Protokol. for undersøgelsen: (Dansk titel)

Transkript

1 Protokol for undersøgelsen: (Dansk titel) Forebyggelse af tilbagefald af depression hos hjerteraske patienter behandlet med ECT randomiseret til tre faste doser escitalopram og én fast dosis nortriptylin (DUAG-7) Et randomiseret klinisk kontrolleret studie over 27 uger Kort titel Forebyggelse af tilbagefald af depression med escitalopram eller nortriptylin efter ECT (DUAG-7) (English title) Relapse prevention in patients, without heart disease, with major depression treated with electroconvulsive therapy using a fixed dose range of escitalopram compared to a fixed dose of nortriptyline (DUAG-7) A randomised controlled 6 month double-blind study Short title Relapse prevention with escitalopram or nortriptyline following Electro- Convulsive Treatment (DUAG-7) 1

2 Protokollen er udfærdiget i et samarbejde under DUAG gruppen: Klaus Martiny, Kurt B. Stage, Rasmus W. Licht, Jens Knud Larsen, Anette Lolk, Per Damkier, Lars Gram, Per Bech, Birgitte Bjerg Bendsen, Ellen-Margrethe Christensen, Ib Scheel Thomsen, Inger Brødsgaard, Per Kragh-Sørensen, Per Vestergaard, Erik Roj Larsen, Poul Erik Buchholtz Hansen, Lars Kessing, Inger Merete Terp, Henrik Lublin, Else Refsgaard Middelboe Denne protokol er et dokument tilhørende DUAG gruppen. 2

3 INDHOLDSFORTEGNELSE 1 GENERELLE OPLYSNINGER Deklaration og underskrifter Synopsis Ordliste Organisation Sponsor Ledelse Centre, Investigatorer og Rådgivere Underskift af protokol og ændringer af protokol Monitorering og GCP undervisning Databehandler Laboratorier Autoriserede personer Myndighedskrav Tidsplan BAGGRUNDSINFORMATION ECT (Elektroconvulsiv behandling) Forebyggende medicinsk antidepressiv behandling efter ECT Nortriptylin Escitalopram Baggrund for behandlingsdesign, medicin og behandlingsperiode Beskrivelse af forsøgspopulationen FORMÅL Primære formål og hypoteser Primære formål Sekundære formål Hypoteser FORSØGSPLAN OG METODER Psykometri Endpoints Primære endpoints Sekundære endpoints Design Generelt Flowskema Flowskema Randomisering Stratificeringsmetode, blok og randomiseringsgrupper Randomiseringsprocedurer Administration af forsøgsmedicin Dosis Pakning af medicin

4 4.6 Etikettering Varighed af forsøgsperiode Regler for afbrydelse af behandling for en forsøgsdeltager Regler for afbrydelse af forsøget som helhed Regler for afbrydelse af forsøget for den enkelte forsøgsperson Regnskab med forsøgsmedicinen Opbevaring af randomiseringskode og regler for kodebrud Inklusionsprocedurer og besøgsplanlægning Screening Inklusionsprocedurer Besøgsplanlægning Kildedata Forskningsbiobank Blodprøver til analyse for nortriptylin taget på dag 11 og dag 18 samt blodprøver til analyse for natrium i uge 13, analyseres indenfor 1-2 dage og destrueres herefter (se flowskema 1 og 2). Disse blodprøver indgår derfor ikke i forskningsbiobanken Nedenstående tabel viser samtlige blodprøver der tages i projektforløbet til forskningsbiobanken UDVÆLGELSE AF FORSØGSDELTAGERE Generelt Inklusionskriterier og eksklusionskriterier Inklusionskriterier Eksklusionskriterier Generelle eksklusionskriterier Kontraindikationer vedrørende nortriptylin Kontraindikationer vedrørende escitalopram Yderligere forsigtighedsregler Vedrørende nortriptylin Vedrørende escitalopram Kriterier for og procedurer ved udgang af forsøget Baseline data BEHANDLING AF FORSØGSPERSONER Forsøgsrelateret farmakologisk behandling Anden farmakologisk behandling Tilladt medicin Ikke tilladt medicin i forsøgsperioden Regler for aftrapning af medicin ved inklusion Foranstaltninger til at fremme compliance EFFEKTVURDERING Generelt Rating-perioder og tidsperiode ved selvvurdering Kriterier for remission, relapse og censorering Definition af remission Definition af relapse Definition af censorering SIKKERHEDSVURDERING Generelt

5 8.2 Imødegåelse af komplikationer gennem parakliniske målinger Bivirkninger Selvmord og selvskadende adfærd Bivirknings- og hændelsesregistrering DIMENSIONERING OG STATISTIK Dimensionering Statistik ADGANG TIL KILDEDATA KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING Good Clinical Practice (GCP) Trial Master File og Investigators brochure ETISKE SPØRGSMÅL Generelt Retningslinier for mundtlig deltagerinformation Skriftlige deltagerinformation, samtykke og fuldmagt Etiske forhold i forsøgets forløb HÅNDTERING OG ARKIVERING AF DATA Opbevaring Notater i forsøgsdeltagers journal i forløbet Forsøgsdeltagerkort Sponsors TMF, Investigators TMF og Investigators Brochure (IB) Forsøgsdeltagermapper (CRF) Oplysninger om screenede og inkluderede undersøgelsespersoner Kontakt mellem behandlende instanser FINANSIERING OG FORSIKRING Finansiering Forsikring RETNINGSLINIER FOR PUBLIKATION OG VIDENSKABELIGE AFHANDLINGER Forfatterskab Ph.d. forløb BILAG Finansieringsaftale med Lundbeck A/S Produktresume for Escitalopram Produktresume for Nortriptylin Mini International Neuropsykiatric Interview Interview guide for Hamilton Depressions Skala og Melankoliskala Hamiltons Depressions skala (HAM-D 17 og HAM-D 6 ) og Melankoliskalaen Newcastle diagnostiske depressionsskala UKU bivirkningsskala Major depression Inventory (MDI) WHO-Five trivselsindeks Mani skala MAS Trial Master File indholdsfortegnelse Skriftlige deltagerinformation, samtykke og fuldmagt LITTERATUR

6 6

7 1 GENERELLE OPLYSNINGER 1.1 Deklaration og underskrifter Det attesteres herved, at nedenstående centre, med de til undersøgelsen tilknyttede investigatorer, vil efterleve de i denne protokol beskrevne procedurer med henblik på at opfylde kravene i Helsinki Deklarationen og God Klinisk Praksis (GCP) samt myndighedskrav og lovgivning på området for undersøgelsen: Forebyggelse af tilbagefald af depression hos forsøgsdeltagere behandlet med ECT med brug af forskellige doser escitalopram eller en fast dosis nortriptylin (DUAG-7) Psykiatrisk Afdeling i Aalborg Aalborg Psykiatrisk Sygehus, Mølleparkvej 10, 9000 Aalborg Hovedinvestigator Dato IB SCHEEL THOMSEN, OVERLÆGE (dd mm yy) Co-investigator Dato (dd mm yy) Co-investigator Dato (dd mm yy) Psykiatrisk Hospital i Århus Århus Universitetshospital, Risskov, Skovagervej 2, 8240 Risskov Hovedinvestigator Dato ERIK ROJ LARSEN OVERLÆGE Ph.D (dd mm yy) 7

8 Co-investigator Dato POUL ERIK BUCHHOLTZ HANSEN, LEDENDE OVERLÆGE (dd mm yy) Co-investigator Dato RASMUS W LICHT, OVERLÆGE PH.D. (dd mm yy) Co-investigator Dato PER VESTERGAARD, PROFESSOR OVL. DR. MED. (dd mm yy) Co-investigator Dato POUL VIDEBECH, PROFESSOR OVL. DR. MED. (dd mm yy) Psykiatrisk Afdeling i Odense /Forskningsenheden for psykiatri Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet. Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C Hoved-investigator Dato KURT STAGE, OVERLÆGE PH.D. (dd mm yy) Co-investigator Dato ANETTE LOLK, OVERLÆGE PH.D. (dd mm yy) Psykiatrisk center Glostrup sygehus Ndr. Ringvej, 2600 Glostrup Hoved-investigator Dato HENRIK LUBLIN, OVERLÆGE DR. MED. (dd mm yy) 8

9 Co-investigator Dato INGER MERETE TERP, OVERLÆGE (dd mm yy) Psykiatrisk Center Frederiksberg Ndr. Fasanvej 57, 2000 Frederiksberg Hovedinvestigator Dato BIRGITTE BJERG BENDSEN, OVERLÆGE (dd mm yy) Psykiatrisk Center Rigshospitalet Blegdamsvej 9, 2100 København Ø Hovedinvestigator Dato ELLEN MARGRETHE CHRISTENSEN (dd mm yy) OVERLÆGE Co-investigator Dato LARS VEDEL KESSING PROFESSOR, OVL. DR.MED. (dd mm yy) Psykiatrisk Center Gentofte Niels Andersens vej 65, 2900 Hellerup Hovedinvestigator Dato JENS KNUD LARSEN, OVERLÆGE (dd mm yy) Horsens Psykiatrisk Sygehus Sundvej 30, 8700 Horsens Hovedinvestigator Dato INGER BRØDSGAARD, OVERLÆGE (dd mm yy) 9

10 Psykiatrisk Center Nordsjælland (koordinerende center) Psykiatrisk Forskningsenhed, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Koordinerende investigator og varetager af sponsors opgave KLAUS MARTINY, POST DOC. PH.D. Dato (dd mm yy) Co-investigator Dato BIRGIT STRAASØ, OVERLÆGE (dd mm yy) Co-investigator PER BECH, PROFESSOR, OVL. DR.MED. Dato (dd mm yy) DUAG koordinator Dato ELSE REFSGAARD MIDDELBOE (dd mm yy) PROJEKTSYGEPLEJERSKE Databehandler, Danmarks Pædagogiske Universitet, Tuborgvej 164, 2400 København NV Dato PERNILLE THORBORG, BA psykologi (dd mm yy) Statistiker, Danmarks Pædagogiske Universitet, Tuborgvej 164, 2400 København NV Dato PETER ALLERUP, PROFESSOR (dd mm yy) 10

11 1.2 Synopsis Formål Denne undersøgelse har som formål at afklare: A) Om der hos forsøgspersoner, der har opnået helbredelse (remission) ved hjælp af electroconvulsiv behandling (ECT), er en klinisk og statistisk signifikant forskel på tilbagefaldsraten (relapse), over en 25 ugers opfølgningsperiode, mellem de 4 grupper der behandles med escitalopram i daglige doser på 10mg eller 20 mg eller 30 mg eller nortriptylin i en daglig dosis på 100 mg. B) Om der er en statistisk signifikant forskel på den laveste relapse-rate for en af de escitalopram behandlede grupper i forhold til relapse-raten for nortriptylin gruppen. Der er videnskabeligt belæg for at forsøgspersoner der opnår remission efter ECT behandling har en stor risiko for tilbagefald hvis der ikke efterfølgende behandles med antidepressiv medicin (Sackeim et al 2001). I en tidligere dansk undersøgelse blev det vist at behandling med præparatet paroxetin (SSRI, Serotonin Selective Reuptake Inhibitor) reducerede relapseraten efter ECT behandling, bedre end behandling med imipramin (TCA, Tricyclic Antidepressant) (Lauritzen et al 1996) efter ECT. Der foreligger derimod ingen undersøgelser over den maksimale effekt af forskellige doser af samme præparat på hyppigheden af tilbagefald til depression efter ECT. Forsøgspersoner, der kommer til ECT behandling, er ofte i behandling med forskellige kombinationer af antidepressiva (midler mod depression), anxiolytica (angstdæmpende præparater), hypnotica (søvnfremkaldende præparater), antipsykotica (midler mod psykotiske symptomer) og stemningsstabiliserende medicin. En betragtelig del af forsøgsdeltagere der får ECT er ældre og har derfor ofte somatisk comorbiditet (andre fysiske sygdomme) som også behandles medicinsk. Der vil derfor være risiko for interaktioner mellem forskellige farmaka og man må formode at der er en vis forekomst af bivirkninger hos disse patienter. Efter ECT behandling vil det således være formålstjenligt at kunne reducere antallet af antidepressive præparater. Der mangler imidlertid undersøgelser der kan vejlede i valget af fortsættelsesbehandling herunder dosis af det antidepressive præparat. 11

12 Metode Undersøgelsen er planlagt som en dobbeltblind, klinisk kontrolleret undersøgelse med randomisering til tre forskellige doser escitalopram (10 eller 20 eller 30 mg daglig dosis) eller én dosis nortriptylin (100 mg daglig dosis). Der anvendes valide skalaer til diagnostik og bestemmelse af depressionsgraden. Der foregår en løbende træning i vurdering af depressionsgrad (samrating). Der er i undersøgelsen afsat det nødvendige antal besøg til en sikker monitorering af forsøgsdeltagernes tilstand, og tilstrækkelig tid til hvert besøg som en forudsætning for en nøjagtig vurdering af forsøgsdeltagerens depressionsgrad. Forsøgsdeltagerne følges i 25 uger plus en aftrapningsperiode på 2 uger. Der planlægges ugentlige besøg i de første 5 uger og herefter 10 opfølgende besøg hver 2. uge med mulighed for ekstra besøg ved behov. Forsøgsdeltagerpopulation, diagnose og inklusionskriterier Forsøgspersonerne vil blive inkluderet fra åbne psykiatriske sengeafsnit på de deltagende centre. Forsøgspersonerne må ikke være underlagt tvangsforanstaltninger af nogen art. Deltagerne i undersøgelsen skal være 18 år eller derover og det skal kunne sandsynliggøres ud fra interview med patienterne og ud fra journalnotater, at patienterne på tidspunktet for beslutningen om ECT behandling, opfyldte kriterierne for en unipolar depressiv episode af mindst moderat grad. Eksklusionskriterierne er valgt således at der tages størst mulig hensyn til forsøgspersonernes sikkerhed. Desuden sikres det at de forsøgspersoner der kan inkluderes kan vurderes på en reliabel måde, samtidig med at undersøgelsen opnås den bedst mulige repræsentativitet. Undersøgelsens procedurer har ingen indflydelse på valget eller forløbet af ECT behandlingen. Behandlingen med forsøgsmedicin kan først iværksættes efter endt ECT behandling og såfremt forsøgsdeltagerne har opnået helbredelse (remission) i en periode på minimum 7 dage efter sidste ECT. Forsøgsdeltagerne skal desuden inkluderes i undersøgelse senest 3 uger efter sidste ECT for at forebygge tilbagefald så tidligt som muligt efter endt ECT behandling. Behandling 12

13 Efter sidste ECT, og såfremt der er opnået remission i en sammenhængende periode på minimum 7 dage efter sidste ECT, bliver forsøgspersonerne randomiseres til behandling med escitalopram 10, 20 eller 30 mg eller nortriptylin 100 mg daglig dosis. I den første uge bliver dosis af medicin gradvist optitreret til endelig dosis. På hvert center opbevares kodekuverter som kan brydes i tilfælde af at der bliver brug for at vide hvilken medicin forsøgsdeltagerne er blevet behandlet med. Alle forsøgsdeltagere får foretaget plasmamåling af nortriptylin og escitalopram på 11. dagen hvor der er indtrådt steadystate for nortriptylin (McCue et al 1989) og igen på 18. dagen samt i uge 13 og 25 samt ved ethvert ophør. Blodprøverne til analysen for nortriptylin sendes til Afdeling for Biokemi, Farmakologi & Genetik ved Odense Universitetshospital med henblik på umiddelbar analyse (blindet for investigator) med henblik på eksklusion af forsøgsdeltageren. Svaret sendes til DUAG-koordinatoren som er ublindet og som afgør om forsøgspersonen skal ekskluderes fra undersøgelse og melder dette straks til den pågældende hovedinvestigator eller co-investigator. Den øvre grænse for toxicitet er i produkresumeet for nortriptylin angivet til 700 nmol/l og denne grænse er i studiet valgt som øverste tilladelige plamakoncentration. Forsøgsdeltagere der på noget tidspunkt har en plasma nortiptylin koncentration over 700 nmol/l vil blive ekskluderet.. Der kan i undersøgelsesperioden anvendes almindelige former for sovemidler og angstdæmpende medikamenter. Antipsykotika, antiepileptika, lithium og aktuel antidepressiv behandling skal aftrappes indenfor 14 dage efter start på den medicinske behandling med escitalopram eller nortriptylin. Varighed og besøg Forsøgsperioden er på 27 uger inklusive en aftrapningsperiode på 2 uger. Der er indlagt faste besøg hver uge i de første 5 uger efter randomisering og herefter hver 2. uge. Der er således berammet i alt 17 besøg. Der kan udføres ekstra besøg ved behov. Ved hvert planlagt besøg udføres interview baseret og selvvurderet måling af depressionsgrad og der udspørges om bivirkninger samt compliance med medicin. Kriterier for ophør med undersøgelsen (primære end-points) Det primære mål for undersøgelsen er hyppigheden af relapse af depression, i de forskellige grupper, indenfor undersøgelsesperioden. Tilbagefald defineres som en HAM- 13

14 D 17 score på > 16 som ud fra en psykometrisk vurdering har været til stede i en 14 dages sammenhængende periode vurderet ved to besøg eller hvor relapse, ud fra et retrospektivt rating-interview, med stor sandsynlighed har været til stede i 14 dage. Der kan indlægges ekstra besøg med henblik på fastlæggelse af denne periode. Ved relapse i 14 dage eller mere vil forsøgsdeltageren blive ekskluderet fra undersøgelsen. Psykometri Der indsamles sociodemografiske data vedrørende depressionssygdommens hidtidige forløb og behandling, den sociale situation og fysiske sygdomme. Der anvendes validerede selv-vurderingsskalaer og interview-skalaer for depressionsgrad og livskvalitet (Major Depression Inventory, WHO-5, Hamilton 17 item depressionsskala (HAM-D 17 ), Hamilton 6 item subskala (HAM-D 6 ), Bech-Rafaelsens Melankoliskala (MES) og Newcastle diagnostiske depressionsskala. Der gøres opmærksom på, at ved tvivl vedrørende rating af de enkelte item, skal man rate ned til nærmeste svarkategori. Der gives mulighed for at det enkelte center kan benytte, genetiske undersøgelser, chronobiologiske undersøgelser, kognitive undersøgelser, farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser og andet i det omfang det aftales. Disse procedurer vil i så fald skulle beskrives i tillægsprotokoller og særskilt godkendes af myndighederne. Statistiske metoder: Relapse rater vil blive analyseret ved hjælp af overlevelses-analyser med brug af Coxregressions model. Forekomsten af bl.a. psykotisk depression, melankoliformt syndrom, antal tidligere depressioner, alder og køn samt antal ECT behandlinger indregnes som co-variater. Alle forsøgspersoner som har fulgt forsøgets regler og som er vurderet ved mindst 2 (ugentlige) besøg efter randomisering medregnes i analyserne (intention to treat). På grund af definitionen på relapse kan forsøgspersoner vurderet før dette tidspunkt ikke være i risiko for relapse. Centre Undersøgelsen foregår på 9 centre i Danmark. Regulatoriske forhold 14

15 DUAG organisationen er både sponsor og investigator. Derved sikres uafhængighed i forhold til den eksterne finansiering. Undersøgelsen monitoreres eksternt af de lokale GCP-enheder. Undersøgelsen skal godkendes af de Regionale Videnskabsetiske Komiteer, Lægemiddelstyrelsen samt de enkelte centres ledelser. Forsøget er anmeldt til Datatilsynet og dets forskrifter skal overholdes. GCP regulativet skal overholdes og undersøgelsen skal anmeldes til EUDRA-CT databasen i forbindelse med anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen samt anmeldes til Clinical Trial Gov. databasen. Finansiering sker ved et unrestricted grant fra Lundbeck A/S på 7 millioner danske kroner. Der er udfærdiget en skriftlig aftale. Udbetalingen falder i et forskud til finansiering af startfasen på 1 million kroner og herefter løbende ved inklusion. Midler udbetales til forskningskonto på Psykiatrisk Center Nordsjælland eller ved det psykiatriske center hvor koordinerende investigator er ansat. Forsøgsansvarlig har ingen økonomisk tilknytning til Lundbeck A/S ud over dette grant. Der søges yderligere finansiering fra det strategiske forskningsråd hvor ansøgningen er blevet godkendt til fase-2 ansøgning. Publikationer Hovedartiklen har DUAG organisationen som forfatter. Øvrige artikler kan have forfattere fra de enkelte centre hvis medlemmer har haft indflydelse på det område der publiceres. CRF Der udfærdiges papir CRF med gennemslag. Standard operating procedures (SOP) og dokumenter uden data fra forsøgspersonerne vil blive lagt på DUAGs hjemmeside med log-in. Budget Finansiering af centrene foregår ved beløb udbetalt pr. inkluderet forsøgsdeltager med 50 % udløst ved inklusion og 50 % udløst ved ophør. Der er afhængig af finansieringen også mulighed for at ansætte investigatorer til udførelse af projektet samt ansættelse af Ph.d. studerende. Det nøjagtige beløb til disse udgiftsposter er endnu ikke fastsat og vil afhænge af den videre finansiering. Der budgetteres med midler til koordinerende investigator samt til DUAG-koordinator for planlægning af projektet samt løbende koor- 15

16 dinering af undersøgelsen. Der afsættes midler til møder med sam-rating, DUAG stormøder samt CRF trykning, anmeldelser, GCP monitorering, publikation og formidlingsvirksomhed (rejser, litteratur) samt sekretærfunktion. 16

17 1.3 Ordliste Censorering er et statistisk begreb vedrørende analyse af overlevelsesdata (survival data) som betegner at risiko-tiden afbrydes uden at effektmålet er indtrådt (her relapse). Compliance betyder efterlevelse af undersøgelsens regler og procedurer herunder indtagelse af medicin. CRF (Case Report Form) er den almindeligt brugte betegnelse for den mappe hvor en undersøgelsesdeltagers kildedata bliver registreret ved hver besøg. EEG er forkortelsen for elektroencefalogram og er en metode til at registrere hjernens elektriske Aktivitet. ECT er forkortelsen for Electro Convulsive Treatment. En behandling der gennem applikation af strøm til hovedbunden fremkalder et kontrolleret krampeanfald under fuld narkose og med medicinsk induceret muskelafslapning. Bruges primært til behandling af svær depression. Good Clinical Practice (GCP) er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, dataindsamling og rapportering af undersøgelse på mennesker. GCP er et lovkrav fra april 2004 i forbindelse med kliniske undersøgelse med lægemidler. HAM-D 17 er den mest brugte interview skala til bestemmelse af depressionsgrad. Skalaen har 17 spørgsmål (items). ICH-GCP er en forkortelse for International Conference on Harmonization hvor GCP reglerne blev gjort internationalt sammenlignelige. Inklusion er samlebetegnelsen for udførelse af de procedurer hvorved en undersøgelsesperson bliver deltager i en undersøgelse. Det indebærer, at undersøgelsespersonen giver et informeret samtykke, og at forsøgsdeltagerne deltager i de procedurer der starter undersøgelsen. Intention to treat er et analyseprincip, hvorved man overholder, at data fra de undersøgelsespersoner, der er indgået i et studiet, også skal indgå i analyserne af undersøgelsens resultater, selvom undersøgelsespersonerne udgår i forløbet af undersøgelsen. 17

18 Investigator er en person, som er ansvarlig for udførelsen af et klinisk undersøgelse på et undersøgelsessted (ICH-GCP guideline). Depressiv episode er betegnelsen for en depression i WHO klassificationen af psykiske lidelser (ICD-10) med en varighed af mindst 14 dage. Monitorering er den procedure, hvorved forløbet af en klinisk undersøgelse overvåges således, at det kontrolleres at undersøgelsen bliver udført, data bliver indsamlet og registreret efter protokollens retningslinier, og at standard operationelle procedurer (SOP), GCP og gældende lovgivning bliver overholdt. Psykometri er videnskabelig disciplin, der udvikler metoder til måling af psykiske tilstande, herunder sværhedsgraden af psykiatriske sygdomme som for eksempel depression. Der anvendes typisk interviewskalaer eller spørgeskemaer. Randomisering er den metode, hvorved deltagere i en undersøgelse bliver tilfældigt udtrukket til én eller flere undersøgelsesgrupper. Relapse betyder i psykometisk sprogbrug et tilbagefald til depression defineret ud fra en nøjere defineret skalaværdi Remission betyder i psykometrisk sprogbrug (se dette) et fald i depressions grad svarende til fravær af symptomer. Der anvendes ofte en værdi på Hamiltons Depressions skala (HAM-D 17 ) på mindre eller lig med 7. Respons betyder i almindelig sprogbrug effekten af en behandling. I psykometrisk (se under dette) sprogbrug betyder antidepressivt respons en mere end 50 % reduktion af sværhedsgraden af depressionen fra udgangsværdien baseret på Hamiltons depressions skala (HAM-D 17 ) eller anden skala. Sponsor er en person, virksomhed, institution eller organisation som tager ansvar for initiering, håndtering og/eller finansiering af et klinisk undersøgelse (ICH- GCP guideline). UKU er forkortelsen for Udvalget for Kliniske Undersøgelser. Dette er et omfattende skala-system til måling af bivirkninger ved lægemiddelundersøgelse. 18

19 1.4 Organisation Sponsor DUAG, Danish University Antidepressant Group er sponsor repræsenteret ved det koordinerende center hvor koordinerende investigator er ansat, aktuelt: Psykiatrisk Center Nordsjælland, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf , fax DUAG har hjemsted på Odense Universitetshospital med overlæge Ph.d. Kurt Stage som formand. Sponsors opgaver varetages af koordinerende investigator på vegne af DUAG. DUAG blev formelt grundlagt i 1983 af Per Bech, Lars F. Gram, Per Kragh-Sørensen, Ole J. Rafaelsen, Niels Reisby and Per Vestergaard, repræsenterende universitetsafdelinger i Odense, Århus og København. Formålet med DUAG var at etablere en organisation som kunne udføre investigator-initierede studier af høj kvalitet, i en permanent multicenter gruppe. Dette mente man ville give en bedre mulighed for at forstå og undersøge de basale elementer i antidepressiv terapi med henblik på at opbygge langtidsstrategier på dette felt. DUAG har siden udført i alt 6 klinisk kontrollerede studier indenfor det affektive område ( Disse studier har affødt en lang række artikler som har opnået høj citationsstatus. DUAG afholder årlige symposier og holder foredrag om resultaterne fra studierne, internationalt og nationalt Ledelse Undersøgelsen ledes af DUAG organisationen repræsenteret ved centerlederne fra de deltagende centre. Den daglige ledelse af projektet påhviler Post doc. Ph.d. Klaus Martiny som hovedinvestigator og varetagelse af sponsors forpligtelser. Protokollen er skrevet af Klaus Martiny i samarbejde med Kurt Stage, Rasmus W Licht, Anette Lolk, Per Bech, Lars Gram samt med bidrag fra andre medlemmer af DUAG gruppen Centre, Investigatorer og Rådgivere Se venligst punkt 1.1, deklaration og underskrifter 19

20 1.4.4 Underskift af protokol og ændringer af protokol Underskriftberettiget i forhold til protokollen og ændringer i protokollen er: Koordinerende investigator Post doc. Ph.d. KLAUS MARTINY Psykiatrisk Center Nordsjælland, Psykiatrisk Forskningsenhed, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf , fax Formand for DUAG, overlæge Ph.d. KURT STAGE Psykiatrisk Afdeling i Odense /Forskningsenheden for Psykiatri Odense Universitets- Hospital og Syddansk Universitet Monitorering og GCP undervisning Undersøgelsen monitoreres af de regionale GCP-enheder som i det omfang det er nødvendigt, efter aftale, opkvalificerer investigatorer til GCP standard. Koordinerende center i Hillerød sørger for kontrakter og kontakt med de regionale GCP-enheder Databehandler Se venligst punkt 1.1, deklaration og underskrifter Laboratorier Der indgås samarbejdsaftaler med de lokale laboratorier på det enkelte center med henblik på blodprøvetagning, forsendelse og EKG. Alle biokemiske analyser vil blive foretaget på Afdeling for Biokemi, Farmakologi & Genetik Odense Universitetshospital Autoriserede personer Underskrivelse af protokollen og eventuelle senere protokol-amendments, samt underskrivelse af aftaler med myndigheder og monitor kan foretages af Post doc. Ph.d. Klaus Martiny og overlæge Ph.d. Kurt Stage Myndighedskrav Undersøgelsen udføres i henhold til gældende dansk lovgivning. 20

21 Der er foretaget anmeldelse til Datatilsynet med henblik på betingelser i henhold til persondataloven. Undersøgelsen vil blive anmeldt til de regionale Videnskabsetiske Komitéer, dækkende de deltagende centre. Der foretages anmeldelse til lægemiddelstyrelsen herunder anmeldelse til Eudra-CT databasen under EMEA. Der er foretaget anmeldelse til Clinical trial Gov. Denne kan ses på adressen Undersøgelsen er omfattet af ICH-GCP reglerne (EMEA 1997) som skal efterleves vedrørende undersøgelses-design, undersøgelses-ledelse, undersøgelses-gennemførelse, monitorering, dataindsamling, dataanalyse og indberetning af hændelser, bivirkninger samt undersøgelsens status. De deltagende centre søger lokal godkendelse fra de respektive institutioner i henhold til gældende lokale regler for iværksættelse af kliniske undersøgelse, når alle andre tilladelser er indhentet Tidsplan Der inkluderes forsøgsdeltagerne til undersøgelsen fra medio januar Inklusionen løber over 30 måneder herefter, således at sidste forsøgsdeltager inkluderes medio januar Sidste forsøgsdeltager, sidste besøg, er medio juli Monitorering og dataindtastning foregår løbende. Originalen fra de monitorerede CRF sendes løbende til dataindtaster. Dataanalyse og publikation af resultater påbegyndes efter august BAGGRUNDSINFORMATION 2.1 ECT (Elektroconvulsiv behandling) Brugen af inducerede krampeanfald til behandling af psykiske lidelser, i den form vi kender i dag, stammer fra Medunas observationer af kamfer-inducerede kramper hos forsøgsdeltagere med skizofreni (Meduna 1936, Fink 1984). Electroconvulsiv behandling (herefter benævnt ECT) har undergået en betydelig metodeudvikling og mange af de tidligere problemer med behandlingsformen er overvundet. De gennem behandlingen 21

22 inducerede kognitive forstyrrelser må nu regnes som de mest problematiske bivirkninger selv om de for en stor del er selvlimiterende. ECT behandling var i 2002 genstand for en Dansk betænkning (Anderson et al 2002). I rapporten angives følgende indikationsområder for ECT behandling indenfor det affektive område: Den væsentligste indikation angives som Endogen depression (melankoli) hvor ECT anbefales som førstevalgsbehandling ved svær endogen depression. ECT anbefales desuden som førstevalgsbehandling ved depression med følgende symptomer: Psykotisk depression Depressiv stupor Selvmordsfare Somatisk co-morbiditet på grund af manglende tolerans af antidepressiva såsom ved hjertesygdom og nedsat lever og nyre funktion. ECT er i Danmark en fast rutinemæssig del af behandlingen af ovennævnte typer af depression. Brugen af ECT i Danmark er vurderet i en spørgeskemaundersøgelse fra 1999 (Andersson et al 2002). Det fremgår heraf bl.a. at samtlige voksenpsykiatriske afdelinger anvendte ECT. På de 30 afdelinger, der kunne oplyse om både antal forsøgsdeltagere og enkeltbehandlinger, blev der i alt givet behandlinger til forsøgsdeltagere, hvilket svarer til et gennemsnit på 9,5 (6,3-17,9) behandlinger per forsøgsdeltager. Ved beregning af antallet af behandlede patienter per antal heldøgnsindlæggelser for 1999 for hver enkelt afdeling fandt man, at i gennemsnit 5,0 % (grænser 1,8-10,0 %) af patienterne blev behandlet med ECT. Der vil denne protokol ikke blive givet detaljeret redegørelse for ECT metodens tekniske side udover hvad der er nødvendigt for forståelse af de til undersøgelsen indsamlede data. Følgende behandlingsparametre er i den forbindelse vigtige at nævne: 22

23 1. Konfiguration af impulstog. Undersøgelser har vist at kortvarige firkant potentialer (brief pulse square wave) er mere effektive til at fremkalde generaliserede kramper end sinusformede potentialer. Anvendelse af disse korte hurtigt vekslende impulser afsætter mindre energi og dette er formentlig forklaringen på at der ved denne konfiguration fremkaldes mindre udtalte kognitive forstyrrelser, mens effektivitet er lige så god (Anderson 2002). 2. Stimulusdosis (energimængde) er relateret til bivirkningsfrekvensen således at unødvendig høj dosis (højere end nødvendigt til at fremkalde et sufficient krampeanfald) giver flere bivirkninger. Dosis anbefales givet efter skema med hensyn til alder, køn og stimulus-elektrodeplacering. 3. Længden af behandlingsserier (antal behandlinger) 4. Hyppighed af behandlinger pr. uge 5. Monitorering af varigheden af krampeanfaldet gennem EEG (Elektroencephalogram) og EMG (Elektromyografi) 6. Cuff-metoden hvor man ved anlæggelse af stase på en ekstremitet forhindrer det muskelrelaxerende medikament i at lamme musklen, hvorved man kan observere kramper og deres varighed. Der gøres i den forbindelse opmærksom på at visse EEG karakteristika er prædikative for det antidepressive respons, for eksempel postiktal suppression af EEG. 7. Stimulus applikation (unilateralt/bilateralt). Undersøgelser har vist at bilateral stimulation er mere effektivt end unilateral stimulation men at bilateral stimulation giver flere kognitive forstyrrelser. Som vejledende parametre til vælg af applikationssted anbefales i ECT betænkningen følgende parametre: A. Unilateral stimulation: a) Moderat til svær depression uden psykose eller spise og drikkevægring b) Ældre på grund af risikoen for følger af kognitive forstyrrelser c) Tidligere udtalt kognitive bivirkninger af ECT og tilstanden er ikke livstruende B. Bilateral stimulering: 23

24 a) Øvrige patienter af hensyn til at bilateral stimulering giver en hurtigere virkning. Der gøres opmærksom på at følgende årsager regnes som kontraindikation for ECT: Forsøgspersonen har kendt cerebralt aneurisme eller aorta aneurisme. Forsøgspersonen har tilstande som forårsager forhøjet intrakranielt tryk. Forsøgspersonen har rumopfyldende intracranielle processer. Forsøgspersonen har tidligere haft intracerebral blødning. Forsøgspersonen har haft nyligt myocardieinfarkt. Forsøgspersonen har kendte cardielle arytmier eller sådanne på EKG i forbindelse med screening. Nylig apoplexia cerebri Nethindeløsning Ekstrem myopi 2.2 Forebyggende medicinsk antidepressiv behandling efter ECT Klinisk praksis samt flere klinisk kontrollerede undersøgelser har vist at en betragtelig del af de forsøgsdeltagere der bliver behandlet med ECT og som opnår symptomfrihed (remission) gennem ECT behandlingen, får tilbagefald indenfor de første 25 uger. Klaringsrapporten fra 2002 (Anderson et al 2002) anbefaler da også at der anvendes fortsat antidepressiv medicinsk behandling efter ECT. I det engelske National Institute of Clinical Excellences guideline vedrørende ECT behandling, anføres at ECT ikke bør anvendes som langtidsbehandling med henblik på at forebygge nye depressive episoder (NICE 2003). I en rapport fra en arbejdsgruppe under American Psychiatric Association anføres at forsøgspersoner der behandles med ECT skal fortsætte behandling med antidepressiv medicinsk behandling eller lithium efter det akutte respons på ECT. Der anføres endvidere at der bør forskes i om man kan øge virkningen (efficacy) af ECT gennem sideløbende antidepressive og antipsykotisk virkende lægemidler (Karasu et al 2000). 24

25 Den videnskabelige dokumentation vedrørende valg af forebyggende antidepressiv medicinsk behandling efter ECT er sparsom både hvad angår valg af præparattype og dosis. I det engelske National Institute for Health Researchs (NHS) Health technology Assessment vedrørende ECT (Greenhalgh et al 2005) anbefales også at der iværksættes mere forskning på området: more research is needed to examine the long-term efficacy of ECT and the effectiveness of post-ect pharmacotherapy. En dansk undersøgelse fra 1996 sammenlignede relapse rater, over en 25 ugers periode efter ECT, hos forsøgsdeltagere behandlet med imipramine, paroxetin eller placebo. Undersøgelse viste at paroxetin (10 % relapse) var statistisk signifikant bedre end både imipramin (30 % relapse) og placebo (65 % relapse) til at forebygge relapse (Lauritzen et al 1996). Et studie fra USA viste i en randomiseret undersøgelse, at 84 % af forsøgsdeltagere i remission efter ECT, fik relapse på placebo behandling, over en 25 ugers periode, mens behandling med nortriptylin reducerede relapse-raten, statistisk signifikant, til 60 %. Kombinationen af nortriptylin plus lithium reducerede yderligere, statistisk signifikant, relapse-raten til 39 %. Denne undersøgelse viste således, at der var en stor gevinst ved at fortsætte med antidepressiv behandling efter ECT (Sackeim et al 2001). Undersøgelsen viste endvidere at en meget stor del af forsøgsdeltagerne fik relapse inden for de første 12 uger efter ECT behandlingen. I denne undersøgelse blev der foretaget plasmamonitorering af nortriptylin (middelværdi ved sidste besøg 89.9 ng/ml, svarende til ca. 345 nmol/l) mens gennemsnitlig daglig dosis ikke er ikke angivet. Kellner et al, fandt i en undersøgelse, hvor man sammenlignede effekten af fortsættelses-ect med en kombination af lithium og nortriptylin (middelværdi af plasmakoncentration ved sidste besøg var 81.4 ng/ml svarende til ca. 312 nmol/l) på forebyggelse af relapse over 25 uger efter ECT, at 37 % havde relapse i fortsættelses-ect gruppen sammenlignet med at 32 % havde relapse i gruppen der blev behandlet med nortriptylin og lithium (Kellner et al 2006). Forskellen var ikke statistisk signifikant. I disse to undersøgelser er der således holdepunkter for en relapse forebyggende effekt af nortriptylin efter ECT. Sammenlignes disse tre undersøgelser ses at den forebyggen- 25

26 de effekt af nortriptylin og imipramin er indplaceret i samme område relativt i forhold de andre behandlingsarme (se figur 1). Figur 1. Relapse rater Lauritzen, Sackeim, Kellner relapse procent placebo Sackeim nortriptylin sackeim nortriptylin + lithium sackeim placebo lauritzen studie imipramin lauritzen paroxetin lauritzen C-ECT kellner nortriptylin+lithium kellner TCA og herunder også nortriptylin, har klinisk betydende anticholinerge og kardiovaskulære bivirkninger (Arroll et al 2005). Det nødvendiggør at man plasma monitorerer nortriptylin koncentrationen i blodet navnlig af hensyn til de kardiotoksiske bivirkninger. Samlet er der god grund til at søge efter antidepressive præparater med færre bivirkninger og med en tilsvarende eller bedre forebyggende effekt efter ECT. Selvom vi således har visse pejlemærker der tyder på at både SSRI og TCA præparater kan forebygge relapse efter ECT behandling foreligger der ingen undersøgelser over dosis-response effekt for det enkelte antidepressive præparat og der er således en risiko for insufficient behandling. Både escitalopram og nortriptylin er indeholdt i rekommandationslisten fra Institut for Rationel Farmakoterapi. 26

27 2.2.1 Nortriptylin Nortriptylin er en tricyklisk (TCA), non-selektiv monoamin genoptagshæmmer. Stoffet hæmmer overvejende genoptagelsen af noradrenalin, men hæmmer også genoptagelsen af serotonin. I sammenligning med andre tricykliske præparater giver nortriptylin anledning til mindre ortostatisk hypotension og foretrækkes derfor ofte til ældre forsøgsdeltagere. Et enkelt studie har endvidere vist at nortriptylin ikke gav anledning til mere postural usikkerhed end paroxetin (Mamo et al 2002). Det terapeutiske plasmakoncentrations interval er ifølge lægemiddelstyrelsens produktresume 230 til 570 nmol/l ( ng/ml) mens den toksiske grænse angives til < 700 nmol/l. Fra litteraturen angives at niveauer over ca nmol/l ( ng/ml) er forbundet med øget risiko for kardiale overledningsforstyrrelser (forlænget QRS komplex eller AV-blok) (Kragh- Sørensen 1984). Anbefalet dosis af nortriptylin er ifølge produktresumeet, hos voksne, initialt 25 mg 2 gange dagligt stigende med 25 mg hver anden dag til maksimalt 150 mg. Hos ældre anbefales 10 mg 2 gange dagligt gradvist stigende til 75 mg dagligt. Kliniske forsøg med nortriptylin har vist at det er effektivt overfor depressive tilstande og med færre bivirkninger end amitriptylin (TCA) (Reynolds et al 1999, Roose et al 1998, Barbui et al 2001). Nortriptylin har en række bivirkninger som nødvendiggør en grundig screening for somatisk sygdom og medicininteraktioner. Disse er anført som eksklusionskriterier og forsigtighedsregler senere i protokollen (5.4). Der henvises i øvrigt til produktresumeet i appendiks (16.3) Escitalopram Escitalopram er en selektiv hæmmer af serotonin genoptagelse med høj affinitet til det primære bindingssted (SSRI). Escitalopram er en videreudvikling af citalopram i form af det S-enantiomere molekyle. Anbefalet dosis er 10 til 20 mg. Undersøgelse med dette stof tyder på at det er mere effektivt end citalopram ved sværere depressioner samt at der eksisterer en dosis-response kurve for stoffet (Bech et al 2006). Bivirkningerne for escitalopram er på højde med bivirkningerne for citalopram og således mindre end for TCA. Der er sparsom dokumentation for brug af escitalopram i doser højere end 20 mg daglig. Dog er der publiceret information om brugen af escitalopram i dosis på 30 mg daglig hos 27 forsøgsdeltagere i et åbent studie og der fandtes ingen øget forekomst eller forværring af bivirkninger eller hændelser der kunne tilskrives denne dosis (Möller 27

28 et al 2007) ligesom der i et studie omhandlende OCD (Obsessive Compulsive Disorder) blev brugt høj-dosis escitalopram med en gennemsnitlig daglig dosis på 33.8 mg (Rabinowitz et al 2008). Escitalopram var veltolereret i denne dosis i dette studie. Escitalopram har nogle bivirkninger som nødvendiggør screening for somatisk sygdom og medicininteraktioner. Disse er anført som kontraindikationer og forsigtighedsregler senere i protokollen (5.4). Der henvises i øvrigt til produktresumeet i appendiks (16.2) Baggrund for behandlingsdesign, medicin og behandlingsperiode Design Ud fra den foreliggende litteratur er det klart indiceret at behandle med antidepressiva efter ECT for at forebygge relapse. Der er spinkle holdepunkter for valg af præparattype men TCA er generelt anset og brugt som drug of choice efter ECT. Den foreliggende evidens om forebyggelse med antidepressiva efter ECT bygger således overvejende på anvendelse af TCA præparater. På baggrund af disse præparaters bivirkninger og snævre terapeutiske vindue findes det imidlertid indiceret at sammenligne med nyere præparater med en mere gunstig bivirkningsprofil og bedre sikkerhed. Præparater Ud fra ønsket om tolerabilitet samt muligheden for potensering af den antidepressive effekten ved brug af større doser har vi valgt at sammenligne effekten af escitalopram, i et dosis interval, med én dosis nortriptylin. Resultatet af en sådan undersøgelse vil afklare om der er gevinst ved højere doser escitalopram i forhold til lavere doser. Med nortriptylin som en ekstern komparator vil man kunne få evidens for om de to stoffer er equipotente. Tolerabiliteten vil i så fald være en afgørende egenskab for valget af præparat. Koncentrations interval og dosis Det anbefalede terapeutiske interval for nortriptylin er nmol/l (600 nmol/l på Odense Universitets hospital). I de fleste kliniske studier er der anvendt doser mellem 50 og 100 mg. I en serie (N=87) af ældre forsøgsdeltagere med en gennemsnitlig alder 28

29 på 70 år, og hvor dosis var titreret klinisk, var den gennemsnitlige dosis 70 mg dagligt og den gennemsnitlige plasmakoncentration var midt i referenceintervallet (Young et al 2000). I en mindre (N=22) serie af ældre forsøgsdeltagere, med en gennemsnitlig alder på 84 år, blev det estimeret at typisk 80 mg var nødvendig for at nå en koncentration midt i det anbefalede interval (Katz et al 1989). I en serie af 15 ældre forsøgsdeltagere fik 7 forsøgsdeltagere 100 mg dagligt; alle lå inden for det terapeutiske niveau (Young et al 1984). Da vi ud fra ønsket om klinisk effektivitet ønsker en plasmakoncentration i den øvre ende af referenceintervallet findes det relevant med en dosis nortriptylin på 100 mg dagligt. I betragtning af at der må forventes at indgå en stor del ældre forsøgsdeltagere i undersøgelsen, med en øget forekomst af hjertekarsygdom, er den højest tilladte plasmakoncentration sat til 700 nmol/l (svarende til øverste grænse for toxicitet i produktresumeet for nortriptylin) for at forebygge kardielle bivirkninger. Plasmaniveauer over denne grænse er således et eksklusionskriterium. Koncentrationsbestemmelse Halveringstiden for nortriptylin er omkring 30 timer med nogen variation; på den baggrund er det fundet rationelt at tage plasma koncentrationsprøver for nortriptylin dag 11 og dag 18, som 12 timers værdier. Disse blodprøver bliver analyseret hurtigt. Forsøgsdeltagere, hvis koncentration ligger over det anbefalede interval på 700 nmol/l, vil blive ekskluderet af undersøgelsen. For at monitorere kompliance vil der desuden blive taget koncentrationsprøve for nortriptylin og escitalopram, ved uge 13 og 25 samt ved ethvert ophør. Øvre aldersgrænse Ud fra litteraturen er der ikke fundet grund til at lægge en øvre aldersgrænse ind som eksklusionskriterium. Der er en række typisk mindre (og ofte indirekte) studier af nortriptylins omsætning hos ældre, som ikke er entydige. Helt overordnet synes der ikke at være tegn på at alderen specifik har klinisk relevant betydning for omsætningen af nortriptylin. 29

30 Behandlingsperiode Definitionen af relapse er tilbagefald til depression indenfor 25 uger efter remission. Tilbagefald efter denne periode betegnes som en ny episode. Lignende studier der undersøger forebyggelse af relapse anvender samme tidsperiode og det er vigtigt at kunne sammenligne denne undersøgelses resultater med andre. 2.3 Beskrivelse af forsøgspopulationen Forsøgspopulationen består af patienter med depression der indlægges med henblik på ECT behandling, eller hvor der under indlæggelse findes indikation for ECT behandling. Der vil på hvert center blive udført konsekutiv screening af patienter der bliver tilbudt ECT behandling. 3 FORMÅL 3.1 Primære formål og hypoteser Primære formål At undersøge den forebyggende effekt af forskellige doser escitalopram, og en fast dosis nortriptylin, på relapse af depression efter opnåelse af remission gennem behandling med ECT hos forsøgspersoner med en depressiv episode af mindst moderat grad efter DSM-IV kriterierne (APA 1994). At sammenligne relapse rate i de grupper der bliver behandlet med escitalopram med relapse raten i den gruppe der bliver behandlet med nortriptylin Sekundære formål At undersøge tolerabiliteten af nortriptylin, forstået som bivirkninger og drop-out, på grund af nortriptylin. At undersøge tolerabilitet af escitalopram, forstået som bivirkninger og drop-out, på grund af bivirkninger af forskellige doser af escitalopram. At undersøge for prædiktorer for relapse: 30

31 a. Antallet af ECT behandlinger b. Forholdet mellem antallet af bilaterale og unilaterale ECT behandlinger c. Endogen depression som defineret i Newcastle diagnostiske skala d. Psykotisk depression e. Depressionsgrad ved inklusion f. Sygdomshistorie (f. eks antal tidligere depression) g. Non-response til nortriptylin eller escitalopram i aktuelle episode før ECT behandling Hypoteser Der er evidens for at tricycliske antidepressiva er mere effektive end SSRI præparater i behandlingen af svær depression. Antidepressiva har en diffentieret effekt: en specifik serotonin reuptake inhibitor (escitalopram) vil have en større forebyggende effekt på relapse end en uspecific noradrenerg reuptake inhibitor (nortriptylin). Større doser escitalopram will have en bedre forebyggende effect på relapse end små doser. Tolerabiliteten af alle doser escitalopram vil være bedre end tolerabiliteten af nortriptylin. 4 FORSØGSPLAN OG METODER 4.1 Psykometri Til bestemmelse af diagnose, eventuel co-morbiditet samt eventuelle kontraindikationer anvendes uddrag af Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) (Sheehan et al 1998). Der indhentes anamnestiske oplysninger fra journal, undersøgelsesdeltagerne og evt. pårørende (med forsøgsdeltagerens accept). Til vurdering af depressionsgraden anvendes både interview og selvvurderingsskalaer. Til vurdering af opståen af mani anvendes MAS skalaen (Bech 2002). Der lægges i undersøgelsen stor vægt på anvendelsen af selvvurderingsskalaer og det understreges at der hos denne type undersøgelsesdeltagere, på grund af mulige kognitive forstyrrelser af ECT behandlingen, eller 31

32 som følge af depression, kræves en grundig og gentagen instruktion i anvendelse af skemaerne. Af samme grund er der lagt vægt på at anvende kortest mulige skalaer. Se endvidere under effektmål i punkt Endpoints Primære endpoints Antallet af undersøgelsespersoner der falder tilbage i depression og dermed opfylder kriterierne for relapse i en af de fire behandlingsgrupper. Relapse raten vurderes statistisk ved overlevelsesanalyser over 25 uger. Kriterier for relapse se Sekundære endpoints Forekomsten af nye behandlingsrelaterede bivirkninger (treatment emergent side-effects) af de forskellige doser af escitalopram og nortriptylin medførende drop-out. Skalascoren på de anvendte vurderingsskalaer (selvvurdering og interview) hos forsøgsdeltagerne der får relapse. 4.3 Design Generelt Undersøgelsen er designet som en randomiseret klinisk kontrolleret og dobbeltblind undersøgelse med en varighed på 27 uger inklusive en aftrapningsperiode på 2 uger. Når forsøgsdeltagerne, vurderet ved screening, har opnået remission gennem minimum 7 dage, kan de inkluderes i studiet og randomiseres til én af de fire behandlingsgrupper. Da risikoen for tilbagefald er meget stor i de første uger efter ECT afslutning er det forudsat at forsøgsdeltagerne, som led i den almindelige rutine på afdelingerne, fortsætter den antidepressive behandling de er i behandling med, indtil de er blevet randomiseret og sat i behandling med forsøgsmedicinen. Herefter optrappes forsøgsmedicinen over 1 uge samtidig med at den aktuelle medicin aftrappes over 14 dage (punkt 6.5). Forsøgsdeltagerne skal retrospektivt opfylde kriterierne for en depressiv episode efter ICD-10 kriterierne, af mindst moderat grad og må ikke have bipolar sygdom. 32

33 4.3.2 Flowskema 1 Uge Besøg 1 inklusion Anamnestiske oplysninger x M.I.N.I. x Projektmedicin x x x x x x Aktuel medicin unde raftrapning x x Bivirkninger (UKU) x x x x x x Hamilton-17, 6 og MES x x x x x x MAS x x x x x x Newcastle Depressionsskala x x x x x x MDI x x x x x x Medicin compliance x x x x x x WHO-5 x x x x x x Screeningsblodprøver x Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* EKG x x dag 11 x dag 18 Ortostatisk blodtryk x x x * samt ved ethvert ophør 33

34 4.3.3 Flowskema 2 Uge Besøg Farmakologisk behandling Farmakologisk behandling under aftrapning Bivirkninger (UKU) Hamilton-17, 6 og MES x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x MAS x x x x x x x x x x Newcastle Depressionsskala x x x x x x x x x x MDI x x x x x x x x x x x Medicin compliance x x x x x x x x x x x WHO-5 Plasma Natrium Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* * samt ved ethvert ophør x x x x x x x x x x x x x 34

35 4.4 Randomisering Stratificeringsmetode, blok og randomiseringsgrupper Der anvendes central randomisering. Dette udføres af Almac Clinical Services i Nordirland. Der anvendes blok-randomisering som er blindet for investigatorerne. Randomiseringsnummeret er lig med screeningsnummeret for den pågældende deltager. Screeningsnummeret er centerspecifikt og fremgår af nedenstående tabel. Screeningsnummeret består af en trecifret centerspecifikt nummer efterfulgt af tre cifre som er fortløbende. Patienter der randomiseres beholder således screeningsnummeret som randomiseringsnummer. På hvert center forefindes medicinpakker indeholdende medicin svarende til hver gruppe. Hver medicin pakke er mærket med et nummer som identificerer indholdet og som er knyttet til randomiseringsnummeret og derved indholdet.. Hvert center tildeles screenings og randomiseringsnumre fordelt som: Center Centernummer Screenings og deltagernumre Hillerød Gentofte Rigshospitalet Frederiksberg Glostrup Odense Horsens Århus/Risskov Aalborg Esbjerg Helsingør Det er Almac Clinical Services ansvar at sikre at der på hvert center løbende forefindes den medicin der svarer til de randomiserede numre. 35

36 4.4.2 Randomiseringsprocedurer På hvert center findes således forsøgsmedicin som er forud nummeret svarende til de deltagernumre centret er tildelt. Forsøgspersoner der opfylder kriterierne (se in- og eksklusionskriterier) for deltagelse i undersøgelsen tildeles således, på det enkelte center, fortløbende deltagernumre til brug for CRF mappe og journal samt identifikationsliste. Ved inklusion tildeles på web-baseret system medicinnummeret ud fra det specifikke deltagernummer dels kontaktes koordinerende investigator eller duag koordinator telefonisk eller per fax. Koordinerende center véd nu at der er inkluderes en forsøgsdeltager og DUAG koordinatoren eller dennes stedfortræder bistår med at kontrollere at der på de aftalte tidspunkter bliver taget blodprøve for plasma koncentration af nortriptylin og escitalopram (alle projektdeltagere) samt at svaret indløber til koordinerende center med henblik på eventuel eksklusion for plasmaniveauer over accepteret niveau (nortriptylin). Herved bevares blindingen af investigator idet denne kun får oplyst plasma niveauer af nortriptylin for værdier ovenfor øverste tilladte plasmakoncentrationsgrænse. Medicinen er pakket så der er tilstrækkeligt til forsøgsperioden på 25 uger samt til en opfølgende aftrapningsperiode på 2 uger som indgår i undersøgelse. 4.5 Administration af forsøgsmedicin Dosis Dosis af escitalopram optitreres i løbet af første uge således: Gruppe A: 10 mg escitalopram daglig fra dag 1 og uændret gennem hele projektet Gruppe B: 10 mg escitalopram daglig i 7 dage fra dag 1, herefter 20 mg daglig gennem hele projektet Gruppe C: 10 mg escitalopram daglig i 3 dage, 20 mg i 4 dage og herefter 30 mg daglig gennem hele projektperioden. Dosis af nortriptylin optitreres i løbet af første uge således: Gruppe D: 50 mg i 7 dage fra dag 1 og herefter 100 mg daglig gennem hele projektperioden. 36

37 Ved besøg 1 udleveres medicin til i alt 7+2 dages behandling. Ved efterfølgende besøg udleveres medicin til 14+2 dages behandling. De ekstra doseringer er for at forhindre at der mangler medicin hvis et besøg skulle blive flyttet. Besøgsvinduet er fastsat til 2 dage. Forsøgsdeltagerne informeres om at de skal indtage i alt 5 tabletter til aften ca. klokken 22.00, sammen med et glas vand. Forsøgsdeltagerne informeres ved randomiseringen om mulige bivirkninger i henhold til indlægssedlen for escitalopram og nortriptylin, samt orienteres om at kontakte undersøgerne ved hændelser og formodede bivirkninger. Der orienteres desuden om muligheden for optræden af seponeringssymptomer (ophørssymptomer) fra den antidepressive medicin de er i behandling med ved inklusion. Ved afslutningen af forsøgsperioden er der til hver forsøgsdeltager pakket yderligere medicin som bruges ved ethvert ophør. Det indeholder en aftrapning over 14 dage som følger: Gruppe A: 10 mg escitalopram i samtlige 14 dage (fortsættelse af 10 mg) Gruppe B: 10 mg escitalopram i samtlige 14 dage (reduktion fra 20 mg) Gruppe C: 20 mg escitalopram i 7 dage, herefter 10 mg i 7 dage (reduktion fra 30 mg) Gruppe D: 50 mg nortriptylin i samtlige 14 dage (reduktion fra 100 mg). Der er planlagt et besøg ved aftrapningsperioden afslutning (uge 27) hvor bivirkninger og klinisk tilstand vurderes. Derudover sikres at der er aftalt en lægelig opfølgning Pakning af medicin Der anvendes double dummy design for både escitalopram og nortriptylin. Pakkeskema uge 1-25, plus aftrapnings periode på 2 uger, er illustreret i tabel 1-4. Alle forsøgspersoner skal således indtage 5 tabletter hver aften klokken 22. Til hver forsøgsdeltager fremstilles medicinpakke til hele projektet (outer container) indeholdende: 1 x optrapnings blisterkort til 7 dage (plus 2 ekstra dage) 12 x fast dosis blisterkort til uge 2-25 hver med medicin til 14 dage (plus 2 ekstra dage) 1 x aftrapning blisterkort med medicin til 14 dage (ikke del af effekt-mål perioden) Følgende tabletter anvendes: 37

38 Escitalopram: 10 mg Escitalopram 10 mg placebo Escitalopram Nortriptylin: 50 mg Nortriptylin 50 mg placebo Nortriptylin Uge 1: Optitreringsdosering Dag nummer Gruppe A Gruppe B Gruppe C Gruppe D Uge 2-25: Fast dosering Dag nummer Gruppe A Gruppe B Gruppe C Gruppe D Uge 26+27: Aftrapnings dosering Dag Nummer Gruppe A Gruppe B Gruppe C Gruppe D

39 Etikettering Medicinen pakkes i blisterkort (immediate container), svarende til pakkeskema under Alle blisterkort, til hver forsøgsdeltager, pakkes i kasse (outer packaging). Immediate container og outer packaging vil blive etiketteret med følgende oplysninger: Kun til DUAG-7 forsøget Forsøgskode: DUAG-7 og eudract nummer Batch-numre på escitalopram og nortriptylin Opbevaring* Navn, adresse og telefonnummer på hovedinvestigator (på centret), koordinerende investigator og DUAG koordinator (koordinerende center) Blisterkort med tabletter. Synkes med vand kl. 22. Kodenummer som identificerer indhold, oprindeligt batchnummer og pakkemetode Bruges inden Centerkode Forsøgsdeltager nummer Blisterpakke til opdosering og neddosering mærkes med henholdsvis Blisterkort 1 og Aftrapningspakke, andre blisterpakker er ikke mærket Opbevares utilgængeligt for børn Medbring medicinen ved hvert besøg i projektet Udleveringsdato 39

40 Antal tabletter per dag *Vedrørende opbevaring er der ingen særlige forholdsregler ifølge produktresumeerne for forsøgsmedicinen. Blisterkort svarende til uge 1 er mærket: medicin til uge 1, de øvrige blisterkort er ens for de resterende uger og er ikke yderligere mærket. Aftrapnings blisterkort er mærket medicin til aftrapningsperiode. Denne anvendes ved ethvert ophør fra studiet og det kræves således at patienterne instrueres i at kontakte investigatorerne ved ethvert ophør. 4.7 Varighed af forsøgsperiode Forsøgsperioden er 27 uger inklusive en 2 ugers aftrapningsperiode. 4.8 Regler for afbrydelse af behandling for en forsøgsdeltager Regler for afbrydelse af forsøget som helhed Forsøget vil som helhed blive stoppet hvis der optræder flere end forventet antal alvorlige bivirkninger eller hvis der i forsøgsperioden opnås ny viden som viser at forsøget må anses for at være en sikkert dårligere behandling Regler for afbrydelse af forsøget for den enkelte forsøgsperson. Forsøgsdeltagerne udgår af undersøgelsen hvis: Forsøgsdeltageren ønsker at udgå af undersøgelsen Relapse (som defineret i punkt 7.3.2) Plasma koncentrationen af nortriptylin er over 700 nmol/l ved kontrol dag 11 eller dag 18. Enhver bivirkning eller formodet bivirkning som af investigatoren vurderes at udsætte forsøgspersonen for fare eller vurderes som etisk eller klinisk uacceptabel. Mindre end 80 % af forsøgsmedicinen skønnes at være indtaget Udeblivelse fra 4 eller flere besøg i hele projektperioden dog således at det maksimale interval mellem to besøg ikke må overskride 5 uger. 40

41 Forsøgsdeltagerens får ordineret anden antidepressiv medicin i forsøgsperioden. Forsøgsdeltageren får ordineret andet psykoaktivt ikke tilladt præparat som må formodes at influere på den antidepressiv forebyggende effekt (se tilladt medicin under 6.3) Opståen af mani (se punkt 5.4.1) Anden tilstand som kræver ændring eller ophør med den antidepressive behandling Behandling med, et i forsøget, ikke tilladt præparat. 4.9 Regnskab med forsøgsmedicinen Forsøgsdeltagerne informeres om at de skal medbringe forsøgsmedicinen ved hvert besøg. Mængden af brugt medicin registreres på medicin skema i CRF Opbevaring af randomiseringskode og regler for kodebrud Almac opbevarer kodelisten til randomiseringen med kopi hos databehandler. Almac udfærdiger kodekuverter til hvert center indeholdende centerspecifikke randomiseringnumre med angivelse af den allokerede behandlingsgruppe. Kodekuverter opbevares på det enkelte centre svarende til de til centret tildelte randomiseringsnumre. Samtlige kuverter opbevares desuden i kopi på det koordinerende center. Kodekuverten skal brydes i tilfælde af serious adverse reactions (SAR) hvor der er mistanke om at medicinen er årsag eller medårsag til hændelsen eller hvor det i øvrigt er nødvendigt at kende behandlingen af hensyn til behandling af patienten (f.eks. anæstesi i forbindelse med operation eller andet) Inklusionsprocedurer og besøgsplanlægning Screening 41

42 Forespørgsel om deltagelse i forsøget vil for den enkelte patient foregå i intervallet fra patienten har besluttet sig for at modtage ECT behandling og frem til senest 21 dage efter sidste ECT behandling. Der udføres på alle centre konsekutiv screening og indsamling af anamnestiske oplysninger blandt patienter der skal have ECT behandling for at kunne vurdere generaliserbarheden af den gruppe forsøgspersoner der indgår i undersøgelsen. Det drejer sig om: Køn Alder Tidligere ECT behandling Tidligere effekt af ECT behandling Varighed af aktuelle depressionsperiode Aktuelle antal ECT Aktuelle indlæggelses varighed Disse oplysninger vil blive indhentet fra journalen eller fra personalet. Forsøgspersonerne orienteres via investigatorerne eller via personalet på behandlingsafdelingen om muligheden for deltagelse i forsøget. Såfremt forsøgspersonerne ønsker information om forsøget aftales en informationssamtale hvor der vil blive givet mundtlig information om forsøget. Patienten vil blive oplyst om at de har en betænkningstid på 5 dage. Se i øvrigt pkt Etiske spørgsmål. Screening for in- og eksklusionskriterier Gennemgang af in- og eksklusionskriterier ved oplysninger fra journal og personale. Såfremt patienten ønsker at deltage i undersøgelse og har underskrevet samtykke og fuldmagts erklæring Måling af ortostatisk blodtryk (siddende og stående) Biokemiske analyser o Ingen mistanke om sygdom i henhold til eksklusionskriterier EKG, Hgb, Na, k, creatinin, graviditetstest. o Ved tvivl om klinisk sygdom i forhold til eksklusionskriterierne: 42

43 Hæmoglobin, Natrium, Kalium, Kreatinin, ASAT eller ALAT, Bilirubin, Basisk fosfatase, TSH Såfremt blodprøver er taget ved start på ECT er disse tilstrækkelige Inklusionsprocedurer Se venligst punkt 12 Etiske spørgsmål. Dette indebærer at investigatorerne holder sig ajour med patientens tilstand således at patienten kan inkluderes når kravet om remission gennem 7 dage, efter sidste ECT, er opfyldt. Hvis patienten ikke senest 21 dage efter afsluttet ECT kan inkluderes i henhold til in- og eksklusionskriterierne kan patienten ikke inkluderes i undersøgelsen. I journalen anføres: Patienten har i dag underskrevet informeret samtykke, og indgår dermed i DUAG-7 forsøget hvor der i 27 uger behandles med escitalopram i 10 mg, 20 mg eller 30 mg eller 100 mg nortriptylin. Der indgår ingen placebobehandling (ikke aktiv) i projektet. Der vil kun blive noteret yderligere i journalen ang. projektdeltagelsen, hvis der optræder bivirkninger til behandlingen eller der i øvrigt under projektet fremkommer oplysninger som er af interesse for patientens behandling eller helbred i øvrigt. Hvis der opstår behov for yderligere oplysninger eller kodebrud kan hovedinvestigator xx kontaktes på tlf nr xx. Ved kodebrud i forbindelse med forsøgets afslutning skal det journalføres i patientjournalen, hvilken behandling, der har været tale om Besøgsplanlægning Varigheden af forsøget er 27 uger inklusive en 2 ugers aftrapningsperiode. Der er planlagt besøg hver uge i de første 5 uger og herefter hver 2. uge, i alt 17 besøg. Forsøgspersonerne bør tilbydes tid til ekstra besøg ved behov. Det er meget vigtigt at forsøgsdeltagerne opmuntres til at henvende sig til investigatorerne ved mistanke om bivirkninger eller tegn på relapse. På den måde mindskes risikoen for at forsøgsdeltagerne har bivirkninger eller relapse i for lang tid. I den forbindelse bør investigator være 43

44 opmærksom på om forsøgsdeltageren pga. forværringen skal udgå af undersøgelse. Ved dette ekstra besøg skal der bl.a. udføres en vurdering af depressionsgraden. Såfremt forsøgsdeltageren fortsætter skal investigator være opmærksom på varighedskriteriet for relapse således at der planlægges et besøg svarende til efter 14 efter start på forværringen. Der gøres opmærksom på at ratingperioden er 3 dage gennem hele forsøget. Ekstra besøg registreres i de CRF afsnit mærket med ekstra besøg. Placeringen af psykometriske og parakliniske undersøgelse fremgår af flowskemaerne. Generelt anvendes der ved hvert besøg selvvurderings- og interviewskalaer til vurdering af graden af depression samt registrering af bivirkninger samt compliance af medicin Kildedata Data type In- og eksklusions kriterier Alder Remission Varighed siden sidste ECT Suicidalitet Mani Varighed af aktuelle depression Tvang Demens og kognitiv forstyrrelse pga. ECTbehandlingen Somatisk sygdom Andre grunde til ikke at kunne afgive informeret. samtykke og fuldmagt Psykotisk lidelse eller bipolar sygdom Misbrug Ønsker anden behandling Kontraindikationer pga. aktuelt anden medicin Tidligere hurtigt relapse Forefindes Journal Journal ved inklusion og CRF i projektforløbet Journal Journal ved inklusion og CRF i projektforløbet Journal ved inklusion og CRF i projektforløbet Journal Journal Journal Journal Journal Journal Journal Journal Journal Journal 44

45 Nortriptylin Escitalopram Demografi (anamnestiske oplysninger) Bivirkninger efter ECT-behandling Problemer med at kunne overholde besøg Tidl. deltaget i forsøget Deltager i andet forsøg Graviditet eller ammende Utilstrækkelig prævention Overfølsomhed for aktiv eller placebotablet Myocardieinfarkt Leversygdom Anden hjertesygdom Behandling med MAOhæmmere Behandling med adrenalin elle noradrenalin eller andre sympatomimetika eller anticholinergika eller stoffer der forlænger QTintervallet eller terbinafin eller mefloquin Thyroidea sygdom Ortostatisk hypotension Øjensygdom herunder glaucom Intolerans eller malabsorption Overfølsomhed for aktiv eller placebo escitalopram Behandling med serotonerge lægemidler Oplysninger fra personale og pårørende føres til journal Journal Journal Resultatet af graviditetstesten indføres i journal (selve testen kan ikke gemmes) Journal Journal Journal Laboratorieskema EKG og journal Medicinskema Medicinkardex Laboratorieskema Journal Journal Journal Journal Medicinskemas CRF CRF Primære effektparametre (Hamilton) CRF 45

46 Studie medicin Samtidig anden medicin Laboratorieanalyser EKG CRF Journal ved inklusion og CRF i projektforløbet Udskrift fra laboratoriet Journal 4.13 Forskningsbiobank Blodprøver til analyse for nortriptylin taget på dag 11 og dag 18 samt blodprøver til analyse for natrium i uge 13, analyseres indenfor 1-2 dage og destrueres herefter (se flowskema 1 og 2). Disse blodprøver indgår derfor ikke i forskningsbiobanken. Nedenstående tabel viser samtlige blodprøver der tages i projektforløbet til forskningsbiobanken. Nortriptylin Frys Escitalopram Frys Natrium Rutinesvar Blodprøvetagning til forskningsbiobank Biobank Total Dag ml 10 ml 20 ml Dag ml 10 ml 20 ml Uge ml 10 ml 10 ml 20 ml 50 ml Uge ml 10 ml 20 ml Ved ethvert ophør (alle patienter) I alt 10 ml 10 ml 20 ml 130 ml Der udtages således blod til forskningsbiobanken i alt 5 gange i projektperioden: 20 ml dag 11 og dag 18, 50 ml i uge 13, 20 ml i uge 25 samt 20 ml ved alle ophør. I alt 130 ml. Formålet med forskningsbiobanken er dels at bestemme plasmakoncentrationen af nortriptylin og escitalopram som et mål for compliance med medicinen og som grundlag for farmakokinetiske undersøgelser. Disse blodprøver destrueres efter analyse som bliver foretaget indenfor 2 måneder efter sidste patients sidste besøg. Blodprøven taget i uge 13 (20 ml) vil blive gemt i 10 år og brugt af DUAG gruppen på et senere tidspunkt med henblik på, for eksempel, at undersøge relationen mellem genetiske markører og resultater fra forsøget. Efter opbevaringen destrueres blodet. Disse undersøgelser samt andre eventuelle undersøgelser på denne blodprøve vil blive beskrevet i en separat protokol som vil blive anmeldt efter sædvanlige retningslinjer og kræve godkendelse fra en videnskabsetisk komité. Blodet vil ikke blive videregivet til andre biobanker. 46

47 Forsøgsdeltagerne underskriver samtykke til at der udtages biologisk materiale. Blodprøver opbevares på Afdeling for Biokemi, Farmakologi & Genetik ved Odense Universitetshospital. Afdelingen vil i samarbejde med sponsor overholde nedenstående vilkår fastsat i datatilsynet tilladelse: Prøver med biologisk materiale og biologisk materiale i biobanker skal opbevares forsvarligt aflåst, således at uvedkommende ikke har adgang til det, og på en sådan måde, at det sikres, at materialet ikke fortabes, forringes eller hændeligt eller ulovligt tilintetgøres. Biologisk materiale, der er mærket med personnummer eller navn, skal opbevares under iagttagelse af særlige sikkerhedshensyn. Der skal fastsættes interne retningslinjer i projektet for opbevaring af biologisk materiale. Retningslinjerne skal ajourføres mindst én gang om året 5 UDVÆLGELSE AF FORSØGSDELTAGERE 5.1 Generelt På hvert center bliver der udført konsekutiv screening, med henblik på deltagelse i forsøget, af alle forsøgsdeltagere der skal behandles med ECT. Procedurer for konsekutiv screening udarbejdes på det enkelte center. Forsøgspersoner allokeres til undersøgelse fra de deltagende centre. Både indlagte og ambulante personer kan indgå. 5.2 Inklusionskriterier og eksklusionskriterier Der gøres opmærksom på at inklusionskriterier og eksklusionskriterier skal være opfyldt både på inklusionstidspunktet og på ethvert tidspunkt af forsøget. Optræden af eksklusionskriterier i forløbet af undersøgelsen medfører derfor eksklusion. Hvis det kan forudses at der i forløbet af forsøgets 27 uger vil optræde eksklusionskriterier bør forsøgspersonen ikke inkluderes. 47

48 5.3 Inklusionskriterier Forsøgsdeltagerne har underskrevet og dateret samtykkeerklæringen og fuldmagtserklæringen Forsøgspersonen er >18 år Forsøgspersonen har opnået remission, vurderet som en sumscore på Hamiltons 17 item depressionsskala på < Eksklusionskriterier Det har været diskuteret i DUAG hvorvidt patienter der ikke har responderet i den aktuelle episode på nortriptylin eller escitalopram burde inkludere i studiet. Ud fra den tidligere danske ECT undersøgelse (Lauritzen et al 1996) foreligger der en afklaring af dette. I 1997 blev der som respons på et spørgsmål vedrørende dette forhold (Flint 1997) foretaget en supplerende analyse af data som viste at der ikke var forskel på tilbagefaldsraten mellem patienter der i den aktuelle depressionsepisode havde været behandlet med et af de præparater der anvendtes som forsøgsmedicin, uden at respondere, og patienter der havde været i behandling med andre præparater. På den baggrund er det besluttet at disse patienter kan inkluderes i studiet men at der i dataanalysen vil blive undersøgt for eventuelle forskelle i relapse på den baggrund. Forsøgsdeltageren kan ikke deltage såfremt ét af følgende kriterier er opfyldt i punkterne 5.4.1, eller Det tilrådes investigator at undersøge for eventuelle interaktioner og farmakologiske kontraindikationer ved anvendelse af den nationale interaktionsdatabase ved inklusion og ved ændringer i den medicinske behandling ( Generelle eksklusionskriterier Suicidalitet svarende til en score på mere end 3 på Hamilton depressionsskala item 3 eller hvis forsøgsdeltager og/eller investigator er usikker på graden af suicidalitet. 48

49 Maniske symptomer af en sværhedsgrad på >15 på MAS skalaen ved inklusion eller på ethvert tidspunkt i studiet, svarende til middelsvær og svær mani. Sidste ECT er givet for mere end 21 dage siden Varighed af aktuelle episode på over 2 år bedømt ud fra anamnestiske oplysninger. Forsøgspersonen er undergivet tvangsforanstaltninger af enhver art (herunder låst dør for vedkommende). Demens eller anden kendt organisk hjerneskade som vil kunne influere på evnen til at afgive informeret samtykke eller vanskeliggøre vurderingen af depressionsgraden og efterlevelsen af protokollens regler. Forsøgspersonen har en kendt klinisk betydende somatisk sygdom som formodes at være et problem i forhold til forsøgets elementer. Forsøgspersonen har kendt epilepsi. Forsøgspersonen har en kognitiv forstyrrelse induceret af ECT behandlingen der skønnes at kunne influere på evnen til at afgive informeret samtykke eller vanskeliggør vurderingen af depressionsgraden. Forsøgspersonen er af andre grunde ude af stand til at afgive et informeret samtykke eller fuldmagt. Forsøgspersonen opfylder klinisk, eller ud fra diagnose-algoritmerne, kriterierne for skizofreni, skizoaffektiv sygdom eller anden psykotisk lidelse uden relation til aktuelle depression. Forsøgspersonen har kendt diagnose: Bipolar I, Bipolar II eller Rapid cycling bipolar sygdom. Forsøgspersoner har et misbrug af alkohol eller andre stoffer herunder ikkelægeordineret brug af benzodiazepiner eller lignende som sandsynliggør at protokollen ikke kan efterleves. Forsøgspersonen eller dennes vanlige behandler ønsker anden profylaktisk behandling. Igangværende behandling med fluoxetin eller seponeret behandling med fluoxetin mindre end 6 uger før inklusion. Igangværende behandling med præparater indeholdende perikon 49

50 Forsøgspersonen påbegynder ikke tilladt præparat i forsøgsperioden (se punkt 6.4) Forsøgspersonen har tidligere oplevet et hurtigt relapse (mindre end 2 måneder) efter ECT under behandling med enten escitalopram eller nortriptylin i enhver dosis. Udeblivelse fra 4 eller flere besøg i hele projektperioden dog således at det maksimale interval mellem to besøg ikke må overskride 5 uger. Forsøgspersonen har tidligere deltaget i denne undersøgelse. Forsøgspersoner deltager aktuelt i anden lægemiddelundersøgelse. Forsøgspersonen er gravid eller ammende. Der skal foreligge negativ graviditetstest for alle fertile kinder der skal indgå i forsøget. Forsøgspersonen har usikker prævention i den fertile alder. Som sikker prævention regnes spiral, p-piller eller sterilisation, gestagen depot injektion, subdermal hormon implantation, hormonal vaginalring og transdermal depotplaster. Det kræves at fertile kvinder anvender en af ovenstående metoder i hele undersøgelsesperioden samt 14 dage efter endt behandling (5 gange halveringstiden). Dobbeltbarriere metoder (f.eks pessar og sæddræbende skum) anses ikke for sikker prævention Kontraindikationer vedrørende nortriptylin Forsøgspersonen har kendt overfølsomhed over for nortriptylin eller over for et eller flere af hjælpestofferne i tabletten. Forsøgspersonen har kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i placebo-nortriptylin tabletten. Forsøgspersonen har kendt eller mistænkt (ud fra EKG eller anamnese) myokardieinfarkt indenfor de sidste 6 måneder. Forsøgspersonen har fremskreden leversygdom bedømt klinisk eller ud fra biokemiske analyser af leverens funktion. Forsøgspersonen har enhver grad af hjerteblok, ledningsforstyrrelser i hjerterytmen, hjerteinsufficiens eller anden fremskreden hjertesygdom bedømt klinisk eller ud fra biokemiske analyser eller andre parakliniske undersøgelser. 50

51 Forsøgspersonen er i behandling med MAO-hæmmere (monoaminooxidasehæmmere) eller har været i behandling dermed indenfor de sidste 2 uger. (reversible, irreversible, A og B). Dette inkluderer seligilin. Forsøgspersonen er i behandling med eller skal behandles med adrenalin eller noradrenalin f. eks i universel eller lokal anæstesi. Forsøgspersonen har kendt hyperthyroidisme eller er i behandling med thyroideahormoner (på grund af risikoen for arytmier). Forsøgspersonen har kendt ortostatisk hypotension defineret som et klinisk betydende fald i systolisk eller diastolisk blodtryk. De gældende retningslinier er et fald på mere end 20 mmhg i det systoliske blodtryk og et fald i det diastoliske blodtryk på mere end 10 mmhg indenfor 3 minutters fra siddende til stående stilling (Bradley et al 2003), men det er investigatorens afgørelse om blodtryksfaldet er klinisk betydende. Forsøgspersonen har kendt øjensygdom med fladt forreste øjenkammer og snæver kammervinkel eller glaucom. Forsøgspersonen har kendt arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption. Forsøgspersonen er i behandling med sympatomimetika såsom adrenalin, noradrenalin, efedrin, isoprenalin, physostigmin, dopamin, levodopa, phenylephrin, idet nortriptylin kan forstærke de kardiovaskulære virkninger. Forsøgspersonen er i behandling anticholinergt virkende stoffer såsom phenothiazin, antiparkinsonmidler, antihistaminer, atropin, biperiden, idet nortriptylin kan øge risikoen for blandt andet paralytisk ileus og hyperpyreksi. Forsøgspersonen er i behandling med stoffer, som forlænger QT-intervallet, såsom quinidin, antihistamin, terfenadin og sotalol idet disse stoffer kan øge sandsynligheden for ventrikulære arytmier, hvis de kombineres med tricykliske antidepressiva. Forsøgspersonen er i behandling med terbinafin idet plasmakoncentrationer af nortriptylin øges. Synkope og cardielle rytmeforstyrrelser af typen torsade de pointes er forekommet. Forsøgspersonen er i behandling med mefloquin. 51

52 5.4.3 Kontraindikationer vedrørende escitalopram Forsøgspersonen har kendt overfølsomhed overfor escitalopram eller overfor et eller flere af indholdsstofferne. Forsøgspersonen har kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i placebo-escitalopram tabletten. Forsøgspersonen behandles med serotonerge lægemidler, idet samtidig behandling med serotonerge lægemidler (f.eks. tramadol, sumatriptan og andre triptaner) kan medføre serotonergt syndrom Yderligere forsigtighedsregler Tilstande og forholdsregler der ikke er klassificeret som eksklusionskriterier men som skal tages i betragtning ved inklusion med henblik på eventuelle forholdsregler. Der henvises endvidere til produktresumeerne i appendiks 16.2 og Vedrørende nortriptylin Forsøgspersonen har kendt symptomgivende prostatahypertrofi. Forsøgspersonen har kendt urinretention. Forsøgspersonen er i behandling med clonidin eller methyldopa idet nortriptylin kan modvirke den antihypertensive virkning. Den antihypertensive behandlig bør revurderes. Cimetidin, methylphenidat og calcium-blokkere øger plasmaniveauet af tricykliske antidepressiva, hvilket kan medføre øget toksicitet. Nortriptylin kan især ved starten af behandlingen og ved øgning af dosis påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i mindre eller moderat grad. Nortriptylin kan give anledning til seponeringssymptomer (se under afslutning punkt 5.4) 52

53 Overdosering. Der er betydelige individuelle forskelle i reaktionen på overdosering. Hos voksne har indtagelse af mere end 500 mg forårsaget moderat til svær forgiftning, og mindre end 1000 mg har været dødelig. o Symptomer: Symptomerne kan enten komme langsomt eller pludseligt. I de første timer forekommer voldsom søvntrang eller ekscitation, agitation og hallucinationer. Antikolinerge symptomer: Mydriasis, takykardi, urinretention, tørre slimhinder, nedsat tarmmotilitet. Kramper og feber. Senere kan CNS-depression opstå pludseligt, bevidsthedssvækkelse stigende til koma og respirationsinsufficiens. o Kardielle symptomer: Arytmier (ventrikulær takyarytmi, torsade de pointes, ventrikelflimren). EKG viser karakteristisk forlænget PR-interval, breddeforøget QRS-kompleks, forlænget QT-interval, T-bølge udfladet eller invert, ST-segment depression og varierende grader af hjerteblok, der kan udvikles til hjertestop. Breddeforøgelsen af QRS-komplekset korrelerer sædvanligvis med sværhedsgraden af forgiftningen efter akut overdosering. Hjertesvigt, hypotension, kardiogent shock, metabolisk acidose og hypokaliæmi. Under opvågning ses muligvis igen konfusion, agitation, hallucinationer og ataksi. o Behandling: Hospitalsindlæggelse (intensivafdeling). Behandlingen er symptomatisk og understøttende. Ventrikeltømning selv sent efter oral indtagelse og behandling med aktivt kul. Nøje overvågning af selv tilsyneladende ukomplicerede tilfælde. Observation af bevidsthedsgrad, puls, blodtryk og respiration. Hyppig kontrol af plasmaelektrolytter og blodgasser. Etablering af frie luftveje ved intubering, hvis påkrævet. Behandling i respirator tilrådes for at forebygge et muligt respirationsstop. Fortsat EKG-monitorering af hjertefunktionen i 3-5 dage. Brede QRS-intervaller, hjertesvigt og ventrikulære arytmier kan muligvis undgås med alkalisering af blodets ph (bicarbonat eller moderat hyperventilering) og hurtig infusion af hyperton natriumchlorid ( mmol Na + ). Konventionelle antiarytmika kan anvendes f.eks. lidokain i.v., ved ventrikelarytmier mg (1 til 1,5 mg/kg), derefter 1-3 mg/min ved i.v. infusion. Om nødvendigt elektrochok for at genoprette 53

54 hjertets normale rytme. Kredsløbsinsufficiens bør behandles med plasmaekspandere og i svære tilfælde med dobutamininfusion initialt 2-3 mikrogram/kg/min med stigende dosis afhængig af respons. Uro og kramper kan behandles med diazepam Vedrørende escitalopram Escitalopram kan øge virkningen af perorale antikoagulantia eller lægemidler der påvirker trombocytfunktionen. Escitalopram kan påvirke glukosebalancen hos forsøgsdeltagere med diabetes. Dosering af insulin og/eller perorale antidiabetika bør muligvis justeres. Selvmord/selvmordstanker. Depression er forbundet med en øget risiko for selvmordstanker, selvbeskadigelse og selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Akatisi/psykomotorisk rastløshed. Brugen af SSRI ere/snri ere er sat i forbindelse med udvikling af akatisi karakteriseret ved en subjektivt ubehagelig eller besværet rastløshed og behov for at bevæge sig ofte ledsaget af en manglende evne til at sidde eller stå stille. Akatisi opstår oftest i løbet af de første uger af behandlingen. Det kan være skadeligt at øge dosis hos forsøgsdeltagere, som udvikler symptomer på akatisi. Hyponatriæmi muligvis forårsaget af utilstrækkelig sekretion af antidiuretisk hormon (SIADH), er i sjældne tilfælde rapporteret i forbindelse med brug af SSRI ere. Tilstanden ophører normalt ved seponering af SSRI behandlingen. Der bør udvises forsigtighed hos forsøgsdeltagere i risikogruppen, f.eks. hos ældre, cirroseforsøgsdeltagere eller hos forsøgsdeltagere i samtidig behandling med lægemidler, der er kendt for at forårsage hyponatriæmi. Blødning. Kutane blødningsanomalier i form af ekkymoser og purpura er observeret under behandling med SSRI ere. Forsigtighed tilrådes hos forsøgsdeltagere, der samtidig indtager perorale antikoagulantia eller lægemidler, der påvirker trombocytfunktionen (f.eks. atypiske antipsykotika og fentiaziner, de fleste tricykliske antidepressiva, acetylsalicylsyre og non- 54

55 steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDs), ticlopidin og dipyridamol) såvel som hos forsøgsdeltagere med kendte blødningsforstyrrelser. Serotonergt syndrom. Forsigtighed tilrådes, hvis escitalopram anvendes sammen med lægemidler med serotonerg effekt, så som sumatriptan eller andre triptaner, tramadol og tryptophan. I sjældne tilfælde er der observeret serotonergt syndrom hos forsøgsdeltagere, der indtager SSRI ere samtidig med lægemidler med serotonerg effekt. Samtidig udvikling af symptomer som agitation, tremor, myoklonus og hypertermi, kan være tegn på serotonergt syndrom. I sådanne tilfælde skal behandlingen med SSRI eren og lægemidlet med den serotonerge effekt seponeres øjeblikkeligt, og symptomatisk behandling iværksættes. Seponeringssymptomer set ved behandlingsophør. Seponeringssymptomer er almindelige ved behandlingsophør, især ved pludselig seponering (se pkt. 4.8). I kliniske undersøgelser sås uønskede hændelser i forbindelse med behandlingsophør hos ca. 25% af forsøgsdeltagerene i behandling med escitalopram og hos ca. 15% af forsøgsdeltagerene, som fik placebo. Risikoen for seponeringssymptomer kan afhænge af flere faktorer, bl.a. behandlingsvarighed, dosis, og hvor hurtigt dosis nedtrappes. Svimmelhed, føleforstyrrelser (inklusiv paræstesi og følelse af at få elektrisk stød), søvnforstyrrelser (inkl. insomnia og voldsomme drømme), agitation eller angst, kvalme og/eller opkastning, tremor, forvirring, svedtendens, hovedpine, diarré, hjertebanken, følelsesmæssig uligevægtighed, irritabilitet og synsforstyrrelser er de mest almindeligt indberettede reaktioner. Symptomerne er generelt milde eller moderate, men hos nogle forsøgsdeltagere kan symptomerne være meget generende. Symptomerne optræder som regel i løbet af de første få dage efter behandlingsophør, men der er observeret meget sjældne tilfælde af seponeringssymptomer hos forsøgsdeltagere, som har glemt at tage en dosis. Sædvanligvis er symptomerne forbigående og forsvinder som regel i løbet af 2 uger, men hos nogle forsøgsdeltagere kan symptomerne være længerevarende (2-3 måneder eller mere). Ved behandlingsophør tilrådes det derfor at seponere escitalopram gradvist over en periode på flere uger eller måneder efter forsøgsdeltagerens behov. 55

56 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion o Lægemidler, der nedsætter krampetærsklen: SSRI ere kan nedsætte krampetærsklen. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af andre lægemidler, der kan nedsætte krampetærsklen (f.eks. antidepressiva (tricykliske, SSRI ere), neuroleptika (fentiaziner, thioxanthener og butyrofenoner), mefloquin, bupropion og tramadol). o Litium, tryptofan: Der er observeret forøget effekt ved samtidig behandling med SSRI ere og litium eller tryptofan. Derfor bør der udvises forsigtighed ved samtidig behandling med SSRI ere og disse lægemidler. o Prikbladet perikon: Samtidig behandling med SSRI ere og naturlægemidler indeholdende prikbladet perikon (hypericum perforatum) kan medføre øget risiko for bivirkninger (se pkt. 4.4). o Blødning: Der kan opstå ændret antikoagulerende effekt, når escitalopram anvendes i kombinationsbehandling med perorale antikoagulantia. Hos forsøgsdeltagere i behandling med perorale antikoagulantia bør blodkoagulationen overvåges nøje, når behandling med escitalopram iværksættes eller seponeres (se pkt. 4.4). o Alkohol:Der forventes ikke at være farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaktioner mellem escitalopram og alkohol. Men som det gælder for andre CNS-lægemidler, er det ikke tilrådeligt at indtage alkohol under behandlingen. o Metaboliseringen af escitalopram sker hovedsageligt via CYP2C19. CYP3A4 og CYP2D6 kan også medvirke ved metaboliseringen, men i mindre grad. Metaboliseringen af den vigtigste metabolit S-DCT (demethyleret escitalopram) synes at være delvist katalyseret af CYP2D6. o Samtidig indtagelse af escitalopram og omeprazol 30 mg én gang daglig (en CYP2C19 hæmmer) medførte en moderat (ca. 50 %) stigning i plasmakoncentrationer af escitalopram. o Samtidig indtagelse af escitalopram og cimetidin 400 mg 2 gange daglig (moderat potent generel enzymhæmmer) medførte en moderat 56

57 (ca. 70 %) stigning i plasmakoncentrationer af escitalopram. Der bør derfor udvises forsigtighed ved samtidig behandling med CYP2C19 hæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol, ticlopidin) eller cimetidin. Det kan blive nødvendigt at reducere dosis af escitalopram efter monitorering af bivirkningerne ved samtidig behandling. o Escitalopram hæmmer enzymet CYP2D6. Forsigtighed anbefales, når escitalopram gives sammen med lægemidler, som hovedsageligt metaboliseres af dette enzym, og som har et smalt terapeutisk indeks, f.eks. flecainid, propafenon og metoprolol (når det anvendes ved hjertesvigt), eller visse lægemidler, der indvirker på CNS og som hovedsageligt metaboliseres af CYP2D6, f.eks. antidepressiva, så som desipramin, clomipramin, nortriptylin, eller antipsykotika, så som risperidon, thioridazin og haloperidol. Dosisjustering kan være nødvendig. o Samtidig indgift af desipramin eller metoprolol resulterede i begge tilfælde i en fordobling i plasmakoncentrationen af disse to substrater for CYP2D6. o In-vitro undersøgelser har vist, at escitalopram også kan forårsage en svag hæmning af CYP2C19. Forsigtighed anbefales ved samtidig brug af lægemidler, der metaboliseres via CYP2C Kriterier for og procedurer ved udgang af forsøget Aftrapnings blisterkortet reducerer forsøgsmedicinen over 14 dage således at der herefter kan skiftes til anden medicin af den kliniske ansvarlige læge der overtager forsøgsdeltagerens behandling. Ved ethvert ophør ses forsøgsdeltageren efter 14 dag. Det planlagte aftrapningsbesøg indeholder bl.a. registrering af bivirkninger og sikring af en lægelig opfølgning. Det skal understreges at koden ikke kan brydes med henblik på at sikre forsøgsdeltageren forsættelse af den medicin der er taget under forsøget. Således er proceduren at ved enhver afslutning: 57

58 Udleveres blisterkortet mærket aftrapningsmedicin Bestilles blodprøve med henblik på måling af plasmakoncentration Udfyldes afslutningsbesøget i CRF Aftales nyt besøg efter 14 dage. Ved opfølgningsbesøget Udfyldes aftrapningsbesøget i CRF Kontrolleres at forsøgsdeltageren har en tilstrækkelig lægelig opfølgning At der er aftalt fortsat medicinsk behandling At vanlig behandler orienteres om at forsøgsdeltageren har afsluttet forsøget og årsag At det noteres i journalen at forsøget er afsluttes samt deltagernummer 5.6 Baseline data Følgende data indsamles ved besøg 1 enten ved interview eller fra udskrift fra laboratorieskema eller fra journal. Biokemiske analyser skal altid foreligge før inklusion. Antal ECT (aktuelle episode) Fordeling mellem bilateral og unilateral ECT Anvendt apparatur Alder Køn Højde Vægt Rygestatus Somatisk sygdom Disposition til depression i familien Debut af aktuelle depressive episode defineret ud fra de diagnostiske kriterier i M.I.N.I. for tilstedeværelsen af major depression. Indlæggelsesdato. 58

59 Debut af den første depressive episode defineret ud fra de diagnostiske kriterier i M.I.N.I. for tilstedeværelsen af major depression. Antal tidligere depressioner (hele livet) Behandlingsresistens: o Antal antidepressive præparater i indeværende episode (højeste dosis og generisk præparat navn). o Indlæggelsesvarighed af aktuelle episode o Non-response til escitalopram og nortriptylin i indeværende episode Selvmordsforsøg (antal) og suicidier i familien (hvem) Sociodemografisk status vedrørende o Samlivsforhold o Antal børn o Beskæftigelse, art og aktuelt status (herunder sygemelding og pension) Aktuel medicinering (generiske navne på al medicin ved studie start) Alkoholstatus (dagligt forbrug) 6 BEHANDLING AF FORSØGSPERSONER 6.1 Forsøgsrelateret farmakologisk behandling Behandlingen fremgår af forudgående afsnit med information om præparatnavn, dosis, doseringsmåde, frekvens og behandlingsperioder. Investigator er forpligtet til at tilbyde lægelig opfølgning indtil anden lægelig opfølgning er etableret. 6.2 Anden farmakologisk behandling Forsøgspersoner, der indgår i denne undersøgelse, vil forventeligt oftest i forvejen være i farmakologisk behandling for depression samt ofte også for somatisk sygdom. Enhver ændring i både somatisk og psykotrop medicin skal registreres i CRF med generisk navn, daglige dosis og årsag til ændring. Den medikamentelle behandling kan opdeles i somatisk medicin, antidepressiva, antipsykotika, anxiolytika, stemningsstabiliserende midler og antipsykotika. 59

60 Følgende forholdsregler gælder for disse forskellige typer medicin. 6.3 Tilladt medicin Følgende medicin er tilladt i forsøgsperioden: Somatisk medicin kan fortsættes uændret såfremt der ikke foreligger kontraindikationer for anvendelsen sammen med nortriptylin eller escitalopram. Ændringer i denne medicin er tilladt. Generisk navn og dosis registreres i CRF ved besøgets start og ved ændringer. Hypnotika er tilladt i hele undersøgelsens længde i enhver form Anxiolytika er tilladt i hele undersøgelsens længde i enhver form svarende til en maksimal dosis svarende til 45 mg oxezapam 6.4 Ikke tilladt medicin i forsøgsperioden Følgende medicin ikke tilladt i forsøgsperioden: Antidepressiva (udover forsøgsmedicinen) skal aftrappes over 14 dage efter randomisering i studiet. Dette gælder også naturlægemidler såsom perikon. Antipsykotika skal aftrappes over 14 dage ved indgang i studiet. Den igangværende behandling med antidepressiva ved randomiseringen aftrappes over 14 dage. Forsøgspersoner som er i isocarboxazid behandling skal ligeledes være ophørt med behandling i 2 uger før første dosis undersøgelsesmedicin. Forsøgspersoner som er i moclobemid behandling skal være ophørt med behandlingen i 1 uge før første dosis undersøgelsesmedicin. Antiepileptika skal aftrappes over 14 dage Lithium aftrappes over 14 dage Fluoxetin skal være seponeret mindst 6 uger før inklusion i studiet. 6.5 Regler for aftrapning af medicin ved inklusion Antidepressiva, antiepileptika, antipsykotika og lithium aftrappes således: 60

61 Halvering af dosis ved start på studiemedicinen og igen halvering på 8. dagen og endelig seponering på 14. dagen. For medikamenter der ikke kan deles i mindre portioner kan det således være nødvendigt at seponere før de 14 dage under forudsætning af at der er anvendt mindste dosisstørrelse og det klinisk antages at være forsvarligt med en hurtigere aftrapning. Forsøgspersoner der oplever svære seponeringssymptomer efter f.eks paroxetin, venlafaxin eller duloxetin, kan i aftrapningsfasen kortvarigt behandles med anxiolytica eller hypnotika. Forsøgspersoner der er i behandling med sederende antidepressiva f.eks mianserin og mirtazapin ved indgang i studiet kan behandles med hypnotica i begrænset varighed i forbindelse med aftrapningsfasen for at forhindre søvnforstyrrelser. 6.6 Foranstaltninger til at fremme compliance Hos forsøgspersoner med lette kognitive bivirkninger af ECT behandlingen og hvor det skønnes forsvarligt at lade forsøgspersonen indgå i forsøget er det obligatorisk at der træffes forholdsregler som sikrer en tilstrækkelig compliance med medicinen. Dette kan sikres, for eksempel, gennem at informationer gives til pårørende som på daglig basis kan hjælpe med medicinadministration eller gennem at man træffer aftaler med hjemmeplejen om medicinadministration. Forsøgspersoner hos hvem der er mistanke om, at der på trods af hjælp fra undersøgerne med at højne compliance i form af rådgivning, er betydende nedsat compliance vil udgå af forsøget. Enhver hjælp til medicinadministration skal foregår med forsøgsdeltagerens accept. Regler for udgang af studiet på grund af nedsat compliance fremgår af punkt EFFEKTVURDERING 7.1 Generelt Se endvidere afsnittet om psykometri under punkt

62 Som interviewskalaer anvendes den fulde Hamilton Depressions skala (HAM-D 17 ), som rummer Hamilton 6-item subskalaen (HAM-D 6 ) hvis items indeholder depressions kerne symptomer (nedsat stemningsleje, selvbebrejdelser og skyldfølelser, arbejde og interesser, psykomotorisk hæmning, psykisk angst og fysisk angst) (Bech et al., 1988, O Sullivan et al 1997). HAM-D 6 er vist at være den mest valide skala til vurdering af depressionsgrad hos ældre (Kørner et al 2007). Desuden melankoliskalaen (MES), (Bech 2002) som rummer mere detaljerede items for hæmning. Endvidere anvendes Newcastle depressionsskala (Stage et al 1998). Til vurdering af mani anvendes MAS skalaen (Bech 2002) ved alle besøg. En skalaværdi på > 15 er eksklusionskriterium. Som selvvurderingsskalaer anvendes Major Depression Inventory (MDI), som vurderer sværhedsgraden af depressionssymptomer fra ICD-10 diagnosesystemet (Bech et al 2001, Olsen et al 2003). Til vurdering af livskvalitet anvendes WHO-5 trivselsindeks ved hvert besøg. Instrumentet består af 5 spørgsmål og er valideret i en række undersøgelser (Bech P 2004). Bivirkninger vurderes ved hjælp af UKU (Udvalget for Kliniske undersøgelser), (Lingjærde et al 1987). De valgte skalaer repræsenterer den mest valide måde at måle psykiske tilstande på. Valget af ratingperiode og reglerne omkring varighed for remission og relapse sikrer en god nøjagtighed i kategoriseringen af forsøgsdeltagernes depressionsstatus. Valget af hyppige vurderinger gennem hele forsøgsperioden giver en god mulighed for at måle ændringer i forsøgsdeltagerne tilstand. Vinduet for besøg er sat til 2 dage. I tradition med DUAG gruppen afholdes der månedlige sam-ratinger for investigatorer, DUAG stormøder og centerleder-møder med henblik på opretholdelse af den bedst mulige videnskabelige kvalitet af studiet. Sam-ratinger har været i gang siden februar Rating-perioder og tidsperiode ved selvvurdering Der anvendes for alle instrumenter, der måler sværhedsgrad af tilstanden, en tidsperioden for vurdering af tilstanden på 3 dage. Dette er valgt ud fra kliniske erfaringer der 62

63 viser, at patienter oftest ikke præcist kan huske mere end tre dage tilbage vedrørende de udspurgte symptomer. 7.3 Kriterier for remission, relapse og censorering For at kunne inkluderes i forsøget skal undersøgelsespersonerne senest 3 uger efter sidste ECT opfylde kriterierne for remission Definition af remission. Remission defineres som én af følgende: 1. HAM-D 17 score på < 9 som ud fra en psykometrisk vurdering har været til stede i 7 dage enten bedømt ved to på hinanden følgende vurderinger eller hvor remission, ud fra et retrospektiv rating-interview, med stor sandsynlighed har været til stede i 7 dage Definition af relapse. Relapse defineres som én af følgende: 1. HAM-D 17 score på > 16 som ud fra en psykometrisk vurdering har været til stede i en 14 dages sammenhængende periode vurderet ved to besøg eller hvor relapse, ud fra et retrospektiv rating-interview, med stor sandsynlighed har været til stede i 14 dage. Der kan indlægges ekstra besøg med henblik på fastlæggelse af denne periode Definition af censorering. Censorering bliver foretaget under følgende omstændigheder. 1. Forsøgspersoner udgår af undersøgelsen af anden grund end relapse 2. Forsøgspersoner når sidste besøg og har ikke fået relapse 8 SIKKERHEDSVURDERING 63

64 8.1 Generelt Ud over opmærksomhed på forsøgsdeltagerens psykiske og somatiske tilstand ved hvert besøg er der i det følgende beskrevet mere konkrete forholdsregler. 8.2 Imødegåelse af komplikationer gennem parakliniske målinger Ved inklusion tages blodprøver og EKG samt måles siddende og stående blodtryk med (ortostatisk blodtryk). Ofte vil biokemiske analyser og EKG allerede foreligge i forbindelse med beslutningen om ECT og kan derfor bruges. Følgende blodprøver og undersøgelse skal foreligge EKG Hgb Natrium, Kalium, Creatinin ASAT, Basisk Fosfatase, Bilirubin TSH Amylase Ved besøg 7 (7 uger) tages blodprøve til analyse for natrium for at opdage hyponatriæmi Ved inklusion kontakter en af centrets investigatorer (som beskrevet i punkt 4.4.2) DUAG koordinatoren i Hillerød, eller dennes stedfortræder, for at varsko om at der om 11 og 18 dagen vil blive sendt blodprøve til analyse for plasma koncentration af forsøgsmedicinen. Plasma koncentrationen af nortriptylin og escitalopram tages som 12 timers (mellem 10 og 14 timer). Blodprøverne sendes til Afdeling for Biokemi, Farmakologi & Genetik ved Odense Universitetshospital som har indgået aftale med DUAG om analyse, forsendelse og svarafgivelse. S-nortriptylin tages som dobbelt prøve hvor det ene glas analyseres med det sammen mens det andet fryses ned sammen med glasset til analyse for escitalopram som analyseres senere. Blodprøvesvaret for nortriptylin analysen faxes fra det centrale laboratorium i Odense til DUAG koordinatoren i Hillerød eller dennes stedfortræder og ikke til det center hvor 64

65 forsøgspersoner deltager af hensyn til ikke at af-blinde denne. Der bliver sat en speciel analysemetode op der kan lave en hurtigere analyse. Formodede bivirkninger som påvirker forsøgsdeltagerens sikkerhed medfører at kodekuverten åbnes og forsøgsdeltageren derved ekskluderes. 8.3 Bivirkninger Bivirkninger vurderes ved hjælp af UKU (Udvalget for Kliniske Undersøgelser, skema til undersøgelse af bivirkninger) (Lingjærde et al. 1987).Skemaet er et katalog over mulige psykiske og somatiske bivirkninger og der vil blive valgt items rettet mod SSRI, TCA og ECT relaterede bivirkninger. Registreringen af bivirkninger ophører ved aftrapningsbesøget (27 uger). 8.4 Selvmord og selvskadende adfærd Der vil i forsøget være fokus på risikoen for selvmord og selvskadende adfærd. Investigatorerne er opmærksom på disse symptomer som en del af den almindelige psykiatriske samtale der finder sted ved hvert besøg og symptomerne indgår også i de valgte skalaer. 8.5 Bivirknings- og hændelsesregistrering I undersøgelsen registreres løbende alle bivirkninger og hændelser ved hjælp af UKU skemaet som indeholder dels faste item for kendte bivirkninger af de anvendte præparater. Dels er der afsat plads til at registrere andre bivirkninger og hændelser. Afgørelsen af om der er tale om en ventet eller uventet bivirkning sker i henhold til produktresumeet for de enkelte præparater. Der er i UKU skemaet indbygget registrering af om en observeret bivirkning er alvorlig. Som definition på en alvorlig hændelse vedlægges følgende definition i CRF: Alvorlig bivirkning eller alvorlig hændelse (SUSAR/SAE/SAR) Ethvert medicinsk tilfælde uanset dosis som: - resulterer i død, - er livstruende, 65

66 - medfører hospitalisering eller forlængelse af eksisterende hospitalisering, - resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/uarbejdsdygtighed eller - er en medfødt anomali/misdannelse. -er en vigtig medicinsk hændelse, der bringer forsøgsdeltageren i fare eller kræver intervention for at forhindre et alvorligt udfald. Anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen: Der gives instruks til alle centre og investigatorer om at alle alvorlige hændelser og bivirkninger skal rapporteres indenfor 2 hverdage, ved hjælp af SAE skemaet, til koordinerende investigator. Det er den koordinerende investigator eller dennes stedfortræder som tager stilling til om hændelsen/bivirkningen er en alvorlig hændelse eller er relateret til forsøgsmedicinen og om den er en SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse event). Koordinerende investigator kan ikke nedgradere en alvorlig hændelse/bivirkning fra alvorlig til ikke-alvorlig. SUSAR der medfører død eller som er livstruende vil blive rapporteret indenfor 7 dage til Lægemiddelstyrelsen og øvrige vil blive rapporteret indenfor 15 dage. SAR vil blive indberettet årligt sammen med en rapport over forsøgspersonernes sikkerhed. AE/AR/SAE vil fremgå af den endelige rapport over forsøgets resultater (sammen med SAR/SUSAR). Anmeldelser til videnskabsetisk komité. SUSAR anmeldes kun hvor det har konsekvens for forsøget. SUSAR/SAR/AR/SE/AE anmeldes årligt på en liste sammem med en rapport over forsøgspersonernes sikkerhed. 9 DIMENSIONERING OG STATISTIK 9.1 Dimensionering Beregning af inklusionsrate Ud fra oplyste data fra de 9 deltagende centre er der i 2006 givet ECT behandling til i alt 651 patienter med bipolar eller unipolar depression. Ud fra afdelingernes oplysninger må det antages at ca. 2/3 af ECT behandlingerne er givet til forsøgsdeltagere med uni- 66

67 polar depression. Af disse mulige forsøgsdeltagere må 35 % antages at have kardiel sygdom der opfylder eksklusionskriterierne og 5 % at have andre eksklusionskriterier for at deltage (Lauritzen et al 1996). Remissionskravet antages at være opfyldt for 70 % (Lauritzen et al 1996). Inklusionen for disse patienter der er mulige deltagere estimeres til 50 % (andel af de forsøgsdeltagere som opfylder kriterierne for at kunne deltage og som ønsker at deltage) og endelig antages 10 % af de randomiserede til nortriptylin gruppen at skulle ekskluderes på grund af forhøjet plasma koncentration af nortriptylin. Således må det samlet antages (se tabel 1) at der kan inkluderes i alt 80 forsøgsdeltagere til studiet per år fra alle centre samlet. Af disse må det forventes at 15 % vil udgå før tid på grund af bivirkninger eller andet (ikke relapse). Således vil vi kunne forvente at 78 forsøgsdeltagere kan gennemføre forsøget per år sammenlagt for alle centre. Eftersom power-analysen viser at der kræves minimum 240 gennemførte forløb er inklusionsperioden sat til 3½ år. Tabel 1 Estimeret inklusion og frafaldsanalyse Eligible Antal forsøgsdeltagere der får ECT på de 8 deltagende centre per år N = 650 Unipolare 66 % N = 433 Hjerteraske 65 % N = 282 Ingen andre eksklusionskriterier 95 % N = 268 Opfylder remissionskrav 70 % Ønsker at deltage 50 % N = 187 N = 94 Efter eksklusion pga. forhøjet plasma nortriptylin estimeret til10 % randomiseret til nortriptylin svarene til 2.5 % af alle inkluderede N = 91 Efter eksklusion pga. bivirkninger eller andet før tid, N = 78 67

68 estimeret til 15 % Antal der må forventes at gennemføre forsøget N = 78 Belastning af hvert center Eftersom den statistiske power beregning (se senere) viser at der er behov for 240 forsøgsdeltagere, der gennemfører studiet, for at påvise en statistisk forskel mellem grupperne, vil der skulle inkluderes og gennemføres minimum 8 forsøgspersoner fra hvert center per år. Ved en inklusionsrate på 8 forsøgsdeltagere per år vil der til enhver tid være maksimalt 4 forsøgsdeltagere i gang med studiet (8 forsøgsdeltagere/52uger * 26uger). En del forsøgspersoner vil udgå af studiet, primært på grund af relapse, hvilket vil tendere til at nedsætte belastningen. Omvendt vil forsøgspersoner der udgår på grund af bivirkninger kræve flere inkluderede. Således vil der på ethvert tidspunkt være 4 forsøgspersoner i behandling på hvert center. Eftersom der for hvert forsøgsdeltager er i alt 17 besøg i forsøgets periode på 27 uger vil denne inklusionsrate og prævalens betyde at der for hvert center i gennemsnit skal afsættes tid til cirka 3 (2.56) besøg per uge. Disse beregninger er gennemsnits betragtninger. Der er forskel centrene imellem på det antal ECT der gives og inklusionsraten skal ses i forhold til dette. 9.2 Statistik Der anvendes overlevelses-analyser i form af Kaplan-Meier kurver og beregnes logrank test for trend samt hazard ration. Indflydelsen af depressionsgraden ved baseline, bipolar depression, melankoli, nonrespons på escitalopram og nortriptylin i aktuelle episode, samt forekomsten af psykotisk depression, antal tidligere depressioner og alder og køn samt antal givne ECT behandlinger kan indregnes ved brug af Cox regression model. Alle forsøgspersoner vurderet ved ét besøg efter besøg 1, og som opfylder compliance kriterier for medicin, medregnes i analyserne (intention to treat). Ved en formodet kumuleret relapse rate over 25 uger (aftrapningsperioden på 2 uger indgår ikke i effektperioden) på henholdsvis 30 % for gruppen der behandles med 10 mg escitalopram dagligt og 20 % for gruppen der behandles med 20 mg escitalopram dagligt og 10 % for gruppen den behandles med 30 mg escitalopram daglig og 40 % for gruppen der behandles med nortriptylin, vil der skulle indgå 60 forsøgspersoner i hver behandlingsgruppe for at kunne påvise statistisk signifikant forskel mellem 30 mg escitalopram 68

69 overfor 10 mg escitalopram med en power på 80 % (sandsynlighed for at finde en sand forskel) og 30 forsøgspersoner i hver gruppe for at påvise statistisk signifikant forskel mellem nortriptylin og 30 mg escitalopram med 80 % power. Således kræver studiet, med de angivne formål, i alt 240 gennemførte undersøgelsespersoner. Det antages at dropoutraten på grund af bivirkninger eller andet (ikke relapse) bliver på ca. 15 %. Der deltager 9 centre og en inklusionsperiode på 3½ år. Hvert center vil således skulle inkludere 8 forsøgspersoner per år. Dette skønnes realistisk. Hvis inklusionen viser sig at blive mindre ned forventet kan det blive aktuelt at søge om forlængelse af forsøgsperioden. Der er ikke planlagt interim analyser. 10 ADGANG TIL KILDEDATA Sponsor/Investigator tillader direkte adgang til alle kildedata og dokumenter, herunder forsøgsdeltagerjournaler ved monitorering, auditering og/eller inspektion fra henholdsvis Videnskabsetisk komité, Lægemiddelstyrelsen eller andre landes sundhedsmyndigheder. Alle data gemmes aflåst i 5 år på de respektive centre. 11 KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING 11.1 Good Clinical Practice (GCP) Undersøgelsen vil efterleve procedurer i henhold til ICH-GCP (EMEA 1997). Hovedinvestigator har bestået eksamen i GCP diplom kursus (Lif 2004). Investigatorerne har modtaget undervisning i GCP regler og procedurer august 2008 og dette vil løbende blive opretholdt Trial Master File og Investigators brochure På alle centre vil der hos hovedinvestigator forefindes en Trial Master File og en Investigators Brochure. Disse skal være tilgængelige for alle investigatorer på centret. På det koordinerende center forefindes desuden sponsors Trial Master file der i tillæg indeholder dokumenter vedrørende forhold mellem myndigheder og sponsor. Appendix viser hvilke dokumenter der er krævet i TMF. 69

70 Trial Master File vil blandt andet indeholde monitorrapporter alle dokumenter, som er krævet efter GCP reglerne, herunder kopi af protokol og eventuelle protokol-amendments, kopi af alle brugte skalaer og aftalerne indgået med monitor, databehandler og statistiker samt alle godkendelser for undersøgelsen. Investigators Brochure indeholder alle relevante artikler vedrørende forebyggelse af relapse efter ECT samt gældende retningslinier for ECT behandling samt produktresume for nortriptylin og escitalopram. 12 ETISKE SPØRGSMÅL 12.1 Generelt Gevinsten ved at deltage i forsøget er at der er mulighed for at reducere risikoen for tilbagefald til depression efter ECT behandlingen. Deltagelse i forsøget vil også medføre en meget tæt opfølgning og en grundig vurdering af tilstanden hvorved optræden af tilbagefald vil blive hurtigt opdaget. Risikoen ved at deltage i forsøget er at ét af de anvendte præparater eller en af de anvendte doser vil vise sig ikke at kunne forebygge tilbagefald i tilstrækkelig grad. Ud fra den eksisterende viden er der ikke grund til at tro at behandlingen i dette forsøg stiller forsøgspersonerne dårligere end det vanlige behandlingstilbud idet forsøgspersoner i alle grupper vil blive behandlet med anbefalet antidepressiv medicin. Såfremt forsøgspersonen må udgå af forsøget på grund af tilbagefald vil der blive sikret umiddelbar opfølgning af behandlingen. Det er i forsøget lagt stor vægt på projektdeltagernes sikkerhed, dels gennem anvendelse af hyppige plasmakoncentrationsmålinger, valg af mindst risikable og anbefalede præparater fra lægemiddelstyrelsen samt gennem omfattende eksklusionskriterier. Begge de anvendte præparater er almindelig anvendt ved depressionsbehandling og er anbefalet af Institut for Rationel Farmakoterapi. Fordelen for kommende patienter er at der vil blive skabt klarhed over om hvilke præparater og hvilken dosis der giver den bedste forebyggelse mod depression efter ECT behandling. Den eksisterende viden på området er meget sparsom og de etablerede vejledninger kan ikke give en anbefaling udover at der skal anvendes antidepressive præparater. 70

71 Samlet er det sandsynliggjort at forsøget giver mulighed for så megen ny viden og en så stor bedring i den forebyggende behandling efter ECT at det opvejer de risici og bivirkninger der er forbundet med at deltaget i forsøget Retningslinier for mundtlig deltagerinformation Det tilstræbes at alle potentielle forsøgsdeltagere vil blive spurgt om deltagelse i forsøget gennem en konsekutiv registrering af patienter der skal modtage ECT behandling. Det påhviler det enkelte center at udarbejde procedurer vedrørende dette i samarbejde med det koordinerende center. Det tilstræbes at disse procedurer er sammenlignelige mellem centrene selvom lokale forhold vil kunne betinge afvigelser. Følgende fremgangsmåde anvendes: A. Patienter der har afsluttet ECT behandling kontaktes personligt af investigator. B. Patienten oplyses om at henvendelsen skyldes en forespørgsel om deltagelse i et biomedicinsk forskningsprojekt. C. Patienten bliver spurgt om investigator må kort informere om projektet. D. Hvis patienten ønsker dette vil investigator under en kort samtale på et af afdelingens samtalerum, der sikrer uforstyrrethed, orientere patienten om årsagen til henvendelsen og den skriftlige deltagerinformation udleveres hvis patienten er interesseret. E. Såfremt patienten ønsker at læse informationen og at få en mundtlig information om forsøget, aftales tidspunkt for et mundtligt informationsmøde. Man opfordrer til at en pårørende eller en kontaktperson deltager i dette møde. Dette kan kun aftales såfremt patienten ønsker at læse deltagerinformationen og der skal gives patienten tilstrækkelig tid til at læse og forstå den skriftlige information. 71

72 F. Mundtligt informationsmøde på et af afdelingens samtalerum, der sikrer uforstyrrethed, med deltagelse af forsøgsdeltager, investigator, og/eller pårørende og/eller kontaktperson. Det skal sikres at mødet giver patienten tid til at lytte til den mundtlige information og stille spørgsmål Patienten oplyses om at der er en betænkningstid på maksimalt 2 uger. Informationen skal være neutral og forståelig og tilpasset patientens tilstand. Desuden skal informationssamtalen indeholde oplysninger om mulige risici, bivirkninger, komplikationer og ulemper i forbindelse med projektet. Der skal gives oplysninger om at der findes andre behandlingsmetoder. G. Afgivelse af det skriftlige samtykke og fuldmagt kan finde sted på ovenstående møde eller patienten kan udbede sig betænkningstid som anført i punkt F. H. I tilfælde af at patienten udbeder sig betænkningstid, og ønsker at deltage i projektet, vil samtykke og fuldmagt blive afgivet på dette senere tidspunkt under samme omstændigheder Skriftlige deltagerinformation, samtykke og fuldmagt Denne er vedlagt som appendix Denne udleveres i papirform men kan dog også udleveres elektronisk i pdf form. Den skriftlige deltagerinformation vil indeholde mulighed for at projektdeltageren frabede sig oplysninger om viden om nye væsentlige helbredsoplysninger i projektet, dog kun i tilfælde at disse ikke udgør risici for projektdeltageren. Til brug for samtykke anvendes etisk komites fortrykte formular S2 og S11 (biologisk materiale). Samtykket skal afgives snarest efter at den skriftlige og mundtlige information er modtaget og til investigator. Samtykket og fuldmagten findes i appendix Etiske forhold i forsøgets forløb A. Projektdeltageren skal oplyses om nye oplysninger vedrørende effekt, risici, bivirkninger, komplikationer eller ulemper. B. Projektdeltageren skal oplyses om væsentlige ændringer i forsøgsdesignet. 72

73 C. Projektdeltageren skal oplyses om ændringer i dennes helbredstilstand medmindre deltageren har frabedt sig dette. Ved risici for deltageren vil denne information dog altid blive givet. D. Når forsøgets resultater foreligger skal disse meddeles forsøgsdeltageren inklusive om disse resultater har konsekvens for vedkommende. Forsøgspersoner som oplever relapse og som derfor i henhold til protokollen udgår af studiet, vil være sikret en umiddelbar opfølgende behandling på centret. Undersøgelsen vil stoppe, hvis der fremkommer ny viden om effekt, risici, komplikationer og bivirkninger, der indikerer, at det er etisk uforsvarligt at fortsætte undersøgelsen. Undersøgelsespersonerne og den videnskabsetiske komité informeres i så fald om årsagerne hertil. Forsøgsdeltagerne vil i undersøgelsen ikke blive dårligere stillet end ved det vanlige behandlingstilbud idet de i alle grupper vil blive behandlet med anbefalet antidepressiv medicin i anbefalet dosis. Den rekommanderede dosis af escitalopram er fra 10 til 20 mg. Der er dog nogle præliminære kliniske holdepunkter for en mulig øget effekt ved anvendelse af 30 mg. Hos ældre er rekommanderet dosis halvdelen af rekommanderet dosis hos voksne og der vil derfor være en vis risiko for bivirkninger af den højeste dosis escitalopram hos ældre. Dette søges imødegået gennem en grundig information af undersøgelsesdeltagerne og pårørende samt gennem undervisning af investigatorer i bivirkningsprofilen for escitalopram. UKU skemaet vil desuden være målretter mod de formodede bivirkninger. Uacceptable bivirkninger vil altid være årsag til omgående ophør i studiet. Der udfærdiges separat samtykke til brug for anmodning om genetisk undersøgelse. 13 HÅNDTERING OG ARKIVERING AF DATA 13.1 Opbevaring Alle dokumenter indeholdende forsøgsdata opbevares aflåst. Kodekuverter opbevares desuden adskilt fra forsøgets øvrige dokumenter. Identifikationsliste opbevares dobbeltaflåst. 73

74 13.2 Notater i forsøgsdeltagers journal i forløbet Der føres journal for hver forsøgsdeltager. Da der allerede forefindes sygehusjournal på forsøgsdeltagerne vil denne blive brugt til notater i forbindelse med forsøget. I journalen angives som minimum i forsøgets forløb: Hamilton score for hvert besøg Forsøgsdeltagernummer Alvorlige bivirkninger eller hændelser Kort beskrivelse af aktuelle tilstand evt. også siden sidste besøg Ændringer af medicin herunder alle ordinationer. Aftaler Udgang af studiet med angivelse af årsag Forsøgsdeltagerkort Forsøgspersonerne får udleveret forsøgsdeltagerkort med angivelse af projektnavn (DUAG-7), navne og telefonnumre på investigatorer. Kortet indeholder desuden plads til aftaletidspunkter. Kortet er fortrykt for hvert center Sponsors TMF, Investigators TMF og Investigators Brochure (IB) Sponsor TMF Indeholder alle essentielle dokumenter for studiet såsom tilladelser og ændringer i protokol og lignende og opbevares på hovedcenter. Investigators Trial Master opbevares på hvert center. Monitoreringsrapporter samles. Screeningsliste, identifikationsliste, opgavefordelingsliste og signaturliste føres. Som screening regnes alle kontakter til mulige forsøgsdeltagere hvor der er fundet en forespørgsel sted om projektet. IB (Investigators Brochure) indeholder de basale dokumenter såsom artikler og produktresumeer der danner basis for forsøgets design og opbevares på koordinerende center. 74

75 13.5 Forsøgsdeltagermapper (CRF) CRF ryggen mærkes med forsøgsdeltagerens randomiseringsnummer og initialer. Mappe nummer er påtrykt. Alle dataark i CRF mærkes med dato, forsøgsdeltager initialer og forsøgsdeltagernummer. CRF nummer og centernummer er fortrykt på alle CRF sider. CRF er inddelt med faneblade for hvert besøg og med ekstra besøg bagerst. Alle dataark er fortløbende nummereret indenfor hvert besøg. Ved start på undersøgelsen undersøges for inklusions- og eksklusionskriterier, dels gennem udvalgte dele af M.I.N.I., dels gennem anamnestiske oplysninger og dels gennem hamiltonrating. Sociodemografiske oplysninger registreres. Ved hvert besøg udfyldes interview og selvvurderingsskalaer, bivirkninger og compliance mål. Alle ændringer i data markeres med en streg og dato og initialer på den investigator, der har foretaget ændringen. Kun investigator og personer der arbejder under instruktion af investigator kan udfylde og foretage ændringer i CRF data. Dette er fastlagt i opgavefordelingslisten. Alle afslutninger (førtidige og fuldførte) registreres med angivelse af årsag og dato og de foranstaltninger der i den anledning er truffet, for eksempel viderehenvisning. Alle dataark er med gennemslag. Monitor adskiller, i samarbejde med investigator, original og kopi dataark, og originalen indsendes løbende til databehandler, mens kopien forbliver i CRF mappen. Der føres løbende hændelses og bivirkningsregistrering samt besøgsregistrering. Mappenummer er identisk med deltagernummer Oplysninger om screenede og inkluderede undersøgelsespersoner I Investigators Trial Master File opbevares på hvert center følgende logs: Screenings-log Dato for screening Køn Alder Angivelse af om forsøgsdeltageren er inkluderet 75

76 Årsag til eventuel afvisning af deltagelse Identifikationsliste Randomiseringsnummer CPR-nummer Fulde navn Initialer Dato for inklusion Evt. ophør i forsøget med dato For hver inkluderet forsøgsdeltager forudsættes at kunne hentes oplysninger fra journal om primære behandlers navn og adresse (egen læge eller psykiater) samt telefonnummer Kontakt mellem behandlende instanser Ved indgang i og afslutning på studiet vil der, med forsøgsdeltagerens samtykke, blive udfærdiget og sendt en kort besked til primære behandler med relevante oplysninger om undersøgelsen og dets betydning for forsøgsdeltageren. Alle former for korrespondance med det offentlige, herunder sygemeldinger og statusattester går så vidt muligt gennem primære behandler. 14 FINANSIERING OG FORSIKRING 14.1 Finansiering DUAG organisationen er både sponsor og investigator. Derved sikres uafhængighed i forhold til den eksterne finansiering. Finansiering sker ved et unrestricted grant fra Lundbeck A/S på i alt 7 mio. DKK. Der er udfærdiget skriftlig aftale der regulere forholdet mellem Lundbeck og forsøget (punkt 16.1). Udbetalingen falder i et forskud til finansiering af startfasen på 1 million kroner og herefter løbende ved inklusion. Midler udbetales til forskningskonto på Psykiatrisk Center Nordsjælland eller det center hvor 76

77 koordinerende investigator er ansat. Forsøgsansvarlig har ingen økonomisk tilknytning til Lundbeck A/S ud over dette grant. Der søges yderligere finansiering fra anden instans aktuelt det Strategiske Forskningsråd. Finansiering af planlægningen, afholdelse og publikation af undersøgelsen sker gennem samme unrestrictede grant fra Lundbeck A/S. Finansiering af centrerne foregår ved beløb udbetalt pr. inkluderet forsøgsdeltager. Der ydes 50 % ved inklusion og 50 % ved afslutning eller ophør som skyldes relapse eller optræden af eksklusionskriterier af enhver art. Det er endvidere et krav at undersøgelsens regler, inklusive overholdelse af GCP regler, er overholdt. Ydelser fra projektet kan indgå som del af løn, f.eks. i form af frikøb eller indsættes på separat forskningskonto til deltagelse i kongresser eller lignende. Beløb kan ikke udbetales til den enkelte som honorar eller lignende. Størrelsen af beløbet er endnu ikke fastsat og vil afhænge af den fortsætte finansiering. Der udover budgetteres med lønmidler til koordinerende center (Hillerød) for udarbejdelse af projekt samt løbende koordinering af undersøgelsen samt til sekretær og forskningskoordinator. Der afsættes midler til sam-rating møder og DUAG stormøder samt CRF trykning, anmeldelser, publikation og formidlingsvirksomhed (rejser, litteratur) samt sekretærfunktion Forsikring Forsøgspersoner der deltager i undersøgelsen er dækket af patientforsikringen. 15 RETNINGSLINIER FOR PUBLIKATION OG VIDEN- SKABELIGE AFHANDLINGER 15.1 Forfatterskab Resultatet af undersøgelsen vil blive publiceret i videnskabeligt anerkendte tidsskrifter og fremlagt på kongresser. Både positive og negative resultater vil blive publiceret. Der åbnes op for at der kan tilknyttes én eller flere Ph.d. studerende til studiet. Førsteforfatter på publikationer er DUAG: Danish University Antidepressant Group. Alle investigatorer nævnes med navn i afslutningen af artiklen. 77

78 Artikler vedrørende centerspecifikke interesser har centrets primære investigator eller den som har haft hovedinitiativet for de omhandlede data som 1. forfatter og medforfattere i henhold til Vancouver reglerne for forfatterskab. Niels Peter Nielsen er 2. forfatter i artikler der vedrørende AQT data Ph.d. forløb Der åbnes op for at der kan tilknyttes én eller flere Ph.d. studerende til studiet. 78

79 16 BILAG 16.1 Finansieringsaftale med Lundbeck A/S 16.2 Produktresume for Escitalopram 16.3 Produktresume for Nortriptylin 16.4 Mini International Neuropsykiatric Interview 16.5 Interview guide for Hamilton Depressions Skala og Melankoliskala 16.6 Hamiltons Depressions skala (HAM-D 17 og HAM-D 6 ) og Melankoliskalaen 16.7 Newcastle diagnostiske depressionsskala 16.8 UKU bivirkningsskala 16.9 Major depression Inventory (MDI) WHO-Five trivselsindeks Mani skala MAS Trial Master File indholdsfortegnelse Skriftlige deltagerinformation, samtykke og fuldmagt. 79

80 17 LITTERATUR APA. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth edition (DSM-IV). American Psychiatric Association, Washington, DC, ARROLL B, MACGILLIVRAY S, OGSTON S, REID I, SULLIVAM F, WILLIAMS B, CROMBIE I. Efficacy and tolerability of tricyclic antidepressants and SSRIs compared with placebo for treatment of depression in primary care: a meta-analysis. Ann Fam Med Sep-Oct;3(5): ANDERSSON JE og BOLWIG TG. Elektrokonvulsiv terapi i Danmark En landsækkende spørgeskemaundersøgelse. Ugeskr Læger 2002;164(26):3449 ANDERSSON JE, BOLWIG TG, JHA SK, VIDEBECH P. ECT behandling i Danmark. Dansk Psykiatrisk Selskab BARBUI C, HOTOPF M. Amitriptyline v. the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomised controlled trials. Br J Psychiatry Feb;178: BECH, P., GRAM, LF, KRAGH-SØRENSEN, P., REISBY, N. and VESTERGAARD, P. DUAG: Standardized assessment scales and effectiveness of antidepressants. Nord Psykiatr Tidsskr 1988; 42, pp BECH, P., ALLERUP, P., GRAM, L. F., KRAGH-SØRENSEN, P., RAFAELSEN, O. J., REISBY, N., VESTERGAARD, P. and DUAG: The Diagnostic Melancholia Scale (DMS): Dimensions of endogenous and reactive depression with relationship to the Newcastle Scales. Journ. Aff. Dis. 1988; 14:

81 BECH P. The Bech-Rafaelsen Melancholia Scale (MES) in clinical trials of therapies in depressive disorders: a 20-year review of its use as outcome measure. Acta Psychiatr Scand 2002;106: Bech P. The Bech-Rafaelsen Mania Scale (MAS) in clinical trials for bipolar disorder. A twenty-year review of its use as an outcome measure. CNS Drugs 2002(b); 16: BECH P. Measuring the dimensions of psychological general well-being by the WHO- 5. QoL Newsletter 2004; 32: BECH, P., RASMUSSEN, N.A., OLSEN, L.R., NOERHOLM, V., ABILDGAARD, W. The sensitivity and specificity of the Major Depression Inventory, using the Present State Examination as the index of diagnostic validity. Journal of Affective Disorders 2001;66: BECH P, ANDERSEN HF, WADE A. Effective dose of escitalopram in moderate versus severe DSM-IV major depression. Pharmacopsychiatry Jul; 39(4): Bradley JG, Davis KA. Orthostatic hypotension. Am Fam Physician Dec 15;68(12): DANISH MEDICINES AGENCY. Nortriptyline. Summary of Product Characteristics. Accessed January 11, EMEA. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Note for guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95. EMEA, London,

82 FINK M. Meduna and the origins of convulsive therapy. Am J Psychiatry Sep;141(9): FLINT A. The impact of treatment resistance on depressive relapse following electroconvulsive therapy. Acta Psychiatr Scand Nov;96(5): Comment on: Acta Psychiatr Scand Oct;94(4): GREENHALGH J, KNIGHT C, HIND D, BEVERLEY C and WALTERS S. Health Technology Assessment 2005; Vol 9: number 9 Clinical and cost-effectiveness of electroconvulsive therapy for depressive illness, schizophrenia, catatonia and mania: systematic reviews and economic modelling studies. KELLNER CH, KNAPP RG, PETRIDES G, RUMMANS TA, HUSAIN MM, RAS- MUSSEN K, MUELLER M, BERNSTEIN HJ, O'CONNOR K, SMITH G, BIGGS M, BAILINE SH, MALUR C, YIM E, McCLINTOCK S, SAMPSON S, FINK M. Continuation electroconvulsive therapy vs pharmacotherapy for relapse prevention in major depression: a multisite study from the Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy (CORE). Arch Gen Psychiatry Dec;63(12): KARASU TB, GELENBERG A, MERIAM A, WANG P. Practice guideline for the treatment of partients with major depressive disorder. Work group on Major Depressive Disorder. American Psychiatric Association steering committee on practice guidelines KATZ IR, SIMPSON GM, JETHANANDANI V, COOPER T, MUHKY C. Steady state pharmacokinetics of nortriptyline in the frail elderly. Neuropsychopharmacology Sep;2(3): KØRNER A, LAURITZEN L, ABELSKOV K, GULMANN NC, BRODERSEN A, WEDERVANG-JENSEN T., KJELDGAARD KM. Rating scales for depression in the elderly: External and Internal Validity. J Clin Psychiatry 2007;68:

83 LAURITZEN L, ODGAARD K, CLEMMENSE L, LUNDE M, OHRSTROM J, Black C, Bech P. Relapse prevention by means of paroxetine in ECT-treated patients with major depression: a comparison with imipramine and placebo in medium-term continuation therapy. Acta Psychiatr Scand Oct; 94(4): LINGJAERDE, O., AHLFORS, U. G., BECH, P., DENCHER, S.J., ELGEN, K. (1987). The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatrica Scandinavica 76, Suppl Guideance on the use of electroconvulsive therapy. National Institute for Clinical Excellence Technology Appraisal MAMO DC, POLLOCK BG, MULSANT B, HOUCK PR, BENSANI S, MILLER MC, REDFERN MS, REYNOLDS III CF. Effects of nortriptyline and paroxetine on postural sway in depressed elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry Mar-Apr;10(2): McCUE RE, GEORGOTAS A, NAGACHANDRAN N, ABDUL BASIR M, GO EA, SUCHOW RF, COOPER TB. Plasma levels of nortriptyline and 10- hydroxynortriptyline and treatment-related electrocardiographic changes in the elderly depressed. J Psychiatr Res. 1989;23(1):73-9. MEDUNA LJ. Über experimentelle campherepilepsie. Arch Psychiatr Nervekr 1934;102: MÖLLER HJ, LANGER S, SCHMAUSS M. Escitalopram in clinical practice: results of an open-label trial in outforsøgsdeltagers with depression in a naturalistic setting in Germany.Pharmacopsychiatry Mar;40(2):

84 O SULLIVAN RL, FAVA M, AGUSTIN C et al. Sensitivity of the six item Hamilton Depression Rating Scale. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: OLSEN LR, JENSEN DV, NOERHOLM V et al. The internal and external Validity of the Major Depression Inventory in measuring severity of depressive states. Psychol Med 2003; 33: REYNODLS CF 3rd, MILLER MD, PASTERNAK RE, FRANK E, PEREL JM, CORNES C, HOUCK PR, MAZUMDAR S, DEW MA, KUPFER DJ. Treatment of bereavement-related major depressive episodes in later life: a controlled study of acute and continuation treatment with nortriptyline and interpersonal psychotherapy. Am J Psychiatry Feb ;156(2): ROOSE SP, SUTHERS KM. Antidepressant response in late-life depression. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 10:4-8. SACKEIM, HA, HASKETT RF, MULSANT BH, THASE ME, MANN JJ, PETTI- NATI MH, GREENBERG RM, CROWE RR, COOPER TB, PRUDIC J. Continuation Pharmacotherapy in the prevention of relapse following Electroconvulsive Therapy. JAMA 2001; 285: WHO ICD-10. Psykiske lidelser og Adfærdsmæssige Forstyrrelser. Klassification og Diagnostiske Kriterier. Vol 1. København: Munksgaard Danmark; SHEEHAN DV, LECRUBIER Y, HARNETT SHEEHAN K et al The Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): The development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl. 20):

85 STAGE KB, BECH P, GRAM LF, KRAGH-SORENSEN P, ROSENBERG C, OHR- BERG S. Are in-patient depressives more often of the melancholic subtype? Danish University Antidepressant Group. Acta Psychiatr Scand Dec;98(6):432-6 KRAGH-SØRENSEN P. Monitoring plasma concentration of nortriptyline. Doktorafhandling. Lægeforeningens Forlag RABINOWITZ I, BARUCH Y, BARAK Y. High-dose escitalopram for the treatment of obsessive-compulsive disorder. International Clinical Psychopharmacology. 2008, vol 23 no. 1 p YOUNG RC, DHAR AK, HULL J, KAKUMA T, ALEXOPOULOS GS. Age and nortriptyline concentrations in plasma ultrafiltrate. Int J Geriatr Psychiatry Nov;15(11): YOUNG RC, ALEXOPOULOS GS, SHAMAMOIAN CA, MANLEY MW, DHAR AK, KUTT H. Plasma 10-hydroxynortriptyline in elderly depressed patients. Clin Pharmacol Ther Apr;35(4): VON MOLTKE LL, GREENBLATT DJ, SHADER RI. Clinical pharmacokinetics of antidepressants in the elderly. Therapeutic implications. Clin Pharmacokinet Feb;24(2):