation for Prostinfenem/Methergin ) Atoni Medicinsk håndtering Oxytocin (Syntocinon ) er et syntetisk peptid, der har egenskaber identisk med hypofysebaglapshormonet oxytocin, der forstærker uterinkontraktioner og uterin tonus via oxytocinreceptorer i myometriet. Virkningen efter IV administration indtræder mere eller mindre øjeblikkeligt, mens den for IM injektion ses efter 3-5 min. Varighed af effekt efter IV administration er ca. 30min, mens den for IM injektion er 30-60min 1,2. Misoprostol (Cytotec ) er et syntetisk prostaglandin E 1 analog, der via prostaglandinreceptorer i myometriet fremkalder uteruskontraktioner/tonus. Virkningen indtræder meget varierende afhængig af administrationsrute. Ved oral administration indtræder virkningen efter 5-20 min, sublingualt efter 11 min, vaginalt efter 10-20 min og rektalt efter 30-100 min. Varighed af effekt efter oral/sublingual administration er 1-3 t, mens den for vaginal/rektal administration er 4-5 t 3 5. Ergometrin (Methergin ) er et semi-syntetisk sekalalkaloid der virker via α-adrenerge og serotonerge receptorer og medfører både øget uterus kontraktion samt karsammentrækning i placenta. Virkningen indtræder øjeblikkeligt ved IV administration og efter 2-5 min efter IM administration. Virkningen ophører efter 45 min efter IV administration og efter 2-3 t efter IM administration 6,7.
Carboprost (Prostinfenem ) er et syntetisk prostaglandin F 2α der medfører langvarige uterinkontraktioner via prostaglandinreceptorer i myometriet. Virkningen indtræder indenfor 15-30 min og varer op til 24 t 6,8,9. Oxytocin (Syntocinon ) har i det nyeste Cochrane review vist sig at være overlegen og have færre bivirkninger end Cytotec til primær behandling af PPH 10. Misoprostol til PPH Adjuverende misoprostol til postpartum blødning P: Kvinder med postpartum blødning I: Adjuverende misoprostol (alle administrationsformer) i tillæg til anden uterotonika C: Placebo O: Blødningsophør Nedenstående MESH-termer er anvendt i litteratursøgning på PubMed der gav 238 hits. Ved gennemgang fandtes 6 relevante artikler for det specifikke PICO-spørgsmål (2 reviews 10,11 og 4 RCT 12 15 ). Endvidere fandtes 2 case series 16,17 og 3 case reports 18 20 som qua studiedesign og størrelse ikke er tillagt betydende evidens i udarbejdelsen af guideline. ("Oxytocin" OR "Oxytocics") AND "Misoprostol" AND ("Postpartum Hemorrhage" OR "Uterine Inertia") Mht. misoprostol (Cytotec ) er der fire RCT der har belyst effekten af adjuverende misoprostol i tillæg til standard uterotonika (oxytocin, methergin eller kombinationer heraf) ved behandling af postpartum blødning (PPH). I alle 4 studier var der givet PPH profylakse, overvejende oxytocin, i 3. stadie af fødslen 12 15. Det største studie af Widmer et al inkluderede 1422 kvinder med klinisk PPH og fandt ingen gevinst efter administration af 600 µg misoprostol sublingualt vs placebo hverken for blødning 500 ml (14% vs 14%; RR=1.02 (0.79-1.32)) eller for blødning 1000 ml (1% vs 1%; RR=1.02 (0.41-2.55)) 12. Tre mindre RCT manglede styrke til at demonstrere forskelle mellem misoprostol og placebogrupperne men viste favorable tendenser i blødningsmængden i misoprostolgrupperne. Baseret på 238 kvinder med PPH beskrev Hofmeyr et al en ikke-signifikant reduktion af tilfælde med blødning 500 ml efter anvendelse af 1000 µg misoprostol vs placebo (5% vs 9%; RR=0.56 (0.21-1.46)) 13. Tilsvarende resultater rapporteredes for blødning 500 ml
efter anvendelse af 600 µg misoprostol vs placebo både i Walravens studie (N=160; RR=0.58 (0.32-1.06) 14 og i Zuberis studie (N=61; RR=0.59 (0.12-2.99)) 15. I en Cochrane metaanalyse fra 2014 af Mousa et al indgik ovennævnte 4 RCT 10. Baseret på i alt 1881 PPH cases fandt man ingen additiv effekt af misoprostol ved standard PPH behandling på blødning 500 ml (RR=0.89 (0.71-1.12)), blødning 1000 ml (RR=0.88 (0.42-1.86)) eller blodtransfusion (RR=0.95 (0.77-1.17)) 10. På baggrund af metaanalysen kunne der i Cochrane reviewet ikke anbefales misoprostol som supplement til standardbehandling af PPH i settings hvor oxytocin er tilgængeligt 10. Nævnes bør endvidere Blums store multicenter dobbeltblindede RCT (N=809) som viste ligeværdig effekt af misoprostol 800 µg sl vs oxytocin 40 IE iv på blødningsophør inden for 20 min og blodtab 500 ml ved PPH efter PPH profylakse, men øget risiko for blødning 1000 ml misoprostolgruppen (RR 3.62 (1.02-12.89)) 21. Studiet medtages her, da der kan være situationer i klinikken hvor oxytocininfusion ikke umiddelbart er muligt.
Bivirkninger efter misoprostol til postpartum blødning. P: Kvinder med post partum blødning. I: Behandling med misoprostol (alle adm. former). C: Fravær af misoprostol behandling (alle adm. former). O: Forekomst af feber og kulderystelser. Vi foretog en søgning på Pubmed ud fra MeSH terms misoprostol AND postpartum hemorrhage med 271 resultater. Studier publiceret indenfor de seneste 5 år blev gennemgået mhp. bivirkninger (feber og kulderystelser) efter administration af misoprostol. Vi fandt 2 veldesignede RCTs af Widmer et al og Blum et al, der sammenlignede hhv. misoprostol vs oxytocin og misoprostol vs placebo blandt kvinder der havde modtaget PPH oxytocinprofylakse 12,21. Studie Deltagere Dosis Resultater Blum 2010 809. Misoprostol (M): 363. Oxytocin (O): 360. M: 800µg sublingual O: 40 IE injektion Kulderystelser: M: 37%, O: 15% RR 2.54 (95% CI, 1.95 3.32) Feber over 38C: M: 22%, O: 15% RR 1.47 (95% CI 1.09-1.99) Widmer 2010 1422. M: 705. Placebo (P): 717. M: 600µg sublingual P: 600µg sublingual Feber over 40C: M: 5%, O: 1% RR: Ingen signifikant forskel. Kulderystelser: M: 65%, P: 32% RR 2.01 (95% CI, 1.79 2.27) Feber over 38C: M: 43%, P: 15% RR 2.88 (95% CI 2.37-2.50) Feber over 40C: M: 3%, P: <1% RR: 6.11 (95% CI, 1.81-20.65) Det fremgår af de bedst designede studier på området, at misoprostol øger forekomsten af kulderystelser og feber. Prostaglandiner passerer blod-hjerne barrieren og påvirker den fysiologiske
kernetemperatur. Stigning i kernetemperaturen vil udløse kompensatoriske kulderystelser, hvorfor ovenstående bivirkninger kan betragtessom samme outcome. I et Cochrane review omhandlende misoprostol behandling til PPH fra 2013 samler Hofmeyr et al. følgende for outcome feber >38C 22. Studie Deltagere Sammenligning Resultater Hofmeyr 2013 56 studier. M vs. OP M: 10.8%, OP: 2.3% RR 3.97, (95% CI 3.13 to 5.04) Misoprostol (M): 25,647. M: 6,212 vs. P: 6,228 (20 studier) M: 17% P: 4.3% RR 3.25; (95% CI 2.30 to 4.59) Oxytocin eller Placebo (OP): 26,800. M: 19,435 vs. O: 20,572 (39 studier) M: 8.8%, O: 1.7% RR 4.70; (95% CI 3.36-6.57) Forfatterne bemærker dog stor heterogenicitet i de evaluerede studier hvad angår outcome, under justerede forhold er resultaterne dog de samme. Der er dosis sammenhæng i og med at effekten er tydeligere i doser på 600µg eller højere. Man konkluderer at brugen bør begrænses, og i så fald i laveste effektive dosis, doser over 800µg frarådes. I et tidligere review (Misoprostol to prevent and treat postpartum haemorrhage: a systematic review and meta-analysis of maternal deaths and dose-related effects) har samme forfatter konkluderet fra en metaanalyse at effekten på >1000ml blødning ikke er signifikant forskellig ift. 400µg vs. 600µg, men til gengæld er bivirkningerne (feber >38C) halvt så hyppige. Svær morbiditet (behov for hysterektomi, intensiv behandling, blødning over 2000ml, organsvigt) og mortalitet var for sjældne til at vise en forskel imellem grupperne. Synergistisk effekt af misoprostol og anden uterotonica til postpartum blødning. Det har været diskuteret om effekten af sekundær uterotonika (Carboprost (Prostifenem ) og Ergometrin (Methergin )) kunne påvirkes af om der var givet Misoprostol (Cyotec ) eller ej. Det har ikke været muligt at finde studier der direkte belyser dette. Det ses dog både i Blums og Widmers studier 12,21 at der ikke var forskel i brugen af yderligere uterotonica efter behandling med
misoprostol vs oxytocin eller misoprostol vs placebo til behandling af PPH. Da der heller ikke var forskel i grupperne blødningsmængde, kunne dette tyde på, at der heller ikke var forskel i effekten af netop den efterfølgende behandling. Konklusion Arbejdsgruppen konkluderer på baggrund af ovenstående litteratur, at der ikke er gevinst ved adjuverende misoprostol i settings hvor oxytocininfusion umiddelbart er tilgængeligt, pga både manglende dokumenteret effekt, mange bivirkninger samt lang tid til evt virkning. Nedenstående rekommandation er i tråd med FIGO guidelines. 11 (originalt afsnit der bibeholdes) Der har ikke kunnet identificeres arbejder, der sammenligner effekten af oxytocin (Syntocinon ) og ergometrin (Methergin ) som førstevalgs præparat ved PPH eller arbejder, der sammenligner effekten af carboprost (Prostifenem ) med oxytocin/ergometrin. Der foreligger imidlertid nogle serier af cases med vedvarende blødning pga. atoni, hvor carboprost (Prostifenem ) har vist sig effektivt i 85-95 % af tilfældene 23 26. Carboprost (Prostifenem ) som infusion er i et arbejde anvendt til behandling af svær PPH 27. Også prostaglandin E1 analogen Gemeprost (Cervagem ) er fundet effektivt til behandling af PPH 28. Carboprost er i ældre arbejder beskrevet brugt intramyometrielt 23 25 og i RCOGs greentop guideline 29 anbefales det også. Da der er beskrevet alvorlige maternelle bivirkninger ved intramyometriel administration, formentlig som følge af accidentel intravasal injektion i det højt perfunderede myometrium anbefales det at give Carboprost intramuskulært. Carbetocin (Pabal ) er for nyligt i et Cochrane review 30 vist at medføre mindre behov for yderligere uterotonica ved sectio ift oxytocin, samt medføre mindre blodtab ved vaginale fødsler, men der ses ingen forskel i risiko for PPH eller svær PPH. Dog sås færre bivirkninger I form af hypertension, kvalme samt opkast hos pt der fik Carbetocin. (Mht pris så koster 1 dosis det samme som 1 dosis Prostinfenem ca.300kr) På grund af stoffernes forskellige angrebspunkter, forekommer det rationelt at anvende flere former for uterotonika ved PPH. Ved massiv blødning må carboprost overvejes tidligt i behandlingsforløbet.
Rekommandation Ved PPH initieres straks koncentreret s-drop. Der opstartes ved behov desuden prostinfenem 0.25 mg im og eller methergin 0.2 mg iv/im. Arbejdsgruppen har ikke belyst betydningen af rækkefølgen af uterotonika. I praksis gives flere præparater simultant for opnåelse af hurtigt og vedvarende blødningsophør. Ved manglende effekt af medicinsk behandling bør kirurgisk behandling iværksættes.
Referencer: 1. http://www.drugs.com/pro/oxytocin.html accessed November 2015> 2. http://www.drugs.com/pro/syntocinon.html accessed November 2015 3. Meckstroth, K. R., Whitaker, A. K., Bertisch, S., Goldberg, A. B. & Darney, P. D. Misoprostol administered by epithelial routes: Drug absorption and uterine response. Obstet. Gynecol. 108, 582 90 (2006). 4. Khan, R.-U., El-Refaey, H., Sharma, S., Sooranna, D. & Stafford, M. Oral, rectal, and vaginal pharmacokinetics of misoprostol. Obstet. Gynecol. 103, 866 70 (2004). 5. Tang, O. S., Gemzell-Danielsson, K. & Ho, P. C. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects. Int. J. Gynaecol. Obstet. 99 Suppl 2, S160 7 (2007). 6. Gupta, A. A comparative study of methylergonovine and 15-methyl prostaglandin F2α in active management of third stage of labor. Obstet. Gynecol. Sci. 56, 301 6 (2013). 7. http://www.drugs.com/pro/methergine.html accessed November 2015 8. http://www.drugs.com/pro/hemabate.html accessed November 2015 9. http://www.glowm.com/resources/cd/pages/drugs/c013.html accessed November 2015 10. Mousa, H. A., Blum, J., Abou El Senoun, G., Shakur, H. & Alfirevic, Z. Treatment for primary postpartum haemorrhage. Cochrane database Syst. Rev. 2, CD003249 (2014). 11. Sheldon, W. R., Blum, J., Durocher, J. & Winikoff, B. Misoprostol for the prevention and treatment of postpartum hemorrhage. Expert Opin. Investig. Drugs 21, 235 50 (2012). 12. Widmer, M. et al. Misoprostol as an adjunct to standard uterotonics for treatment of post-partum haemorrhage: a multicentre, double-blind randomised trial. Lancet (London, England) 375, 1808 13 (2010). 13. Hofmeyr, G. J. et al. Misoprostol for treating postpartum haemorrhage: a randomized controlled trial [ISRCTN72263357]. BMC Pregnancy Childbirth 4, 16 (2004). 14. Walraven, G., Dampha, Y., Bittaye, B., Sowe, M. & Hofmeyr, J. Misoprostol in the treatment of postpartum haemorrhage in addition to routine management: a placebo randomised controlled trial. BJOG 111, 1014 7 (2004). 15. Zuberi, N. F. et al. Misoprostol in addition to routine treatment of postpartum hemorrhage: a hospital-based randomized-controlled trial in Karachi, Pakistan. BMC Pregnancy Childbirth 8, 40 (2008). 16. O Brien, P., El-Refaey, H., Gordon, A., Geary, M. & Rodeck, C. H. Rectally administered misoprostol
for the treatment of postpartum hemorrhage unresponsive to oxytocin and ergometrine: a descriptive study. Obstet. Gynecol. 92, 212 4 (1998). 17. Ozan, H., Bilgin, T., Ozsaraç, N., Ozerkan, K. & Cengiz, C. Misoprostol in uterine atony: a report of 2 cases. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 27, 221 2 (2000). 18. Abdel-Aleem, H., El-Nashar, I. & Abdel-Aleem, A. Management of severe postpartum hemorrhage with misoprostol. Int. J. Gynaecol. Obstet. 72, 75 6 (2001). 19. Adekanmi, O. A., Purmessur, S., Edwards, G. & Barrington, J. W. Intrauterine misoprostol for the treatment of severe recurrent atonic secondary postpartum haemorrhage. BJOG 108, 541 2 (2001). 20. Oboro, V. O., Tabowei, T. O. & Bosah, J. O. Intrauterine misoprostol for refractory postpartum hemorrhage. Int. J. Gynaecol. Obstet. 80, 67 8 (2003). 21. Blum, J. et al. Treatment of post-partum haemorrhage with sublingual misoprostol versus oxytocin in women receiving prophylactic oxytocin: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet (London, England) 375, 217 23 (2010). 22. Hofmeyr, G. J., Gülmezoglu, A. M., Novikova, N. & Lawrie, T. A. Postpartum misoprostol for preventing maternal mortality and morbidity. Cochrane database Syst. Rev. 7, CD008982 (2013). 23. Oleen, M. A. & Mariano, J. P. Controlling refractory atonic postpartum hemorrhage with Hemabate sterile solution. Am. J. Obstet. Gynecol. 162, 205 8 (1990). 24. Buttino, L. & Garite, T. J. The use of 15 methyl F2 alpha prostaglandin (Prostin 15M) for the control of postpartum hemorrhage. Am. J. Perinatol. 3, 241 3 (1986). 25. Toppozada, M., El-Bossaty, M., El-Rahman, H. A. & El-Din, A. H. Control of intractable atonic postpartum hemorrhage by 15-methyl prostaglandin F2 alpha. Obstet. Gynecol. 58, 327 30 (1981). 26. Hayashi, R. H., Castillo, M. S. & Noah, M. L. Management of severe postpartum hemorrhage with a prostaglandin F2 alpha analogue. Obstet. Gynecol. 63, 806 8 (1984). 27. Granström, L., Ekman, G. & Ulmsten, U. Intravenous infusion of 15 methyl-prostaglandin F2 alpha (Prostinfenem) in women with heavy post-partum hemorrhage. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 68, 365 7 (1989). 28. Craig, S., Chau, H. & Cho, H. Treatment of severe postpartum hemorrhage by rectally administered gemeprost pessaries. J. Perinat. Med. 27, 231 5 (1999). 29. Royal College of Obstetricians and gynaecologists. Postpartum Haemorrhage, Prevention and Management (Green-top 52). Available from http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinicalguidance/prevention-and-management-postpartum-haemorrhage-green-top-52 (accessed 15 January 2014). (http://www.sift.com/). 30. Su, L.-L., Chong, Y.-S. & Samuel, M. Carbetocin for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane database Syst. Rev. 4, CD005457 (2012).