Amendment 2 af 21. maj 2010

Amendment 2 af 21. maj 2010 Vedrørende journal nr. 2612-3884 Eksisterende protokol Final version - Dato 19.12.2008 Protokolnummer: 7001, med Amendment 1 af 10. juli 2009 Nuværende tekst = teksten som den ønskes Rettede tekst = den oprindelig tekst i protokol Final version - Dato 19.12.2008 Rationale = begrundelse for den ønskede ændring Side 8 (pkt. 1.1 ændring af center navn og tilføjelse af koordinerende investigator) Psykiatrisk Center København Koordinerende - investigator Klaus Martiny Psykiatrisk Center Rigshospitalet Ændring af navn på center og tilføjelse af koordinerende investigator som er flyttet til dette center. Side 9 (pkt. 1.1) Intet Koordinerende - investigator Klaus Martiny Fjernelse af Koordinerende investigator Klaus Martiny fra Psykiatrisk Center Nordsjælland 1/18

Side 12 (pkt. 1.2) Antipsykotika, antiepileptika, aniolytica (andet end oazepam op til 45 mg daglig), hypnotica (anden end imoclone op til 7.5 mg daglig) og lithium skal aftrappes indenfor maksimalt 8 uger efter start på den medicinske behandling med forsøgsmedicinen. Antidepressiva som patienten er i behandling med ved start på forsøgsmedicinen aftrappes over maksimalt 4 uger efter start på den medicinske behandling med forsøgsmedicinen. Investigator skal være opmærksom på bivirkninger i forbindelse med kombination af forsøgsmedicinen og den øvrige psykotrope medicin (antipsykotika, antiepileptika, aniolytica, hypnotica og lithium) og antidepresiva under udtrapningen. Antipsykotika, antiepileptika, lithium og aktuel antidepressiv behandling skal aftrappes indenfor 14 dage efter start på den medicinske behandling med escitalopram eller nortriptylin. Der er på flere centre observeret problemer ved udtrapning af antidepressiv og anden psykotrop medicin. Patienterne kan udvikle ophørssymptomer som i nogle tilfælde muligvis kan udløse relapse. Side 13 (pkt. 1.2) Undersøgelsen foregår på 10 centre. Undersøgelsen foregår på 9 centre Opdatering af antal centre 2/18

Side 18 (pkt. 1.4.1) DUAG, Danish University Antidepressant Group er sponsor repræsenteret ved det koordinerende center hvor koordinerende investigator er ansat, aktuelt: Psykiatrisk Center Nordsjælland, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf. 48 29 32 37, fa. 48 26 38 77. DUAG har hjemsted på Odense Universitetshospital med professor overlæge dr. med. Per Bech som formand DUAG, Danish University Antidepressant Group er sponsor repræsenteret ved det koordinerende center hvor koordinerende investigator er ansat, aktuelt: Psykiatrisk Center Nordsjælland, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf. 48 29 32 37, fa. 48 26 38 77. DUAG har hjemsted på Odense Universitetshospital med overlæge Ph.d. Kurt Stage som formand Formandsposten er skiftet Side 19 (pkt. 1.4.4) Underskriftberettiget i forhold til protokollen og ændringer i protokollen er: Koordinerende investigator afdelingslæge Ph.d. KLAUS MARTINY Psykiatrisk Center København, Bispebjerg Bakke 23, 2400 København NV, tlf. 35 31 66 87, fa. 35 31 33 81 Formand for DUAG, professor overlæge dr. med. PER BECH Psykiatrisk Center Nordsjælland, Psykiatrisk Forskningsenhed, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf. 48 29 32 53, fa. 48 26 38 77 Underskriftberettiget i forhold til protokollen og ændringer i protokollen er: Koordinerende investigator Post doc. Ph.d. KLAUS MARTINY Psykiatrisk Center Nordsjælland, Psykiatrisk Forskningsenhed, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf. 48 29 32 53, fa. 48 26 38 77 Formand for DUAG, overlæge Ph.d. KURT STAGE 3/18

Psykiatrisk Afdeling i Odense /Forskningsenheden for Psykiatri Odense UniversitetsHospital og Syddansk Universitet. Ændring i kontaktoplysninger for koordinerende investigator og ændring af formand. Side 19 (pkt. 1.4.5) Koordinerende investigator på Psykiatrisk Center København sørger for kontrakter og kontakt med de regionale GCP-enheder. Koordinerende center i Hillerød sørger for kontrakter og kontakt med de regionale GCP-enheder. Ændring af arbejdssted for koordinerende investigator. Side 19 (pkt. 1.4.8) Underskrivelse af protokollen og eventuelle senere protokol-amendments, samt underskrivelse af aftaler med myndigheder og monitor kan foretages af afdelingslæge Ph.d. Klaus Martiny og professor overlæge dr. med. Per Bech. Underskrivelse af protokollen og eventuelle senere protokol-amendments, samt underskrivelse af aftaler med myndigheder og monitor kan foretages af Post doc. Ph.d. Klaus Martiny og overlæge Ph.d. Kurt Stage. Ændring af formand. 4/18

Side 31 (pkt. 4.3.1) Herefter optrappes forsøgsmedicinen over 1 uge samtidig med at aktuel antidepressiv medicin aftrappes over maimalt 4 uger og aktuel anden psykotrop medicin aftrappes over maksimalt 8 uger (se punkt 6.5). Herefter optrappes forsøgsmedicinen over 1 uge samtidig med at den aktuelle medicin aftrappes over 14 dage (punkt 6.5). Der er på flere centre observeret problemer ved udtrapning af antidepressiv og anden psykotrop medicin. Patienterne kan udvikle ophørssymptomer som i nogle tilfælde muligvis kan udløse relapse. 5/18

Side 32 (pkt. 4.3.2 flowskema) Nuværende flowskema 1: Uge 0 1 2 3 4 5 Besøg 1 inklusion Anamnestiske oplysninger 2 3 4 5 6 M.I.N.I. Projektmedicin Aktuel antidepressiv medicin under aftrapning (maksimalt 4 uger) Aktuel anden psykotrop medicin under aftrapning (maksimalt 8 uger) Bivirkninger (UKU) Hamilton-17, 6 og MES MAS Newcastle Depressionsskala MDI Medicin compliance WHO-5 Screeningsblodprøver Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* EKG dag 11 dag 18 Ortostatisk blodtryk Rettede flowskema 1: Uge 0 1 2 3 4 5 6/18

Besøg 1 inklusion Anamnestiske oplysninger 2 3 4 5 6 M.I.N.I. Projektmedicin Aktuel medicin unde raftrapning Bivirkninger (UKU) Hamilton-17, 6 og MES MAS Newcastle Depressionsskala MDI Medicin compliance WHO-5 Screeningsblodprøver Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* EKG dag 11 dag 18 Ortostatisk blodtryk Pga. ændringer i udtrapning af antidepressiv og anden psykotrop medicin er række 6, kolonne 1 Aktuel medicin under udtrapning ændret til 2 rækker, én for antidepressiv medicin og én for anden psykotrop medicin. Newcastle depressionsskala laves kun ved inklusion. Dette er korrigeret. Side 33 (pkt 4.3.3 flowskema 2) Nuværende flowskema 2: Uge 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 7/18

Besøg 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Projektmedicin Aktuel anden psykotrop medicin under aftrapning (maksimalt 8 uger*) Bivirkninger (UKU) Hamilton-17, 6 og MES * MAS MDI Medicin compliance WHO-5 Plasma Natrium Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* Rettede flowskema 2: Uge Besøg 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 8/18

Farmakologisk behandling Farmakologisk behandling under aftrapning Bivirkninger (UKU) Hamilton-17, 6 og MES MAS Newcastle Depressionsskala MDI Medicin compliance WHO-5 Plasma Natrium Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* Række 3, kolonne 1 er ændret fra Farmakologisk behandling til Projektmedicin for at anvende samme ordvalg som i flowskema 1. Række 4, kolonne1 ændret fra Farmakologisk behandling under udtrapning til Aktuel anden psykotrop medicin under aftrapning (maksimalt 8 uger*). * = angiver at 8 uger ligger mellem besøg og 7 og 8. Side 34 (pkt. 4.41) Center Deltagernumre 9/18

Hillerød 701-001 til 701-099 Gentofte 702-001 til 702-099 Rigshospitalet 703-001 til 703-099 Frederiksberg 704-001 til 704-099 Glostrup 705-001 til 705-099 Odense 706-001 til 706-099 Horsens 707-001 til 707-099 Århus 708-001 til 708-099 Aalborg 709-001 til 709-099 Esbjerg 710-001 til 710-099 Center Deltagernumre Hillerød 7001-7099 Gentofte 7101-7199 Rigshospitalet 7201-7299 Frederiksberg 7301-7399 Glostrup 7401-7499 Odense 7501-7599 Horsens 7601-7699 Århus 7701-7799 Aalborg 7801-7899 Deltager numre er bragt i overensstemmelse med de numre der anvendes i det elektroniske randomiseringsystem WebEZ. Side 39 og 40 (pkt. 4.8.2) Den aktuelle antidepressive medicin ikke kan udtrappes over maksimalt 4 uger eller den aktuelle anden psykotrope medicin ikke kan udtrappes over maksimalt 8 uger. 10/18

Ingen For at sikre at forsøgets regler vedrørende udtrapning af antidepressiv og anden psykotrop medicin overholdes. Side 44 (pkt. 4.12) Intet Thyroideasygdom Behandling med serotonerge lægemidler Thyroideasygdom og behandling med serotonerge lægemidler fjernes fra listen da de i forhold til produktresumeerne for henholdsvis nortriptylin og escitalopram ikke er eksklusionskriterier, men forsigtighedsregler (se senere). Side 45 (pkt. 4.13 tabellen) Blodprøvetagning til forskningsbiobank Nortriptylin Frys Escitalopram Frys Natrium Rutinesvar Biobank Total Dag 11 10 ml 10 ml 20 ml 40 ml 11/18

Dag 18 10 ml 10 ml 20 ml Uge 13 10 ml 10 ml 10 ml 30 ml Uge 25 10 ml 10 ml 20 ml Ved ethvert ophør (alle 10 ml 10 ml 20 ml patienter) I alt 130 ml Blodprøvetagning til forskningsbiobank Nortriptylin Frys Escitalopram Frys Natrium Rutinesvar Bioban k Total Dag 11 10 ml 10 ml 20 ml Dag 18 10 ml 10 ml 20 ml Uge 13 10 ml 10 ml 10 ml 20 ml 50 ml Uge 25 10 ml 10 ml 20 ml Ved ethvert ophør (alle patienter) I alt 10 ml 10 ml 20 ml 130 ml Blod til biobank tages ved blodprøve dag 11. Side 45 (pkt. 4.13 teksten) Der udtages således blod til forskningsbiobanken i alt 5 gange i projektperioden: 40 ml dag 11 og 20 ml dag 18, 30 ml i uge 13, 20 ml i uge 25 samt 20 ml ved alle ophør. I alt 130 ml. Formålet med forskningsbiobanken er dels at bestemme plasmakoncentrationen af nortriptylin og escitalopram som et mål for compliance med medicinen og som grundlag for farmakokinetiske undersøgelser. Disse blodprøver destrueres efter analyse som bliver foretaget indenfor 2 måneder efter sidste patients sidste besøg. Blodprøven taget ved dag 11 (20 ml) vil blive gemt i 10 år og brugt af DUAG gruppen på et senere tidspunkt med henblik på, for eksempel, at undersøge relationen mellem genetiske markører og resultater fra forsøget. Efter opbevaringen destrueres blodet. Der udtages således blod til forskningsbiobanken i alt 5 gange i projektperioden: 20 ml dag 11 og dag 18, 50 ml i uge 13, 20 ml i uge 25 samt 20 ml ved alle ophør. I alt 130 ml. Formålet med forskningsbiobanken er dels at bestemme plasmakoncentrationen af nortriptylin og escitalopram som et mål for compliance med medicinen og som grundlag for farmakokinetiske undersøgelser. 12/18

Disse blodprøver destrueres efter analyse som bliver foretaget indenfor 2 måneder efter sidste patients sidste besøg. Blodprøven taget i uge 13 (20 ml) vil blive gemt i 10 år og brugt af DUAG gruppen på et senere tidspunkt med henblik på, for eksempel, at undersøge relationen mellem genetiske markører og resultater fra forsøget. Efter opbevaringen destrueres blodet. Teksten ændres så det afspejles at blod til biobank tages ved dag 11. Side 50 (pkt. 5.4.1) Intet Forsøgspersonen har kendt hyperthyroidisme eller er i behandling med thyroideahormoner (på grund af risikoen for arytmier). Eksklusionskriteriet fjernes da det i henhold til produktresumeets pkt. 4.4 for nortriptylin er rubriceret under særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. Side 51 (pkt. 5.4.3) Intet Forsøgspersonen behandles med serotonerge lægemidler, idet samtidig behandling med serotonerge lægemidler (f.eks. tramadol, sumatriptan og andre triptaner) kan medføre serotonergt syndrom. Eksklusionskriteriet fjernes da det i henhold til produktresumeets pkt. 4.4 for escitalopram er rubriceret under særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. Side 51 (pkt. 5.4.4.1) 13/18

Forsøgspersonen har kendt hyperthyroidisme eller er i behandling med thyroideahormoner (på grund af risikoen for arytmier). Intet Teksten er flyttet fra eksklusionskriterier vedrørende nortriptylin til forsigtighedsregler vedrørende nortriptylin Side 58 (pkt. 6.2) Udtrapning af antidepressiva (maksimalt 4 uger) og anden psykotrop medicin (maksimalt 8 uger) skal registreres i CRF med generisk navn og daglige dosis. Dog noteres brug af hypnotika og oazepam kun i patientjournalen (se pkt. 6.3 tilladt medicin). Enhver ændring i både somatisk og psykotrop medicin skal registreres i CRF med generisk navn, daglige dosis og årsag til ændring. Ændres med henblik på tilretning til ændrede regler for udtrapning af antidepressiv og anden psykotrop medicin. Somatisk medicin ønskes ikke registreret i CRF. Side 59 (pkt. 6.3) Generisk navn og dosis registreres i patientjournalen. Generisk navn og dosis registreres i CRF ved besøgets start og ved ændringer. 14/18

Somatisk medicin ønskes ikke registreret i CRF. Side 59 (pkt. 6.4) Følgende medicin ikke tilladt i forsøgsperioden: Antidepressiva (udover forsøgsmedicinen) skal aftrappes over maksimalt 4 uger efter randomisering i studiet. Dette gælder også naturlægemidler såsom perikon. Antipsykotika skal aftrappes over maksimalt 8 uger efter randomisering i studiet. Antiepileptika skal aftrappes over maksimalt 8 uger efter randomisering i studiet Lithium skal aftrappes over maksimalt 8 uger efter randomisering i studiet. Følgende medicin ikke tilladt i forsøgsperioden: Antidepressiva (udover forsøgsmedicinen) skal aftrappes over 14 dage efter randomisering i studiet. Dette gælder også naturlægemidler såsom perikon. Antipsykotika skal aftrappes over 14 dage ved indgang i studiet. Den igangværende behandling med antidepressiva ved randomiseringen aftrappes over 14 dage. Antiepileptika skal aftrappes over 14 dage Lithium aftrappes over 14 dage Tilrettes med henblik på implementering af nye udtrapningsregler for at forebygge ophørssymptomer. Side 59 (pkt. 6.5) Antidepressiva 15/18

Dosis aftrappes efter klinisk skøn. Dosis skal være monotomt faldende således at dosis ved et besøg aldrig kan overstige dosis fra tidligere besøg. Efter maksimalt 4 uger skal medicinen være seponeret. Kan dosis ikke seponeres efter 4 uger er det et eksklusionskriterium. Der må ikke opstartes nye antidepressive midler. Forsøgspersoner der oplever ophørssymptomer efter f.eks paroetin, venlafain eller duloetin, kan i aftrapningsfasen kortvarigt behandles med aniolytica eller hypnotika. Forsøgspersoner der er i behandling med sederende antidepressiva f.eks mianserin og mirtazapin ved indgang i studiet kan behandles med hypnotica i begrænset varighed i forbindelse med aftrapningsfasen for at forhindre søvnforstyrrelser. Antiepileptika, antipsykotika og lithium aftrappes således: Daglig dosis aftrappes efter klinisk skøn. Daglig dosis kan justeres således at dosis kan øges i forhold til dosis ved forudgående besøg men daglig dosis må aldrig overstige dosis ved randomisering i studiet. Efter maksimalt 8 uger skal dosis være seponeret. Kan dosis ikke seponeres efter 8 uger er det et eksklusionskriterium. Antidepressiva, antiepileptika, antipsykotika og lithium aftrappes således: Halvering af dosis ved start på studiemedicinen og igen halvering på 8. dagen og endelig seponering på 14. dagen. For medikamenter der ikke kan deles i mindre portioner kan det således være nødvendigt at seponere før de 14 dage under forudsætning af at der er anvendt mindste dosisstørrelse og det klinisk antages at være forsvarligt med en hurtigere aftrapning. Forsøgspersoner der oplever svære seponeringssymptomer efter f.eks paroetin, venlafain eller duloetin, kan i aftrapningsfasen kortvarigt behandles med aniolytica eller hypnotika. Forsøgspersoner der er i behandling med sederende antidepressiva f.eks mianserin og mirtazapin ved indgang i studiet kan behandles med hypnotica i begrænset varighed i forbindelse med aftrapningsfasen for at forhindre søvnforstyrrelser. 16/18

Den forlængede udtrapningsperiode ønskes indført for at forebygge ophørssymptomer. Side 63 (pkt. 8.2) For blodprøve dag 11 og dag 18 udføres en hurtig analyse (TDX) for nortriptylin. Analysesvaret ringes fra det centrale laboratorium i Odense til DUAG koordinatoren i Hillerød eller dennes stedfortræder (og ikke til det center hvor forsøgspersoner deltager af hensyn til ikke at af-blinde denne). TDX er en speciel analysemetode som giver et hurtigere svar. Den medtager alle tricycliske præparater. TDX svaret sendes efterfølgende til DUAG koordinatoren i Hillerød eller dennes stedfortræder Sammen med det konfirmatoriske svar hvor analysen er udført efter laboratoriets vanlige metode som er specifik for nortriptylin. Blodprøvesvaret for nortriptylin analysen faes fra det centrale laboratorium i Odense til DUAG koordinatoren i Hillerød eller dennes stedfortræder og ikke til det center hvor forsøgspersoner deltager af hensyn til ikke at af-blinde denne. Der bliver sat en speciel analysemetode op der kan lave en hurtigere analyse. Proceduren for analysesvar præciseres. Side 64-65 (pkt. 8.5) Anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen: Der gives instruks til alle centre og investigatorer om at alle alvorlige hændelser og bivirkninger skal rapporteres indenfor 2 hverdage, ved hjælp af SAE skemaet, til koordinerende investigator. Det er den koordinerende investigator eller dennes stedfortræder som tager stilling til om hændelsen/bivirkningen er en alvorlig hændelse eller er relateret til forsøgsmedicinen og om den er en SUSAR (Suspected Unepected Serious Adverse event). Koordinerende investigator kan ikke nedgradere en alvorlig hændelse/bivirkning fra alvorlig til ikke-alvorlig. 17/18

Dog skal indlæggelse i forbindelse med relapse ikke anmeldes som SAE da det er en konsekvens af forsøgets outcome. Anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen: Der gives instruks til alle centre og investigatorer om at alle alvorlige hændelser og bivirkninger skal rapporteres indenfor 2 hverdage, ved hjælp af SAE skemaet, til koordinerende investigator. Det er den koordinerende investigator eller dennes stedfortræder som tager stilling til om hændelsen/bivirkningen er en alvorlig hændelse eller er relateret til forsøgsmedicinen og om den er en SUSAR (Suspected Unepected Serious Adverse event). Koordinerende investigator kan ikke nedgradere en alvorlig hændelse/bivirkning fra alvorlig til ikke-alvorlig. Relapse som medfører indlæggelse ønskes fritaget for anmeldelse som SAE fra centrene til koordinerende investigator fordi dette er en forudsigelig hændelse som er en konsekvens af forsøgets outcome. 18/18