Neuropsykiatrisk Laboratorium Psykiatrisk Forskningsenhed Psykiatrisk speciallæge praksis Farmakologisk Institut, Københavns Universitet & Psykiatrisk Afdeling, Neurocentret, HS Rigshospitalet Falkoner Allé 112, 2000 Frederiksberg PROTOKOL En korttids dobbeltblind randomiseret undersøgelse af Pindolols indflydelse på Venlafaxins antidepressive effekt - 1
Deltagere: Hillerød psykiatrisk sygehus: Overlæge, professor, drmed Per Bech, Psykiatrisk Sygehus i Hillerød, forskningsenheden Phd studerende, speciallæge i psykiatri Klaus Martiny, Psykiatrisk sygehus i Hillerød, forskningsenheden Tlf: 4829 3318, Telefax: 4826 3877 Videnskabelig Projektkoordinator Marianne Lunde, Psykiatrisk sygehus i Hillerød, Tlf 4829 3303 Psykiatrisk speciallæge praksis Neuropsykiatrisk laboratorium, Rigshospitalet : Lektor, mag sc, dr med Erling Mellerup, Neuropsykiatrisk Laboratorium, afsnit 6102 Rigshospitalet Lektor, candsc, drmed Per Plenge, Neuropsykiatrisk Laboratorium, afsnit 6102 Rigshospitalet Tlf: 3545 6102, Telefax: 3139 3546 Frederiksberg Hospital, psykiatrisk afdeling: Administrerende Overlæge Kim Solstad, Frederiksberg Hospital, Psykiatrisk afdeling tlf 3816 4450 Overlæge Birgitte Bjerg Bendtsen, Frederiksberg Hospital, Psykiatrisk afdeling Formål 2
Projektets formål er at undersøge om kombinationsbehandling med Venlafaxin og Pindolol, giver et hurtigere antidepressivt respons end Venlafaxin og placebo, over en behandlingsperiode på 19 dage Der måles koncentration af Venlafaxin og Pindolol i blodet Endvidere måles serotonintransporter mængde på thrombocytter som et mål for den serotonerge aktivitet Resultaterne fra disse blodprøver sammenholdes med graden af bedring i forløbet Baggrund I 1994 blev det vist at kombinationsbehandling med antidepressiva, herumder SSRI (selektive serotonin reuptake inhibitorer) og pindolol accelererede det antidepressive respons, således at der opnåedes remission (50 % eller mere reduktion af depressions sværhedsgraden) på 3-7 dage hos de fleste patienter, sammenlignet med de sædvanlige 4-6 uger Teorien bag Pindolols effekt er, at Pindolol, der er en uselektiv partiel β-adrenerg agonist samtidigt er en antagonist over for den humane 5-HT 1A receptor Ved at blokere 5-HT 1A autoreceptorer i raphékernerne forhindres den initiale hæmning af de serotonerge neuroner, der normalt ses i starten af en antidepressiv behandling, og som skyldes den SSRI-fremkaldte stigning i ekstracellulær serotoninkoncentration i raphékernerne, der jo vil aktivere 5-HT 1A autoreceptorerne Siden fremlæggelsen af dette fund er denne behandlingskombination blevet afprøvet flere gange, men resultaterne har været tvetydige, og i dag antager de fleste, at kombinationen af et SSRI og pindolol ikke overbevisende accellererer det antidepressive respons Hvis man laver en litteraturundersøgelse af kombinationsbehandlinger med pindolol + SSRI fremkommer der imidlertid et billede, der tyder på at der er forskel på de forskellige SSRI er mht at få forstærket den antidepressive effekt af pindolol Resultaterne peger på at både kombinationen paroxetin + pindolol og venlafaxin + pindolol kan accelerere det antidepressive respons, mens Fluoxetin og Sertralin ikke kan Omstående beregninger viser hvorfor 3
SSRI og venlafaxin koncentrationens betydning Et indtryk af de 5 forskellige SSRI ers in vivo potens kan man få ved at se på de forskellige SSRI ers potens mht fremkaldelsen af 5-HT syndromet hos rotter (Hüttel 1994) Man ser at trods Sertralins relativt høje affinitet til 5-HTT i forhold til Citalopram er Citalopram betydelig mere potent, og forskellen mellem Paroxetin og Sertralin er også større end affinitetsforskellen mellem de to stoffer over for 5-HTT SSRI Rotte 5-HT syndrom mol/kg Biotilg ængeli ghed % 1) Halvveri ngstid Timer 1) % Fri SSRI i plasma vandfase 1) Fordelingsvolumen L/kg 1) Daglig dosis mg Paroxetine 0,63 5 50 20 10 20 0,10 2,3 23 Citalopram 1,8 20 100 36 14 30 4 20 5 Sertraline 5,4 2 100 26 20 50 0,7 1 3 Fluvoxamine 18 20 100 17-22 25 100 8 30 4 Fluoxetine 88 5 100 72+250 25 20 5 1,9 0,4 Venlafaxine 70 100 5+11 7 75 10 330 33 1: Information fra de farmaceutiske firmaer som distribuerer stofferne 2: Målinger foretaget i vores laboratorium 3: Beregnet som følger: Koncentrationen i vandfasen efter første dosis er beregnet ud fra fordelingsvolumen, % frit SSRI i vandfase, biotilgængelighed og daglig dosis, hvis denne gives som startdosis Kropsvægt sat til 70 kg Molvægt sat til ca 300 for alle 5 SSRI er Med Paroxetin som eksempel får man: 70 kg og 10 L/kg fordelingsvolumen = 700 L 5 % frit 14000 gange fortynding af indtagen dosis 50 % bio tilgængelighed af daglig dosis 20 mg 10 mg = 33,3 µmol = 33300 nmol Fortyndet 14000 gange 2,3 nm Affiniteten i nm angiver den koncentration af stoffet der skal til for at give 50% binding af serotonintransporteren, og man ser at paroxetins koncentration i vandfasen er 23 gange større I praksis regner man med at koncentrationen skal være 10 gange større for at serotonintransporteren er effektivt hæmmet Værdierne i tabellen bliver naturligvis kun omtrentlige, pga den usikkerhed der antagelig er ved de enkelte tal (som stammer fra de respektive firmaer undtagen affiniteterne som er målt på Neuropsykiatrisk Laboratorium), men de relative størrelsesordener ændres næppe 1) Affinitet nm 37ºC 2) Konc i vandfasen efter 1 dosis nm 3) Ratio: Vandkonc /affinitet ved 37ºC 4
Beregningerne viser at Paroxetin og Venlafaxin, som de eneste, allerede efter første dosis er oppe på en koncentration i vandfasen, der giver en næsten total blokade af 5-HTT (teoretisk kan man aldrig nå en 100% blokade) For at opnå en acceleration af det antidepressive respons med pindolol må man antage at der skal være en meget kraftig hæmning af genoptagelsen af 5-HT, og for at få en synlig, og klinisk interessant acceleration af det antidepressive respons skal denne 5-HTT blokade sætte meget hurtigt ind Sertralin og Fluoxetin når kun langsomt op på en effektiv koncentration pga deres store proteinbinding og fordelingsvolumen, og der er da heller ikke vist nogen accelererende effekt af Pindolol Pindolol koncentrationens betydning Det er sandsynligt at der er et terapeutisk vindue inden for hvilket Pindolol koncentrationen skal befinde sig for at det sammen med Venlafaxin kan accelerere det antidepressive respons Hvis Pindololkoncentrationen er for lav vil man ikke få en tilstrækkelig blokade/beskyttelse af 5-HT 1A autoreceptorerne i raphékernerne, og hvis koncentrationen bliver for høj får man muligvis en for kraftig blokade af de postsynaptiske 5-HT 1A receptorer i projektionsområderne, som formodentlig er medvirkende til at fremkalde det antidepressive respons Man kan også forestille sig at en for høj koncentration af Pindolol vil fremkalde en for stor blokade af β-adrenerge receptorer noget der måske kan fremkalde depression, eller hæmme den antidepressive virkning Det er derfor vigtigt at måle serum Pindolol koncentrationen hos den enkelte patient, og sammenholde behandlingsresultatet hermed Inklusionskriterier 5
1 Indlagte eller ambulante patienter med major depression efter kriterierne for major depression efter DSM-IV og sværhedsgrad svarende til score på større eller lig 18 på Hamiltons depressionsskala (HAM-D-17) Eksklusionskriterier 1 Allergi overfor indholdsstoffer i depot venlafaxin, pindolol retard og placebo pindolol 2 Lever eller nyreinsuffiens 3 Diabetikere, både insulin og ikke insulinafhængige 4 Alder mindre end 18 5 Patienter med svær kardiovaskulær lidelse herunder patienter med ledningsforstyrrelser 6 Astma 7 Patienter der tidligere har været non-respondere på SSRI-behandling 8 Patienter der inden for de sidste 7 dage forud for inklusion har været i antidepressiv behandling Dog for fluoxetin indenfor de sidste 14 dage 9 Gravide og ammende kvinder 10 Kvinder i reproduktiv alder uden sikker prævention (p-piller og spiral) 11 Organisk hjerneskade 12 Psykotisk lidelse 13 Stof- eller alkoholmisbrug 14 Selvmordsrisiko svarende til mere end 2 på Hamiltons 17 punkts skala item 3 15 Mental retardering 16 Mindre end 18 på Hamilton depressions skala 17 punkts version 17 Patienter der er så svært deprimerede, at der er indikation for electro convulsiv behandling (ECT) Rekruttering af patienter 6
Projektets kliniske del vil foregå ved tre centre: 1 Hillerød psykiatrisk sygehus 2 Frederiksberg Psykiatrisk afdeling 3 Speciallægerne (psykiatri) Falkoner Allé (Bencke, Undén og Martiny) 2000 Frederiksberg ved Klaus Martiny De til projektet tilknyttede læger underretter undersøgerne om eventuelle patienter Undersøgerne taler med patienterne, og foretager undersøgelse af om patienten ønsker at deltage, og om eksklusions og inklusionskriterierne er overholdt Der skal inkluderes 50 patienter i undersøgelsen Patienterne vil være indlagte på en af psykiatrisk sygehus åbne afdelinger eller rekrutteres og behandles i psykiatrisk speciallægepraksis på Falkoner Allé Retningslinier for afgivelse af den mundtlige information om projektet Inden informationssamtalen træffes aftale om tid og sted, og der oplyses om, at der er tale om en forespørgsel om deltagelse i et videnskabeligt projekt Der oplyses om, at forsøgspersonen har ret til at medbringe en bisidder til informationssamtalen For at kunne indgå i undersøgelse vil det være nødvendigt at forsøgspersonen har en depression og at vedkommende informeres om denne sygdom Informationssamtalen tager udgangspunkt i den skriftlige information og afgives i et letforståeligt sprog uden tekniske eller værdiladede vendinger Informationen gives på en hensynsfuld måde tilpasset den enkelte forsøgsperson og det tilstræbes at undgå enhver form for forstyrrelser eller afbrydelse i samtalen Informationen skal afgives af de til projektet tilknyttede læger og kan ikke uddelegeres til andre personer Den person der afgiver den mundtlige information har ansvaret for at forsøgspersonen har forstået informationen inden forsøget påbegyndes Forsøgspersonen skal oplyses om, at der er andre behandlingsmuligheder for depression 7
Samtykke til forsøgsdeltagelse afgives på baggrund af den mundtlige og skriftlige information og skal kunne gives i tilslutning til informationssamtalen såfremt patienten ikke ønsker betænkningstid Samtykket kan kun modtages af de til projektet tilknyttede læger og kan ikke uddelegeres Der vil i dette projekt ikke blive indhentet samtykke fra værge eller pårørende og patienten skal således være i stand til på egen hånd at afgive samtykke Efter informationssamtalen vil forsøgspersonen blive orienteret eventuelle nye oplysninger om effekt, risici, bivirkninger, komplikationer eller ulemper ved forsøget, samt væsentlige ændringer i forsøgsdesignet Hvis der fremkommer sådanne ændrede forhold af ovennævnte art skal der afgives fornyet samtykke Tidsplan Projektet er godkendt af videnskabsetisk komite for Bornholm, Roskilde, Storstrøms, Vestsjællands amter og Københavns og Frederiksberg kommuner med jr nummer 2002-1-16 Projektet er ligeledes godkendt af Datatilsynet og Lægemiddelstyrelsen Det må påregnes at der kan gå op til 1 år, før der er inkluderet 50 patienter Metode og evaluering Patienterne vil i en klinisk kontrolleret randomiseret dobbeltblind undersøgelse blive sat i behandling med enten Venlafaxin og placebo eller Venlafaxin og aktivt Pindolol Efter informeret samtykke og inklusion i studiet, men før den medikamentelle behandling påbegyndes, tages blodprøver for nyre og leverfunktion (serum creatinin og basisk fosfatase, ASAT, LDH og Bilirubin) samt EKG Svarene vil foreligge næste dag, og kun hvis tallene er normale vil pt kunne fortsætte i studiet Der vil ikke blive foretaget reduktion i dosis af hverken Venlafaxin eller 8
Pindolol Medicin dosis vil være Venlafaxin depot 75 mg daglig de første 5 dage og herefter 75 mg x 2 daglig Pindolol-retard dosis vil være (Visken-retard) 20 mg daglig; begge typer medicin indtages sammen med aftenmåltidet Placebo vil blive givet som 1 tablet af samme udseende som Pindolol Den aktive Pindolol startes på dag 1 med 20 mg dagligt Der gøres opmærksom på, at Pindolol ikke er registreret som retard formulering (nøle tabletter) i Danmark, men at der er søgt og givet tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen til at anvende denne formulering af Pindolol Begrundelsen for at anvende retard formuleringen er, at man derved opnår en mere stabil koncentration af Pindolol i blodet, og derved bliver måleresultaterne mere repræsentative for det faktiske niveau af Pindolol koncentrationen i blodet Inden start på behandling vurderes patienterne diagnostisk med MINI (Mini Internationalt Neuropsykiatrisk Interview) og depressionens sværhedsgrad ved hjælp af Hamilton depressions skala 17 punkts version (HAM-D-17) Hamilton ratingen gentages dag 6 og dag 11 og dag 19 Patienterne udfylder selvvurderings skemaerne SCL-92 og MDI (Major Depression Inventory) dag 1 og dag 19 Visuel analog skala udfyldes dagligt af patienten Der tages blodprøve til bestemmelse af blodkoncentrationen af Pindolol og Venlafaxin dag 12 og dag 19 Dag 12 tages endvidere blodprøve til bestemmelse af serotonintransporter på thrombocytter Efter dag 19 er projektet slut og Pindolol kan seponeres og behandlingen fortsætter efter den behandlende læges sædvanlige retningslinier Venlafaxin behandlingen kan fortsættes Randomisering I tilfælde af at der ikke bliver brugt monitor vil koderne blive opbevaret forseglet i aflåst skab hos forskningskoordinator Gabriele Bech Andensen på psykiatrisk forskningsklinik, Hillerød Psykiatrisk Sygehus dels på de respektive centre i forseglet konvolut I tilfælde af at der tilknyttes monitor vil randomiseringkoderne tillige blive opbevaret hos monitorerings firma Norma i forseglet konvolut 9
Alle forsøgets deltagende læger har adgang til koderne og er informeret om hvor de er placeret Hvis koden brydes undervejs pga af uventet hændelse (serious adverse event) vil der straks ske anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen Koderne vil være tilgængelig hele døgnet Dette sikres ved at psykiatrisk skadestue, der har døgnåbent, vil blive orienteret om forsøget samt koderne placering I tilfælde af kodebrud vil patienten blive ekskluderet af forsøget Psykometri Da der forventes et hurtigt respons på den givne antidepressive behandling er det vigtigt at have et daglig mål for depressionsgraden Til dette formål anvendes selvvurdering med visuel analog skala (VAS) Patienternes tilstand ved inklusion måles med HAM-D-17 og MDI samt MINI hvorved både sværhedsgraden samt diagnosen af depression er sikret Ændringen i tilstanden måles med HAM-D-17 og MDI SCL-92 afdækker elementer af angst og fobi som ledsagere til depressionen Laboratorieundersøgelser Blodprøverne tages på afdelingen som led i laboratoriets rutine om morgenen Der er indgået skriflig aftale med laboratoriet på Hillerød om denne procedure Der skal tages hensyn til, at der ikke tages rutinemæssige prøver i weekenden Analysen af Pindolol- og Venlafaxin koncentrationen samt serotonintransporter på thrombocytter foretages på Neuropsykiatrisk Laboratorium, Rigshospitalet ved Erling Mellerup og Per Plenge 10
Hypotesetestning 1 Påvisning af meget tidligt respons, defineret som 50% eller mere reduktion på Hamilton 17 punkts skala indenfor 10/18 dage 2 Påvisning af sammenhæng mellem blodkoncentrationer af pindolol og venlafaxin og behandlingsrespons 2 Påvisning af sammenhæng mellem respons og mængden af serotonintransporter på thrombocytter Databehandling og statistik Alle personidentificerbare data vil blive anonymiseret Der vil blive udarbejdet Case Report Form til hver enkelt patient Resultatopgørelsen vil basere sig på alle anvendte skalaer Antallet af forsøgspersoner er beregnet ud fra forudsætning om at venlafaxin og placebo behandling over 19 dage vil give respons (50% eller mere reduktion af depressionsgraden ) hos 20 %, mens venlafaxin og pindolol behandling vil giver respons hos 60% Med en type I fejl på 5 % og type II fejl på 20 % det vil sige power på 80 %, kræves i alt 50 patienter Under forudsætning af at ændringerne i depressions score fra dag 1 til dag 19 er normalfordelte, kan eventuelle behandlingsforskelle beregnes ud fra en linear regressionsmodel Vedrørende respons, som er et binært mål, kan anvendes logistisk regression Publikationer Resultaterne vil blive publiceret i Danske eller udenlandske tidsskrifter Klaus Martiny vil være første forfatter Marianne Lunde, Per Bech og Erling Mellerup er 2 forfattere og Per Plenge er med som sidste forfatter De øvrige medarbejdere er medforfattere i det omfang de har deltaget i undersøgelsen 11
Etiske aspekter Alle deltagere instrueres mundtligt og skriftligt om undersøgelsen og informeres om at deltagelse alene sker på frivillig basis, og at eventuel deltagelse kan fortrydes eller aflyses på et hvilket som helst tidspunkt uden at det vil få indflydelse på den aktuelle eller senere behandling Der forventes at være flere bivirkninger af kombinationen af Pindolol og Venlafaxin end af Venlafaxin alene Dette vil patienterne blive gjort opmærksom på ved orienteringen om projektet Projektet indebærer de risici og ulemper der er forbundet med at få Pindolol og Venlafaxin samt at få taget to blodprøver Ved tvivl om patienternes hjerte-lungemæssige status vil de blive vurderet af kardiolog eller lungemediciner Det lange tidsrum, der går fra starten af en antidepressiv behandling og til den antidepressive effekt viser sig, er et af de største problemer ved den nuværende depressions behandling Det er derfor af stor betydning at udføre undersøgelser med henblik på at reducere denne latenstid Den valgte videnskabelige metode er valgt fordi det giver den bedste sikkerhed for at vurdere effekten af den planlagte intervention Budget Undersøgelsen finansieres af offentlige midler, nemlig de involverede afdelingers basisbevillinger Udgifter til laboratorieanalyser og lægemidler betales af Neuropsykiatrisk Laboratorium Der søges om støtte til lønudgifter til udarbejdelse af Case Report Form samt monitorering fra medicinalfirmaet Wyeth Lederle samt fra fonde 12
Referencer Artigas F, Perez V, Alvarez E (1994): Pindolol induces a rapid improvement of depressed patients treated with serotonin reuptake inhibitors Arch Gen Psychiatry 51: 248-251 Artigas F, Romero L, de Montigny C, Blier P (1996): Acceleration of the effect of selected antidepressant drugs in major depression by 5-HT1A antagonists Trends Neurosci 19: 378-383 Hyttel J (1994): Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) Int Clin Psychopharmacol 9 Suppl 1: 19-26 Mellerup E, Errebo I, Molin J, Plenge P, Dam H : Platelet paroxetine binding and light therapy in winter depression Journal of Affective Disorders, 29 (1993) 11-15 WH Aellig, HH Narjes, E Nüesch, R J Oertle, JE Devos, and W Pacha: A Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Pindolol 20 mg Retard and a Conventional Tablet European Journal of Clinical Pharmacology 20, (1981) s 179-183 WH Aellig, E Nüesch and W Pacha: Pharmacokinatic Comparisons of Pindolol 30 mg retard and 15 mg Normal tablets European Journal of Clinical Pharmacology 21, (1982) s 451-455 13
14