Protokol. KRONOS-forsøget

Transkript

1 Protokol for KRONOS-forsøget Kan den af søvndeprivation inducerede antidepressive effekt hos patienter med major depression i duloxetin-behandling vedligeholdes ved hjælp af vedvarende stabilisering af døgnrytmen og langtidslysbehandling? Final version Protokol nummer 012 EudraCT nummer:

2 Indholdsfortegnelse Ordliste, som forklarer betydningen af nogle af de fagord der indgår i protokollen, findes som punkt Organisation 1.1. Sponsor 1.2. Investigator 1.3. Finansiering 1.4. Monitor 1.5. Databehandler 1.6. Godkendelse 1.7. Ledelse 1.8. Autoriserede personer 1.9. Forsøgsansvarlig investigator Øvrige investigatorer og tilknyttede personer Projektgruppen Forsøgscenter Myndighedskrav og lovgivning 2. Baggrundsinformation 2.1. Antidepressiva 2.2. Søvndeprivation (vågenterapi) 2.3. Motion 3. Formål og hypoteser 4. Forsøgsplan og design 4.1. Forsøgsopbygning Blindingsprocedurer Forsøgsperioder Medicinsk opstartsperiode Indlæggelsesperiode Opfølgningsperiode I Opfølgningsperiode II Diskussion af design 2

3 4.2. Psykometri 4.3. Effektparametre Primær effektparameter Sekundær effektparameter Tertiær effektparameter 4.4. Randomisering 4.5. Medicin Antidepressiv medicin Medicin på ikke-psykiatrisk indikation Medicin på psykiatrisk indikation Medicin til patienter med bipolar sygdom Kontrol af medicin (drug accountability) 4.6. Udvælgelse af patienter Information om projektet Inklusionsprocedure Inklusionskriterier Eksklusionskriterier Kriterier for at udgå af forsøget (end-points) Afvigelser fra protokol 4.7. Biokemiske og fysiske prøver 5. Compliance 6. Kildedata 7. Patientjournal 8. Patientinformation og informeret samtykke 9. Kontakt mellem behandlende instanser 10. Sikkerhedsvurdering 11. Statistik 12. Dimensionering 13. Tidsplan 14. Adgang til kildedata og andre dokumenter vedrørende forsøget 15. Håndtering og arkivering af data 16. Good Clinical Practice 3

4 17. Etikettering 18. Investigators Brochure 19. Monitorering 20. Etiske overvejelser Skift af antidepressiv medicin Søvndeprivation Inklusionstidspunkt 21. Finansiering og forsikring 22. Retningslinjer for publikation 23. Rapport 24. Anmeldelse til lægemidlets fremstiller 25. Ordliste 26. Referencer 27. Bilag 1. Resumé 2. Godkendelse af projektet fra Psykiatrisk Sygehus Hillerød 3. Skalaer (interview-skalaer) a) M.I.N.I. (Mini International Neuropsykiatrisk Interview) b) SCID I og II ( Structured Clinical Interview for DSM-IV ) c) SPAQ (Seasonal Pattern Assessment Questionaire) d) Hamiltons Depression skala (HAM-D 17) e) Melankoliskalaen (MES) f) Hamiltons subskala (HAM-D 6 ) g) Maniskalen (MAS) h) Bivirkningsskala (UKU) i) Idiografisk skema j) Motion (extern vurderings-skema) 4. Skalaer (selvvurderings-skemaer) a) Preskorn skala (depressionsgrad) b) Borg skala (motion) c) Morningness-Eveningness-Questionnaire (MEQ) d) Symptom Check List (SCL-92) e) Skala for forventning til behandling f) Skala for oplevelse af behandling g) Stanford Sleepiness Scale 4

5 5. Dagbøger a) Søvndagbog b) Lysdagbog c) Medicindagbog d) Motionsdagbog 6. Information til patienter a) Patientinformation b) Informeret samtykke og accept af deltagelse i forsøget c) Information til patienten om søvndeprivation d) Information til patienten om døgnrytmen (gruppe A) e) Lysvejledning (gruppe A) f) Information til patienten om døgnurin indsamling (gruppe B) g) Information til patienten om motion (gruppe B) 7. Information til og fra plejepersonalet a) Information til plejepersonalet om søvndeprivation b) Plejepersonalets oplevelse af den kronobiologiske intervention (gruppe A) 8. Andre skemaer i CRF (Case Report Form) a) Medicin-compliance-skema b) Sociodemografiske oplysninger c) In- og eksklusionkriterier 1. ORGANISATION 1.1. Sponsor (se ordliste) Psykiatrisk forskningsenhed i Hillerød Investigator (se ordliste) Psykiatrisk forskningsenhed i Hillerød Finansiering 'Unrestricted grant' fra Lilly Danmark. Psykiatrisk forskningsenhed er derfor eneansvarlig for forsøget og i GCP (Good Clinical Practice, se ordliste) sammenhæng både Sponsor og Investigator. Der søges supplerende fondsmidler. 5

6 1.4. Monitor ( se ordliste) Forsøget monitoreres af GCP-enheden, Amtsygehuset i Gentofte, Niels Andersens vej 65, 2900 Hellerup, tlf Databehandler Ove Aaskoven, Klinisk psykologisk afdeling, Odense Universitets Hospital Tlf.: Godkendelse Forsøget er godkendt af Psykiatrichef Marianne Wiese, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød (se bilag 2) 1.7. Ledelse Professor overlæge Per Bech, Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Autoriserede personer Underskrivelse af protokollen og eventuelle protokol amendments kan foretages af følgende personer: Professor, overlæge dr. med. Per Bech Post doc., Ph.d. Klaus Martiny 1.9. Forsøgsansvarlig investigator Post doc., Ph.d. Klaus Martiny Øvrige Investigatorer og tilknyttede personer Projektsygeplejerske Else Refsgaard, Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Projektkoordinator Marianne Lunde, Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. 6

7 Projektkoordinator Gabriele Bech Andersen, Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Tlf Sekretær Lone Lindberg, Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Tlf Projektgruppen Består derudover af følgende personer: Kvalitetskoordinator, sygeplejerske Jim Bille, Kvalitetsenheden, Psykiatrisk Sygehus Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Overlæge Anne Marie Johansen, Voksenpsykiatrisk afsnit 2222, Psykiatrisk Sygehus Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Overlæge Anne Dahl, Voksenpsykiatrisk afsnit 2221, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Overlæge Birgit Stråsø, Voksenpsykiatrisk ambulatorium Frederikssund, Psykiatrisk Sygehus Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Afdelingslæge Jørgen Borup, Voksenpsykiatrisk afsnit 2421, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Udviklingsfysioterapeut Vibeke Lund, Kvalitetsenheden, Psykiatrisk Sygehus Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Sygeplejechef Lone Borberg, Psykiatrisk Sygehus, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød. Lægechef Peter Treufeldt, Psykiatrisk Sygehus Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Professor Dr. Anna Wirz-Justice, Centre for Chronobiology, Basel, Schweiz 7

8 Professor dr. med. Morten Møller, Medicinsk Anatomisk institut, Sundhedsvidenskaligt Fakultet, Københavns Universitet. Ledende overlæge Birgitte Welscher, Hvidovre Psykiatrisk afdeling, Hvidovre Hospital, Hovedstadens Sygehusfællesskab. Overlæge Ejnar Bundgaard Larsen, Hvidovre Psykiatrisk afdeling, Hvidovre Hospital, Hovedstadens Sygehusfællesskab Forsøgscenter Psykiatrisk Forskningsenhed, Hillerød Psykiatrisk Sygehus, telefon og telefax Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, Danmark. Hvidovre Psykiatrisk afdeling vil på et senere tidspunkt indtræde som et center og et protokol amendment vil da blive indsendt til Lægemiddelstyrelsen og lokal videnskabsetisk komite. Forsøget søges derfor fra starten godkendt af videnskabsetisk komité i Frederiksberg og Københavns kommuner (samhørende kommuner i det videnskabsetiske komitesystem) udover Frederiksborg amt Myndighedskrav og lovgivning Forsøget udføres i overensstemmelse med protokollen og gældende myndighedskrav og lovgivning. 2. BAGGRUNDSINFORMATION Trods udviklingen af nye antidepressiva får både patienter med unipolar og bipolar depression fortsat nye depressionsepisoder (Kennedy et al. 2003). Der er derfor blandt andet brug for metoder der hurtigt kan bringe depressive tilstande til ophør (Kessing et al. 2004, Bech et al. 2005) for derved at reducere den tid patienterne er deprimerede og antallet af selvmord (Sokero et al 2005). Nedenfor er beskrevet de behandlingselementer der indgår i undersøgelsen Antidepressiva Alle patienter behandles med det antidepressive medikament duloxetin. Duloxetin er 8

9 for nyligt blevet godkendt af den danske Lægemiddelstyrelse. Blandt de præparater, der virker på begge signalstoffer (SNRI erne) er dette præparat er blevet foretrukket, fordi det har en balanceret genoptagshæmning af både serotonin og noradrenalin. Duloxetin er virkningsmæssigt beslægtet med venlafaxin som også er et SNRI. Venlafaxin, som bliver benyttet meget til hospitalsindlagte patienter med depression, kræver en ret høj dosering, før noradrenalin genoptagshæmningen sætter ind. I dosisområdet mg daglig er der for duloxetin vist en dosis-respons-korrelation med 60 mg som den minimale effektive dosis Søvndeprivation (vågenterapi) (se ordliste) Søvndeprivation er en kendt metode, der gennem talrige forsøg har bevist sin evne til at kunne ophæve eller reducere sværhedsgraden af depression efter ganske få timer (Ostenfeldt 1973, Ostenfeld 1986, Kuhs og Tölle 1991, Smeraldi 1999, Benedetti 2001). Der er lavet flere danske undersøgelser som har bekræftet effekten (Svendsen 1976, Larsen et al., 1976, Kvist et al. 1980). Søvndeprivation kan udføres på flere måder. Ved partiel søvndeprivation vækkes patienten mellem klokken og klokken Patienten skal herefter holde sig vågen i resten af natten og næste dag, og må først sove næste aften (Schilgen et al. 1987). Ved total søvndeprivation er patienten derimod vågen hele natten og den efterfølgende dag. I de nyeste regimer for søvndeprivation gennemgår patienten 3 partielle eller totale søvndeprivationer over 1 uge, men altid således at hver søvndeprivation følges af en normal nats søvn. I Danmark var søvndeprivation tidligere ganske udbredt og ældre plejere, sygeplejersker og læger kan beskrive, hvorledes der på mange institutioner blev brugt søvndeprivation til behandling af depression. Der foreligger ingen eksakt viden om, hvorfor metoden er gået af brug, men den bruges i dag kun sporadisk herhjemme. I en del lande, herunder Tyskland, Østrig, Italien samt flere steder i USA, er metoden i rutinemæssigt brug. Formentlig har udviklingen af farmakologiske behandlingsmetoder i starten af 1950 erne været med til at fortrænge metoden i troen på de nye midlers effektivitet. Den fortsatte interesse for søvndeprivation dokumenteres dog af det store antal publikationer vedrørende metoden. Ved søgning i National Library of Medicine s PubMed er der i alt indekseret i alt 622 artikler omhandlende depression og 9

10 søvndeprivation. Efter år 2000 findes der 112 artikler, og alene i det sidste kalenderår alene er der publiceret 20 artikler om metoden. Hovedessensen af de foreliggende publicerede resultater er, at ca % af patienter med major depression (se ordliste) responderer på én nats søvndeprivation, således, at depressionsgraden er reduceret med ca. 50 % eller mere (respons) og at en del patienter vil være helt uden depressionssymptomer (remission) (Wirz-Justice et al. 1999, Wirz-Justice et al. 2004). Patienter med depression som led i en bipolar sygdom (se ordliste) har ofte en bedre effekt af søvndeprivation end patienter med depression som led i unipolar depression (se ordliste). For både patienter med bipolar depression og unipolar depression er der kliniske erfaringer for at patienter uden væsentlige personlighedsforstyrrelser samt patienter med en stor dag til-dag variation i den depressive tilstand har det bedste resultat af behandlingen. Bipolar og unipolar depression der opfylder ovenstående kriterier (ingen væsentlig personlighedsforstyrrelse eller stor variabilitet i tilstanden) har også sammenlignelig effekt af både SSRIerne og SNRIerne (Goodwin 2003) og lithium (Bech et al. 1980). Patienter som oplever stor variabilitet i sværhedsgraden af depression fra dag til dag, har et stort socialt handicap fordi de derved har vanskeligheder med at planlægge aktiviteter, herunder passe et arbejde, på grund af den ustabile sygdom. Patienter med bipolar depression har i gennemsnit flere sygdomsepisoder end patienter med unipolar depression (Angst et al. 2003) og en vedvarende risiko for nye episoder, måske endda en stigende risiko for nye episoder med alderen (Kessing et al. 2004, Keller 2004, Bech et al. 2005). Disse patienter er derfor også oplagte med hensyn til at implementere nye behandlingsmetoder. Søvndeprivation og den efterfølgende tidsstruktur som patienterne opmuntres til at følge, kan forhåbentlig give dem et redskab som de selv kan bruge mod en sygdom som for en dels vedkommende er tilbagevendende. Effekten af én nats søvndeprivation er oftest (men ikke altid) kortvarig, idet de fleste 10

11 patienter vil falde tilbage til den tidligere depressive tilstand efter at have sovet næste nat. Som en følge af denne kortvarige effekt er der udviklet flere metoder til at forhindre tilbagefald efter første nats søvndeprivation: o Den simpleste metode er at gentage søvndeprivationen et antal gange, hvorved effekten og varigheden af bedringen øges. De fleste centre anvender 3-6 søvndeprivationer. Denne øgning af effekt ved gentagelse er et kendt fænomen ved for eksempel ECT (Electro Convulsiv Treatment) behandling. o Lysbehandling (se ordliste) anvendes, dels sidst på søvndeprivations-natten (30 minutter, klokken 04) for at nedsætte træthed (Colombo et al. 2000, Benedetti et al. 2001, Fritzche et al. 2001, Neumeister et al. 1996) og dels som dagligt behandling om morgenen, eventuelt som langtidsbehandling, hvilket indbefatter at patienten fortsætter med lysbehandling efter udskrivelse fra afdelingen (Martiny 2004, Benedetti et al. 2003). Lysbehandlingen gives uanset årstid. o Sleep-phase-advance (se ordliste), hvor patienten efter en initial søvndeprivation sover tidligt de følgende dage og vækkes tilsvarende tidligt, således at søvnrytmen er advanced i forhold til det normale søvnmønster. Flere undersøgelser har vist at effekten af sleep-phase-advance i sig selv er af samme størrelsesorden som partiel og total søvndeprivation (Voderholzer 2003, Berger 2003). I dette forsøg bruges sleep-phase-advance i en modificeret udgave, som er tilpasset mulighederne på en psykiatrisk afdeling og hvor formålet er at vedligeholde den bedring, der er indtrådt af søvndeprivationen. o Forsøg med pindolol (-blokker som normalt bruges til at behandle forhøjet blodtryk) som tillæg til søvndeprivation har vist at patienter der fik pindolol havde en større antidepressiv effekt og et mindre tilbagefald end en kontrolgruppe som fik søvndeprivation alene (Smeraldi et al., 1999). o Forsøg med Lithium (stemningsstabiliserende præparat) viste at det kunne 11

12 forstærke og vedligeholde effekten af søvndeprivation (Szuba et al. 1994, Benedetti et al. 2001). En søvndeprivation skal altid følges af en normal nats søvn (recovery sleep). I almindelighed er patienter der gennemgår søvndeprivation indlagt, men nogle patienter anvender metoden hjemme efter at have udført den på klinik eller hospital (Loving et al. 2002). Risikoen for skift til manisk episode efter søvndeprivation er af samme størrelsesorden som for antidepressiv medicin (Colombo 1999). Der er ikke fundet nogen overhyppighed af selvmord ved anvendelsen af metoden (Vovin Ria et al. 1985, Kuhs et al. 1991). Kliniske erfaringer med søvndeprivation viser en dårligere effekt hos patienter der ikke har haft effekt af længerevarende medikamentel behandling med flere antidepressiva med forskellig virkningsmekanisme (refraktære depressioner). Den store fordel ved søvndeprivation er, at den kan ophæve depressionen over ganske få dage. Sammen med supplerende behandling med duloxetin, lys og regulering af døgnrytmen (sleep-phase-advance) er der altså holdepunkter for at denne bedring vil være stabil. Der er dog ikke holdepunkter for at der skulle være en livslang effekt af behandlingen, og det synes uklart om metoden ophæver den aktuelle depressive fase således, at man springer en depression over eller om fasen udskydes. Det falder uden for denne undersøgelse at vurdere langtidsvirkningerne af behandlingen, idet studielængden begrænser sig til 29 uger. Studieperioden på 29 uger er valgt, fordi man internationalt skelner mellem relapse (tilbagefald til aktuelle periode) og recurrence (opståen af ny episode) ved 6 måneder. I denne undersøgelse følges patienterne således i en periode der overstiger den forventede varighed af en depressiv periode. Patienter, der ved den kombinerede behandling (søvndeprivation, duloxetin, lys, fastholdelse af døgnrytmen) kommer ud af depressionen og ikke har tilbagefald efter 6 måneder, vil i henhold til denne inddeling kunne siges at være behandlet med succes for den aktuelle periode. 12

13 2.3. Motion Motion har vist sig at kunne påvirke døgnrytmen hos raske forsøgspersoner (Buxton et al. 2003) og der foregår for tiden flere randomiserede (se ordliste) undersøgelser af effekten af motion på depression. Effekten af motion må forventes at være langsommere indsættende end effekten af søvndeprivation (Blumenthal et 1999, Babyak et al 2000) og der forventes en sammenhæng mellem graden af motion (intensiteten og vedholdenheden) og udviklingen i depressionsgrad. Derfor er motion en godt alternativ til søvndeprivation og motion er på den baggrund valgt som en del af behandlingen i den gruppe som ikke udfører søvndeprivation (gruppe B). Motionsprogrammet starter under indlæggelsen. Intensiteten af motion bliver tilpasset den enkelte patient men der tilstræbes 30 minutters daglig motion som anbefalet i sundhedsstyrelsen kampagne i 2004 (Sundhedsstyrelsen 2004). Patienterne fortsætter med motion i hele forsøgsperioden og compliance følges med interviewskemaer og motionsdagbøger ved hvert besøg. 3. FORMÅL Hovedformålet med forsøget er at undersøge om søvndeprivation sammen med behandling med lys, duloxetin og fastholdelse af døgnrytmen (gruppe A) kan inducere et hurtigere indsættende og varigt antidepressivt respons i sammenligning med et individuelt tilpasset motionsprogram og behandling med duloxetin (gruppe B). Som delformål indgår undersøgelser af kortisol koncentrationen, af variabilitet i depressionsgraden, af den idiografiske metode (idiografisk metode, se ordlisten) og endelig anvendeligheden og effekten af motion under superviseret forløb i ni uger. Følgende hypoteser testes således i forsøget: o Kan søvndeprivation og samtidig behandling med duloxetin, lys og fastholdelse af døgnrytmen (gruppe A) medføre en større grad af respons (se ordliste) og remission (se ordliste) end motion og samtidig behandling med duloxetin (gruppe B). Hypotesen testes efter 2 uger, 9 uger og 29 ugers behandling. o Er Sundhedsstyrelsen mål om 30 minutters motion om dagen opnåelig for pa- 13

14 tienter med major depression i et superviseret forløb over 9 uger og er der sammenhæng mellem motionsindsatsen i de første 9 uger og depressionsgraden efter 29 uger. o Er Kortisol koncentrationen målt i starten af uge 2 i urin og i spyt korreleret til depressionens sværhedsgrad målt efter 2 uger, 9 uger og 29 ugers behandling. o Er koncentrationen af kortisol målt i spyt korreleret til koncentrationen af kortisol målt i døgnurin. o Er den Idiografiske metode mere følsom for ændringer i depressionsgraden end interview og selvvurderingsskemaer for depression. o Kan variabilitet i depressionsgraden målt ved Preskorns skala (se psykometri) forudsige respons på søvndeprivation. 4. FORSØGSPLAN OG DESIGN 4.1. Forsøgsopbygning Forsøget undersøger forskellen i antidepressiv effekt af to forskellige kronobiologiske principper (se ordliste) hos patienter med major depression i duloxetin behandling (A og B). Forsøget har design som en kontrolleret klinisk undersøgelse, hvor patienterne randomiseres til én af to behandlingsgrupper (A eller B). Undersøgelsen er enkeltblindet, idet undersøgeren der laver vurdering af depressionsgrad med Hamilton skalaen er blindet for hvilken gruppe forsøgspersonen er tilhørende Blindingsprocedurer Man kan ikke overfor patienten blinde hvilken behandling (søvndeprivation eller motion) de modtager. Derimod er det muligt, overfor en fast undersøger, at blinde hvilken behandling patienten har modtaget. Dette sker gennem brug af én gennemgå- 14

15 ende undersøger, der er tilknyttet patienten i hele forsøgsforløbet med henblik på at vurderer patientens depressionsgrad med Hamilton skalaen. Patienterne vil blive informeret om, at de ikke må oplyse hvilken behandling de modtager, overfor den faste undersøger der vurderer depressionsgrad ud fra Hamilton skalaen. Der er ikke i Hamilton skalaen spørgsmål der afslører hvilken behandling patienten får, heller ikke vedrørende søvn-item, idet alle patienter fører dagbog for søvnen. Undersøgeren, der vurderer depressionsgrad, vil ikke komme i kontakt med patienten på afdelingen, idet de ordinære besøg ligger før og efter indlæggelsen på afdelingen og vil heller ikke have adgang til journaler eller CRF mapper. Denne undersøger vil kun få udleveret Hamilton skemaet som ikke er påført behandlingsgruppe. Alle andre procedurer i forsøget vil kunne foretages af ublindede undersøgere Forsøgsperioder Patienterne har samme antal besøg i hver gruppe. Se flow-skema 1 og 2 og figur 1 og 2 på de følgende sider. Forsøget er opdelt i fire faser hvis indhold er beskrevet i detaljer nedenfor: Medicinsk opstartsperiode: uge 0 (7 dage) Gruppe A og B Efter det informerede samtykke er underskrevet træffes aftaler med en regional sengeafdeling om en sengeplads. Når aftalen om en sengeplads er truffet inkluderes (se ordliste) patienterne i undersøgelsen og randomiseres derved til gruppe A eller gruppe B. Alle patienter omskiftes fra evt. igangværende antidepressiv behandling til duloxetin behandling med en dosis på 60 mg dagligt om morgenen. Patienter der ikke allerede på dette tidspunkt er i antidepressiv behandling starter også på duloxetin behandling med en dosis på 60 mg dagligt. Der udføres dataindsamling ved hjælp af spørgeskemaer og formularer, som anført i flow-skema 1, under inklusionsbesøget. Der accepteres en afvigelse i længden af denne fase på +/- 2 dage (vindue) af hensyn til plads på sengeafdelingerne. Gruppe B 15

16 Ved inklusion laves i denne gruppe desuden idiografisk udredning af depressionssymptomerne Indlæggelsesperiode: uge 1 (7 dage) Alle forsøgsdeltagere er indlagte og der er planlagt møder med investigatorerne på alle hverdage. Alle patienter (både gruppe A og gruppe B) indlægges på åben psykiatrisk sengeafdeling. Se figur 1 og 2. Allerede indlagte patienter kan udskrives når tilstanden tillader det. Patienter der blev indlagt med henblik på deltagelse i forsøget bliver udskrevet 6 dage efter indlæggelsen med mindre tilstanden forhindrer det. Hvis patienten forbliver indlagt vil forsøget følge de normale retningslinier, men besøgene kan foretages på sengeafdelingen efter behov. Gruppe A o Patienter i gruppe A udfører under indlæggelsen i alt 3 søvndeprivationer startende på indlæggelsesdagen (se Figur 2). Søvndeprivationerne udføres primært som totale søvndeprivationer, hvor patienterne er vågne hele natten. Der kan dog anvendes partielle søvndeprivationer, hvor patienterne vækkes klokken og herefter skal holde sig vågne i resten af natten. Dette kan ske efter en konkret vurdering fra investigatorernes side eller ud fra et ønske fra patienternes side. Forhold der kan gøre det fornuftigt at anvende partielle søvndeprivationer kan f.eks. være medicinske sygdomme, såsom sukkersyge, hvor blodsukkeret kan komme ud af regulation, eller anden sygdom der kan formodes at blive påvirket af en lang vågenhedsperiode. Ældre patienter, som forventer, at det vil være svært for dem at holde sig vågne hele natten kan også med fordel lave partielle søvndeprivation. Patienter der oplever, at første eller anden totale søvndeprivation er for belastende, kan også skifte til partielle søvndeprivationer. Det er således tilladt at lave en blanding af partielle og totale søvndeprivationer. o Efter hver søvndeprivation skal patienter gå i seng senest klokken 21 aftenen efter og skal stå op senest klokken den derpå følgende morgen (sleepphase-advance). o Duloxetin behandlingen fortsættes i uændret dosering med 60 mg dagligt. 16

17 o På indlæggelsesdagen instrueres patienten i lysbehandling som påbegyndes morgenen efter og derefter dagligt i hele forsøgsperioden med en behandlingsvarighed på 30 minutter. Tidspunktet for lysbehandling fastsættes efter MEQ spørgeskemaet (se under psykometri afsnittet). Patienterne skal desuden tage lysbehandling på hver søvndeprivations-nat klokken i 30 minutter for at modvirke træthed. o Patienterne undervises ved hvert besøg i hvordan de fremover, efter udskrivelsen, skal forsøge at fastholde døgnrytmen således at der tilstræbes en sengetid senest klokken og stå op tid senest klokken o Patienterne instrueres i anvendelsen af medicin-dagbog, lys-dagbog og søvndagbog. o Patienterne må deltage i det fulde miljøterapeutiske tilbud på afdelingen, undtagen motionstilbuddet. Gruppe B o Patienter i gruppe B modtager én af de første dage af indlæggelsen instruktion af en fysioterapeut i et individuelt tilpasset motionsprogram. Der aftales en plan for opfølgningsmøder i fysioterapien. Der er planlagt samme antal opfølgningsmøder med motion som der er planlagt besøg hos undersøgerne til vurdering af behandlingseffekt og mødetidspunkterne vil så vidt muligt falde sammen med de aftalte møder i øvrigt i forsøget. o Patienterne må deltage i det fulde miljøterapeutiske tilbud på afdelingen. o Duloxetin behandlingen fortsættes i uændret dosering med 60 mg dagligt. o På første indlæggelsesdag skal patienterne opsamle døgnurin til måling af Kortisol og på 2. indlæggelsesdag skal patienterne lave spytprøver om morgenen til bestemmelse af Kortisol Opfølgningsperiode I: uge 2 til og med uge 9 (7 uger) Patienterne ses ugentligt i denne fase. Gruppe A o Patienter, der ved besøg 4, 5 eller 6, har en score på 8 eller derover, på Ha- 17

18 miltons Depressions skala, får tilbud om at udføre yderligere to søvndeprivationer, enten som partielle eller totale søvndeprivationer, i den samme uge som besøget finder sted. Kan dette af praktiske grunde ikke lade sig gøre, kan søvndeprivationerne udføres ugen efter. Disse to søvndeprivationer skal udføres indenfor den samme uge (helst tirsdag og torsdag). Søvndeprivationerne vil skulle foregå således, at patienterne indlægges på afdelingen om aftenen, fortrinsvis tirsdag til den første søvndeprivation og torsdag til den sidste. Patienterne skal være vågne på afdelingen om natten, og kan gå på orlov/udskrives næste morgen til hjemmet. Der kan ikke laves yderligere søvndeprivationer i resten af forsøgsperioden, og patienterne må ikke lave søvndeprivationer i hjemmet på noget tidspunkt. o Duloxetin behandlingen fortsættes i uændret dosering med 60 mg dagligt. o Lysbehandling skal fortsætte med daglige behandlinger som i forrige fase. Patienter låner lampe med hjem til brug for behandlingen. o Patienterne undervises løbende, ved de ugentlige besøg, i fastholdelse af døgnrytmen således at der fortsat tilstræbes en sengetid senest klokken og stå op tid senest klokken o Patienterne instrueres løbende i anvendelsen af medicin-dagbog, lys-dagbog og søvn-dagbog. Gruppe B o Duloxetin behandlingen fortsættes i uændret dosering med 60 mg daglig. o Patienterne kommer ugentligt til instruktion og træning i det fastlagte individuelle motionsprogram. Mødetidspunkterne vil så vidt muligt falde sammen med de aftalte møder i øvrigt i forsøget Opfølgningsperiode II: uge 10 til og med uge 29 (20 uger) Patienterne ses hver 4 uge. o Duloxetin behandlingen fortsættes i uændret dosering men med mulighed for øgning af dosis til maximalt 120 mg dagligt ved en klinisk vurderet manglende bedring i tilstanden. Der kan skiftes til andet antidepressiva ved bivirkninger eller hvis der ud fra en klinisk vurdering er manglende effekt og der er 18

19 forsøgt øgning af duloxetin til maksimal dosis. o Lysbehandling skal fortsætte som i forrige fase. o Patienterne undervises løbende, ved de planlagte besøg hver 4. uge, i fastholdelse af døgnrytmen således at der fortsat tilstræbes en sengetid senest klokken og stå op tid senest klokken o Patienterne instrueres løbende i anvendelsen af medicin-dagbog, lys-dagbog og søvn-dagbog. Gruppe B o Duloxetin behandlingen fortsættes i uændret dosering men med mulighed for øgning af dosis til maximalt 120 mg dagligt ved klinisk vurderet manglende bedring i tilstanden. Der kan skiftes til andet antidepressiva ved bivirkninger eller hvis der ud fra en klinisk vurdering er manglende effekt og der er forsøgt øgning af duloxetin til maksimum dosis. o Patienterne kommer hver 4 uge til instruktion og træning i det fastlagte individuelle motionsprogram. Mødetidspunkterne vil så vidt muligt falde sammen med de aftalte møder i øvrigt i forsøget Diskussion af design Valget af en enkeltblindet undersøgelse repræsentere det bedst mulige design idet man som omtalt ikke kan blinde behandlingsgruppe overfor patienterne. For at sikre et ens placeborespons i de to grupper er der valgt et design, der forsøger at skabe den samme forventning til udfaldet af de to behandlinger. Dette er søgt opnået gennem ovenstående design. For begge behandlingsgrupper gælder at de anvendte metoder har til formål at skabe en ændring eller stabilisering i døgnrytmen. Både motion og søvndeprivation fungerer som zeitgebers (tidsgivere, se ordliste). Der er derfor tale om to forskellige kronoterapeutiske interventioner. Forventeligt vil søvndeprivation have en meget hurtigt indsættende effekt på depressionsgraden, mens motion først vil have en effekt efter et længere tidsrum. I opfølgningsperiode I vil gruppe B derfor fungere som en kontrolgruppe hvorimod der i opfølgningsperiode II mere vil være tale om en sammenligning af to forskellige metoder. Motion er også valgt ud fra at det er en meget acceptabel behandlingsmetode som på samme måde som lys og 19

20 søvndeprivation giver patienten mulighed for selv at gøre en indsats for at bedre tilstanden. Den individuelle tilpasning af motionen sikrer mod at for høje krav virker som en negativ motivation. Den idiografiske udredning udføres kun i gruppe B. Baggrunden for dette er at sikre en ligelig vægtning af forventningen til de to grupper. Kortisol målingerne i urin og spyt laves i indlæggelsesperioden og kun hos patienter i gruppe B. Dette er valgt for ikke at overbebyrde de patienter der skal udføre søvndeprivation med urin og spyt opsamling. Der er valgt en medicinsk opstartsperiode for ikke at overbebyrde patienter både med nye bivirkninger og samtidig motion/søvndeprivation. Derudover er det en fordel at duloxetin koncentrationen er i ligevægt i organismen (steady state) i forhold til virkningen af de øvrige interventioner. I gruppe A der en fleksibilitet i antallet af søvndeprivationer, med mulighed for at udføre to ekstra søvndeprivationer i uge 4, 5 eller 6. Dette er indført for at give patienter med sværere depressioner en bedre mulighed for at komme i remission uden at belaste patienter med lettere depressioner med unødvendige søvndeprivationer. Valget mellem totale eller partielle søvndeprivationer er indført for bedre at kunne tilpasse belastningen til patienterne tilstand. Derved nærmer forsøget sig mere den kliniske virkelighed som vi tilstræber at generalisere forsøgets resultater til. 20

21 Flowskema 1(uge 0 til 9, varighed 9 uger) Forsøgsperioder og varighed Medicinsk opstartsperiode: 7 dage Indlæggelsesperiode: 7 dage Besøg på hverdage Opfølgningsperiode I: 7 uger Besøg hver uge Ugenummer Besøgsnummer 1 (Inklusion) M.I.N.I.+ SCID I og II x SPAQ + MEQ + DIAD + SPS Hamilton + MES + MAS + x x x x x x x x x x MDI + UKU + WHO-5 Preskorn daglig daglig daglig daglig daglig daglig daglig daglig daglig daglig Borg skala + extern vurdering x x x x x x x x x (motion) SCL-92 x x x x x x x x x x Idiografisk metode (gr. B) x x x x x x x x x x EKG + Blodtryk + Blodprøver x x Døgnurin-opsamling (gr. B) x Spytprøver (gr. B) x Søvn- lys- medicin- og x x x x x x x x x x motionsdagbøger og status Stanford Sleepiness Scale x Behandlingsforventning x Behandlingsvurdering x x TEMP-A 21

22 Flowskema 2 (uge 9 til 29, varighed 20 uger) Forsøgsperioder og varighed Opfølgningsperiode II: 20 uger Besøg hver 4 uge Ugenummer 9* Besøgsnummer M.I.N.I.+ SCID I og II SPAQ + MEQ + DIAD + SPS Hamilton + MES + MAS + MDI + UKU x x x x x x Preskorn ugentligt ugentligt ugentligt ugentligt ugentligt ugentligt Borg skala + extern vurdering (motion) x x x x x x SCL-92 x x x x x x Idiografisk metode (gr. B) x x EKG + Blodtryk + Blodprøver x Døgnurin-opsamling (gr. B) x x Spytprøver (gr. B) Søvn- lys- medicin- og motionsdagbøger og status Stanford Sleepiness Scale x x x x x x x Behandlingsforventning Behandlingsvurdering x x TEMPS-A x WHO-Fem x x x x x x *Uge nummer 9 er gentaget fra flowskema 1 af hensyn til overskuelighed af forsøgsperioderne. 22

23 Figur 1. Varighed af de forskellige behandlingsperioder og tilhørende behandlingselementer Medicinsk opstartsperiode Indlæggelsesperiode Opfølgningsperiode I Opfølgningsperiode II 1 uge 1 uge 7 uger 20 uger Ambulant Indlæggelse Ambulant Ambulant Duloxetin opstartes Søvndeprivation + Lys + Sleep-phase-advance / motion Døgnrytme + Lys+ ekstra søvndeprivationer i uge 4, 5 eller 6 / Motion Døgnrytme + Lys / Motion 23

24 Figur 2. Eksempel på søvndeprivation og sleep-phase-advance (SPA) forløb med indlæggelse mandag og udskrivelse lørdag. Indlæggelse Udskrivelse Mandag Tirsdag Onsdag Torsdag Fredag Lørdag Søndag Søvndeprivation I SPA I Søvndeprivation II SPA II Søvndeprivation III SPA III 24

25 4.2. Psykometri (se ordliste) Til bestemmelse af diagnose og co-morbiditet samt eventuelle eksklusionsdiagnoser anvendes M.I.N.I. (Mini International Neuropsykiatrisk Interview) (Sheehan et al. 1998) og SCID (First, 2002) som begge er baseret på det amerikanske diagnostiske system DSM-IV (APA 1994). Fra DSM-IV anvendes desuden Seasonal Pattern Specifier til diagnosticering af vinterdepression ( Seasonal Affective Disorder ). Til bestemmelse af atypisk depression benyttes spørgeskemaet DIAD (Diagnostic Interview For Atypical Depression), (Terman et al 2003). Eksklusion af patienter med personlighedsforstyrrelser gøres således ved hjælp af SCID (First, 2002). Major depression underinddeles efter DSM-IV i Major depressive disorder, single episode (296.2) og Major depressive disorder, recurrent (296.3). Til nærmere klassificering af bipolar sygdom anvendes først M.I.N.I. kriterierne for tidligere hypoman/manisk episode, således, at de patienter, der opfylder diagnostiske kriterier for tidligere maniske eller hypomane episode underinddeles efter de diagnostiske DSM-IV diagnosekoder i Bipolar I disorder, most recent episode depressed (296.5), Bipolar I disorder, most recent episode unspecified (296.7), og Bipolar II disorder (296.89). Til bestemmelse af depressionsgrad anvendes både interviewskalaer og selvvurderingsskalaer. Som interviewskalaer anvendes Hamiltons Depressionsskala med 17 items (HAM-D 17 ), (Bech et al. 1986). Desuden anvendes Melankoliskalaen (MES) (Bech 2002a) og subskalaen fra Hamiltons Depressionsskala (HAM-D 6 ), (O Sullivan et al. 1997, Licht et al. 2005). HAM-D 6 bliver almindeligvis benyttet i søvnstudier, da denne skala ikke har søvn med blandt de forskellige items. Under indlæggelsen vurderes patienterne dagligt med HAM-D 6. En score på 13 på Hamiltons 17-punkts depressionsskala er valgt som minimum for inklusion ud fra det rationale at nogle patienter med langvarige depressioner ofte vil have en score på dette moderate niveau selvom de har en betydelig påvirkning af den sociale funktion og livskvalitet. Dette skyldes at de perifere depressionssymptomer, såsom søvnforstyrrelser ofte er velbehandlet, mens kernesymptomerne på depression stadig er til stede. Et anden rationale er at en enkelt måling af depressionsgrad kan være upålidelig hos patienter med stor dag til dag variabilitet i depressionsgraden. Ydermere er det vist at effekten af antidepressiv behandling starter på dette niveau (Paykel 1990). 25

26 Som selvvurderingsskalaer anvendes SCL-92 (Symptom Check List) (Olsen et al. 2004) og Major Depression Inventory (MDI) (Bech et al. 2001, Olsen et al. 2003), sidstnævnte dog i en modificeret version, hvor symptom af sværhedsgraden vurderes tillige med symptom frekvensen. Til subjektiv vurdering af variabilitet af depressionsgrad fra dag til dag samt tidspunkt på dagen, anvendes Preskorns depressionsskala, syv gange daglig klokken 9, 12,15,18,21 og ved sengetid og opvågnen, i den første uge inden indlæggelse. Det vil blive undersøgt om variabilitet af depressionsgraden og døgnvariation er en prædiktor for respons på søvndeprivation. Preskorn skemaet anvendes endvidere til daglig måling af depressionsgrad i de første 9 uger af studiet og herefter ugentligt til og med uge 29. Til vurdering af patientens forventning til behandlingen, og hermed en vurdering af om placeboeffekten er ens fordelt mellem de to behandlings-grupper, anvendes et spørgeskema specielt designet til dette formål, som udfyldes ved inklusionen hvor patienten i detaljer er blevet forklaret hvad forsøgets indebærer. Til vurdering af livskvalitet anvendes WHO-Fem Trivselsindeks ved hvert besøg. Instrumentet består af 5 spørgsmål og er valideret i en række undersøgelser (Bech P. 2004). Til vurdering af patientens indtryk af behandlingen og afdelingspersonalets vurdering af behandlingsmetoden udfærdiges særlige spørgeskemaer med plads til åbne udsagn efter de første 2 uger i projektet (svarende til lige efter udskrivelsen). Patienterne spørges igen om deres vurdering af behandlingen efter 9 og 29 uger. Til belysning af temperament benyttes spørgeskemaet TEMPS-A ved forsøgets afslutning uge 29 (Akiskal et al. 2002). Spørgeskemaet har fem skalaer som undersøger træk ved personen som har været tilstede gennem hele livet (karaktertræk). De fem skalaer er: depressivitet ( depressive ), ængstelighed ( anxiety ), irritabilitet ( irritable ), humørsvingninger ( cyclothymic ) og udadvendthed, energirighed ( hyperthymic ). De engelske betegnelser er angivet i parentes. Begrundelse for at anvende denne skala til sidst i undersøgelsen, er at den depressive tilstand, som formodes at blive mindre udtalt i forsøgsperioden, kan farve personens egen-vurdering så den mere reflekterer den aktuelle tilstand end karaktertræk. 26

27 Til bestemmelse af tidspunkt for lysbehandling (på døgnet) anvendes Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) (Horne et al. 1976, Horne et al. 1977, Terman et al 2005). Bivirkninger vurderes ved hjælp af UKU (Udvalget for Kliniske Undersøgelser, skema til undersøgelse af bivirkninger) (Lingjærde et al. 1987) med relevante spørgsmål for serotonerge og noradrenerge bivirkninger. Ved alle besøg anvendes maniskalaen MAS (Bech 2002b) til vurdering af en eventuel udvikling af hypoman eller manisk tilstand og dermed eksklusion af forsøget ved en MAS-score på 15 eller mere. Til undersøgelse af sæsonvariabilitet af depressionstilstanden anvendes spørgeskemaet SPAQ (Seasonal Pattern Assessment Questionnaire), (Kasper et al 1989). Den idiografiske metode anvendes ved alle besøg men kun hos patienter som bliver randomiseret til gruppe B. Metoden benytter frie udsagn fra patienterne som beskriver de symptomer de har oplevet i forbindelse med deres aktuelle sygdomsperiode. De frie udsagn måles ved hvert besøg i procent af udgangsværdien således at metoden kun måler ændringer i tilstanden fra inklusion. Metoden giver i modsætning til de øvrige skalaer, der anvendes i studiet, ikke et absolut mål for tilstandens sværhedsgrad. Det er håbet, at man får et mere nuanceret billede af symptomerne i forhold til standardiserede metoder såsom spørgeskemaer og rating skalaer samt en større grad af følsomhed overfor ændringer i tilstanden. Metodens styrke er at man undgår at de symptomer som personerne har oplevet under depressionstilstanden, bliver standardiseret ned i et spørge- eller interviewskema. Metoden henter sit idegrundlag hos Kelly som beskriver anvendelsen af frie conctructs (Kelly, 1955). Denne metode har været anvendt i det computer-assisterende livskvalitetsprogram GRID-QOL (Thunedborg et al 1995). Ved inklusion laves en status over motion og søvn i begge grupper. Søvndagbøger, motionsdagbøger og medicindagbøger føres for begge grupper ved hvert besøg. Lysdagbog føres dog kun for gruppe A. Skalaerne anvendes som angivet i flowskema 1 og 2 for henholdsvis de første 9 uger (flowskema 1) og de efterfølgende uger op til afslutningsbesøget i uge 29 (flowskema 2) Effektparametre Primær effektparameter er antallet af patienter i de to grupper, der har opnået respons på behandlingen eller er i remission efter 2 uger, 9 uger og 29 uger. Respons defineres som en mere end 27

28 50 % reduktion i sværhedsgraden af depression siden inklusion i studiet og remission defineres som en score på 7 eller mindre. Begge mål refererer til HAM-D 17 depressionsskala Sekundær effektparameter er defineret som antallet af patienter i de to behandlingsgrupper, der har haft vedvarende respons eller vedvarende remission efter 9 uger og 29 uger. Vedvarende respons er defineret som patienter der responderer efter 2 uger i studiet og hvor dette respons er fastholdt frem til uge 9 (tidlig vedvarende respons) eller frem til uge 29 (episode respons). Vedvarende remission er defineres som patienter der er i remission efter 2 uger i studiet og hvor denne remission er fastholdt frem til uge 9 (tidlig vedvarende remission) eller frem til uge 29 (episode remission). Respons og remission er defineret som nævnt under primær effektparameter. Patienter, der i henhold til protokollen udfører yderligere søvndeprivationer i uge 4, 5 eller 6 er således per definition ikke i tidlig vedvarende remission Tertiære effektparametre er o Graden af motionsudøvelse i opfølgningsperiode I og II målt som et kombineret mål fra Borg skala og extern vurdering af motionsindsats. o Kortisol koncentrationen ved inklusion (i spyt eller døgnurin) sammenlignet mellem depressionsgraden målt efter 2 uger, 9 uger eller 29 uger. o Kortisol koncentrationen i urin målt ved inklusion sammenlignes også med kortisol koncentrationen i spyt ved inklusion. o Den procentvise variabilitet i depressionsgraden i uge 0 (beregnet ud fra skalaværdien på Preskorn i de første 6 dag af studiet) sammenholdes med ændringen i depressionsgrad efter de tre søvndeprivationer i uge 2. o Den idiografiske metode bruger som effektparameter den procentvise ændring fra inklusion i behandlingsgruppe B over alle 29 uger Randomisering (se ordliste) Databehandler Ove Aaskoven, Klinisk psykologisk afdeling Odense Universitets Hospital, udfærdiger en computergenereret randomiseringskode. Koden er i blokke. Antallet af patienter i hver blok bestemmes af databehandler og holdes hemmeligt for investigatorerne. Til hver patient udfærdiges af databehandler og sekretær Lone Lindberg, i samarbejde, en konvolut indeholdende et brev, af hvilket 28

29 fremgår, til hvilken behandlingsgruppe patienterne er randomiseret og hvilket patientnummer de er tildelt. Disse konvolutter er udenpå markeret med fortløbende patientnumre, således at første patient skal åbne konvolut nummer 1 og så videre. De patienter, som efter mundtlig og skriftlig information om studiet og efter tilstrækkelig betænkningstid har besluttet at deltage i forsøget og som har underskrevet det informerede samtykke, åbner konvolutten og gøres dermed bekendt med, hvilken behandlingsgruppe de skal deltage i. Konvolutterne opbevares aflåst hos sekretær Lone Lindberg på forskningsenheden i Hillerød og udleveres til investigator mod forevisning af underskreven samtykkeerklæring på dagen for inklusion i studiet. Eftersom studiet er blindet overfor Hamilton undersøgeren, vil denne undersøger ikke have adgang til at se journalen eller CRF-mapper (se ordliste) hvor randomiseringsgruppen (A eller B) vil være anført (se ordliste) Medicin Antidepressiv medicin Der anvendes det antidepressive middel duloxetin, som er et SNRI (serotonin-noradrenalin genoptagshæmmer) præparat, der virker gennem en hæmning af genoptagelse af serotonin og noradrenalin i hjerneceller. Duloxetin er et registreret lægemiddel, som forhandles af Eli Lilly Danmark under navnet Cymbalta, indregistreret med indikationen major depression. Patienterne skiftes fra eventuel igangværende antidepressiv medicin til duloxetin på én gang ved inklusion i studiet. Der vil således ikke være nogen overgangsperiode, og patienterne vil fra første dag i studiet være i behandling med duloxetin. Af den grund kan patienter i Marplanbehandling ikke deltage i studiet. Patienter i fluoxetinbehandling kan deltage efter 1 uges medicinpause. Duloxetin er valgt ud fra en forventet gunstig bivirkningsprofil og en sikker antidepressiv effekt (Detke et al. 2002, Raskin et al. 2003). Duloxetin tages i en fikseret daglig dosis på 60 mg. Undtagelsesvis kan dosis de første 9 uger reduceres under hensyntagen til bivirkninger. Efter de første 9 uger kan den daglige dosis øges til maximum 120 mg ved manglende klinisk effekt. Ved klinisk vurderet manglende effekt eller ved bivirkninger kan der skiftes til andre antidepressiva. Der kan ikke gives andre antidepressiva sammen med duloxetin. Skift af antidepressiva er ikke årsag til eksklusion fra studiet (se Kriterier for at udgå af forsøget ). Dosis af duloxetin fremgår af beskrivelsen af forsøgsperioderne i design afsnittet Medicin som gives på ikke-psykiatrisk indikation (fysisk sygdom) Kan anvendes som ordineret under forudsætning af at der ikke eksisterer klinisk betydende interaktioner med duloxetin. Præparater som ordineres under studiet af andre læger kan anvendes såfremt det 29

30 ikke giver anledning til interaktion med duloxetin eller andet af patientens medicin Medicin som gives på psykiatrisk indikation Dette indbefatter anxiolytika (midler mod angst) og hypnotika (midler mod søvnproblemer). Igangværende behandling med hypnotika og anxiolytika kan fortsættes uændret i hele forsøgsperioden med nødvendige dosisændringer i henhold til godkendte anbefalinger og afhængig af tilstanden. Øgning i anxiolytika eller hypnotika er således tilladt i hele forsøgslængden.. Følgende medicin kan påbegyndes i forsøgsperioden: o Oxazepam i daglige doser på op til 45 mg ved svær angst. o Zopiclon i daglige doser på 7,5 mg ved søvnforstyrrelser Medicin til patienter med bipolar sygdom Alle patienter med bipolar depression skal være i stemningsstabiliserende behandling med for eksempel lithium, carbamazepin, lamotrigin eller valproat efter gældende retningslinier og i anbefalede doser, inden indgang i studiet. Patienter med bipolar sygdom skal have modtaget denne behandling med stemningsstabiliserende præparater i anbefalet dosis i mindst 1 måned forud for inklusion i studiet. Patienter, der har bipolar sygdom, og som ikke er i stemningsstabiliserende behandling kan deltage i forsøget på et senere tidspunkt såfremt de så opfylder overforstående krav. Dette må dog ikke give anledning til at patienterne derved undsiger sig en mere relevant behandling af depression. Antipsykotika må ikke anvendes, idet de kan hæmme virkningen af søvndeprivation Kontrol af medicin ( drug accountability ) Der holdes regnskab med forbrugt og returneret duloxetin og resultatet indføres i medicinregistreringen ved hvert besøg. Overskydende medicin vil blive bortskaffet via sygehusapoteket. Oplysninger om anden medicin som patienten er i behandling med vil løbende blive registreret i et særlig registreringsskema i hele forsøgsperioden. Arten af stemningsstabiliserende præparater kan ikke ændres hos patienter med bipolar sygdom, men dosis af samme præparat kan justeres efter behov. Patienter, hvor man skønner at der er behov for ændring af det stemningsstabiliserende præparat, vil blive ekskluderet fra forsøget (se kriterier for at udgå af forsøget ). Ved behov for serum monitorering (af for eksempel lithium eller lamotrigin) vil dette blive gjort i henhold til almindelig klinisk praksis. Under indlæggelse administreres medicinen af 30

31 afdelingens plejepersonale Udvælgelse af patienter Information om projektet Patienterne som undersøges på Psykiatrisk Forskningsenhed i Hillerød vil blive inkluderet fra Frederiksborg Amt. På Hvidovre psykiatrisk afdeling vil patienterne blive inkluderet fra den del af Københavns som hører under optage området for Hvidovre Psykiatrisk Afdeling (Kongens Enghave, Vesterbro, Vanløse og Valby). Forsøget søges i overensstemmelse med dette godkendt i videnskabsetisk komité for både Københavns og Frederiksberg kommuner (samhørende kommuner i det videnskabsetiske komitesystem) foruden Frederiksborg amt. Både indlagte og ambulante patienter kan indgå i projektet. Psykiatrisk Forskningsenhed i Hillerød har gennem mange år foretaget kliniske undersøgelser indenfor depressionsområdet og har derfor et godt samarbejde med praktiserende læger og speciallæger i psykiatri i Frederiksborg amt. Derudover har enheden en tæt kontakt til sengeafdelinger og ambulatorier på Psykiatrisk Sygehus hvilket indbefatter både Frederikssund, Helsingør, Hørsholm og Hillerød. Der er fuld opbakning til projektet fra funktionsenhedsledelsen som har afsat de nødvendige sengepladser til projektet og som er med i projektgruppen. Forskningsenheden har systematisk udbredt kendskabet til projektet til læger og afdelingssygeplejersker på Psykiatrisk Sygehus. Aktuelt underrettes alle sengeafdelinger og ambulatorier om projektet. Med henblik på at informere mulige patienter om deltagelse i projektet vil der blive rettet skriftlig henvendelse til de praktiserende læger og de praktiserende psykiatere, de psykiatriske ambulatorier i Frederikssund, Hillerød, Hørsholm og Helsingør samt døgnafdelingerne i Frederikssund og Hillerød. Forsøgets undersøgere vil løbende holde sig underrettet om hvilke patienter der bliver indlagt på Psykiatrisk Sygehus og som kunne tænke sig at deltage i forsøget. Derudover vil der blive foretages ugentlige kontakter til alle de psykiatriske sengeafdelinger på Frederikssund og i Hillerød. Hvidovre Psykiatrisk Afdeling har tilkendegivet, at de er interesseret i at deltage og vil på et senere tidspunkt deltage i forsøget men af hensyn til at sikre den bedst mulige start på projektet vil dette starte på Hillerød Psykiatrisk Sygehus. 31

32 Forsøgets design indebærer at forsøgsdeltagerne skal yde en selvstændig indsats enten i form af motion eller i form af en kombineret behandling med lys, søvndeprivation og fastholdelse af døgnrytmen. Vi forventer at mange patienter vil være interesserede i at deltage i et forsøg som undersøger nye behandlingsmetoder men også at patienter med meget svær depression muligvis have svært ved at deltage i projektet. Dette er der taget højde for i inklusionskriterierne ligesom det er nævnt i patientinformationen Inklusionsprocedure Mulige patienter til inklusioner omfatter: o Patienter som giver udtryk for at ville deltage i undersøgelsen ud fra oplysninger de har fået om projektet fra behandlende læge eller personalet på psykiatrisk afdeling. o Patienter som personalet, på psykiatrisk afdeling eller behandlende læge, ud fra deres kendskab til patienten tror, vil kunne deltage i projektet. Disse patienter vil blive tilbudt at få udleveret den skriftlige patient information samt tilbud om en opfølgende samtale om projektet. Ved den orienterende samtale vil patienterne blive orienteret om forsøgets i henhold til indholdet i den skriftlige patientinformation. Patienterne vil blive informeret om at der ikke ved første samtale kan aftales et sikkert indlæggelsestidspunkt idet dette vil afhænge af pladssituationen på sengeafdelingerne. I de tilfælde hvor en sengeafdeling kan reservere en sengeplads vil man vente med inklusionen til 1 uge før denne dato (se i øvrigt forsøgsfaser). Patienterne vil endvidere blive informeret om at de ikke må omtale hvilken behandling de får overfor den undersøger der vurderer depressionsgraden med Hamilton skalaen. Dette vil være anført i det randomiseringbrev patienten får udleveret ved inklusionen Inklusionskriterier o Alder mellem 18 og 70 år (inklusive). o Major depression efter de diagnostiske kriterier i DSM-IV (APA 1987). o Score på mindst 13 på Hamiltons 17-punkts depressionsskala (Paykel 1990) Eksklusionskriterier o Klinisk dominerende psykisk eller somatisk angst, som vurderes som en score svarende 32

33 til 3 eller mere på item 10 og 11 (scoringsområde fra 0 til 4) i Hamiltons Depressionsskala (HAM-D 17 ). o Klinisk dominerende selvmordstanker som vurderes som en score svarende til 3 eller mere på item 3 (score område fra 0 til 4) i Hamiltons Depressionsskala (HAM-D 17 ) eller hvis patient og/eller investigator er usikker på graden af suicidalitet. o Misbrug eller afhængighed af alkohol eller narkotika som defineret i M.I.N.I. o Epilepsi, idet krampeanfald kan udløses af søvndeprivation. o Usikker prævention hos kvinder i den fertile alder. Som sikker prævention regnes spiral, p-piller eller sterilisation, gestagen depot injektion, subdermal hormon implantation, hormonal vaginalring og transdermal depotplaster. De kræves at fertile kvinder anvender en af ovenstående metoder i hele forsøgsperioden samt minimum 2 måneder efter forsøgsophør. o Gravide og ammende kvinder. Der tages graviditetstest i urin på alle kvinder. o Psykotisk lidelse som defineret i M.I.N.I. o Antisocial personlighedsforstyrrelse som defineret i SCID. o Borderline personlighedsforstyrrelse som defineret i SCID. o Schizotyp personlighedsforstyrrelse som defineret i SCID. o Klinisk betydende organisk hjernelidelse eller mental retardering medførende inhabilitet. o Behandling med antipsykotika o Behandling med lægemidler med kendt og klinisk betydende interaktion med duloxetin, herunder isocarboxazid, thioridazin samt fluoxetin. Patienter i fluoxetinbehandling kan dog indgå efter 1 uges pause med præparatet. o Klinisk betydende nedsat nyre- eller lever-funktion. o Abnormaliteter på EKG som kan være klinisk betydende i forbindelse med forsøget eller forsøgsmedicinen. o Forhøjet blodtryk som ikke er medicinsk reguleret. o Grøn stær (glaucom) o Patienter der på inklusionstidspunktet opfylder M.I.N.I. kriterierne for major depression og samtidig opfylder kriterierne for mani eller hypomani og således er i en blandingstilstand. o Patienter hvor det ud fra sygehistorien synes tvivlsomt om forsøgets retningslinier kan 33

34 efterleves (forventet lav compliance (se ordliste)) o Patienter hvor der ved screening findes tegn på ny behandlingskrævende fysisk lidelse ud fra anamnese eller fysiske prøver. o Patienter med bipolar lidelse som ikke har været i behandling med stemningsstabiliserende medikament i minimum 1 måned. o Allergi overfor indholdsstoffer i duloxetin tabletter Kriterier for at udgå af forsøget (end-points) o Ønske om at udgå af forsøget (der vil blive sikret en tilstrækkelig og rettidig opfølgende behandling. I en eventuel ventetid vil psykiatrisk forskningsenhed varetage behandlingen) o Patienter med intolerable eller klinisk betydende bivirkninger. o Patienter som på et hvilket som helst tidspunkt i de første 9 uger af studiet har en score på 15 eller mere på maniskalaen (MAS), uanset om de opfylder de diagnostiske kriterier for hypomani eller mani. o Patienter, der på to efter hinanden følgende ugentlige vurderinger har en vedvarende klinisk forværring i depressionstilstanden (første 9 uger af undersøgelsen). o Patienter, som efter den primære indlæggelse har en forværring i depressionstilstanden, som kræver genindlæggelse (første 9 uger). o Indlæggelseskrævende mani (første 9 uger). o Skift i stemningsstabiliserende præparat hos bipolare patienter (hele forsøgsperioden). o Patienter, der ikke overholder forsøgets elementer, vil generelt udgå (se dog punktet afvigelser fra protokollen nedenfor) Afvigelser fra protokollen Følgende afvigelser fra protokollen fører ikke til eksklusion fra forsøget: o Udeladelse af maximalt én ud af tre søvndeprivationer i uge 2. o Manglende indtagelse af op til 15 % af den ordinerende dosis duloxetin (første 9 uger). o Manglende indtagelse af op til 15 % af anden ordineret medicin (hele forsøgsperioden). o Udeladelse af maximalt to besøg inden for de første 9 uger og 2 besøg inden for den efterfølgende periode frem til 29. uge. 34

35 Patienter, der udgår af studiet, registreres i CRF med årsag til udgang og arten af opfølgning. Det vil være op til en konkret individuel vurdering, om der skal indsamles data fra eksklusionsbesøget eller om data fra forrige regulære besøg er de sidste, der indføres som kildedata. Det er en eksplicit betingelse for indsamling af data fra sidste besøg, at den ordinerede medicin har været taget i henhold til ovenstående regler for compliance Biokemiske og fysiske prøver Ved inklusion tages blodprøver til analyse for det thyroidea-stimulerende hormon (TSH), hæmoglobin, creatinin, alanintransferase, basisk fosfatase, ioniseret calcium, folinsyre, cobalamin samt urin HCG (hos kvinder). Der tages EKG. Patienterne i gruppe B instrueres i at opsamle døgnurin til undersøgelse for Kortisol under første dag af indlæggelsen og igen efter 9 uger og ved forsøgets afslutning. På anden dag af indlæggelsen laves desuden, for patienter i gruppe B, spytprøver ligeledes til analyse for Kortisol. Derved gives mulighed for at undersøge sammenhængen mellem Kortisol i døgnurin og spyt. Spytprøverne tages om morgenen ved opvågning og 15 minutter, 30 minutter og 1 time efter opvågning. Der måles blodtryk ved inklusion og efter 9 uger. BT måles med automatiseret blodtryksapparat med forsøgspersonen siddende. Der måles gentagne gange til blodtrykket er reproducerbart og blodtrykket fra den arm der giver højeste værdi anvendes. 35

36 Der tages EKG ved inklusion. EKG vurderes af læge med medicinsk ekspertise. 5. COMPLIANCE Sikres gennem udfyldelse og kontrol af udfyldelse af søvndagbog, lysdagbog, motionsdagbog, tætte kontroller og medicinregnskab. Medicinregnskab: o Medicin som er ordineret på ikke-psykiatrisk indikation (fysisk sygdom) skal administreres af forsøgspersonerne. Eventuel igangværende hjælp til medicinadministration skal fortsætte uændret. o Medicin ordineret på psykiatrisk indikation (inklusive hypnotica, anxiolytika og stemningsstabiliserende medicin) skal medbringes ved hvert besøg og den indtagne mængde kontrolleres og nedskrives i CRF. Der udleveres medicin dækkende indtil næste besøg. For patienter der har svært ved at styre medicinindtagelsen vil medicinen blive hældt op i doseringsæsker. Medicinen administreres således fuldt ud af investigatorerne. Dagbøger: o Hvad angår efterlevelse af de råd, der gives vedrørende søvn og døgnrytme, motion og lys kontrolleres dette ved hjælp af de relevante dagbøger, som medbringes ved hvert besøg. Dagbøgerne føres gennem hele forsøgets længde. 6. KILDEDATA Nedenstående skema anfører placering af forskellige typer kildedata. In og eksklusionskriterier Demografi (anamnestiske oplysninger) Blodtryk, højde og vægt Samtidig medicin Laboratorieundersøgelser CRF CRF CRF CRF Journalen 36

37 Forsøgsmedicin regnskab Bivirkninger Primære effektparametre (depressionsgrad) Sekundære effektparametre (depressionsgrad) Sekundære effektparametre (depressionsgrad) Tertiære effektparametre (motion) Tertiære effektparametre (kortisol) Tertiære effektparametre (idiografisk metode) Tertiære effektparametre (preskorn) Medicinordination CRF CRF CRF CRF CRF CRF Journalen CRF CRF Journalen Alle kildedata opbevares aflåst i 15 år på Psykiatrisk Sygehus, Hillerød. 7. PATIENTJOURNAL Der føres patientjournal, hvori nedskrives et resumé af sygehistorien. For hvert besøg nedfældes beskrivelse af tilstanden, bivirkninger og en måling af depressionens sværhedsgrad. Manglende besøg og årsag dertil indføres tillige i patientjournalen. Patientjournalen opbevares separat fra patientens eventuelle sygehusjournal i et aflåst rum rubriceret under patientnummeret. 8. PATIENTINFORMATION OG INFORMERET SAMTYKKE Alle potentielle forsøgsdeltagere, der giver udtryk for at ville informeres om forsøget, får udleveret en skriftlig information om forsøgets art og de elementer, der indgår i forsøget, herunder at alle patienter skal være indlagt på psykiatrisk afdeling i 6 dage. Der aftales dernæst en tid for samtale men henblik på en mundtlig information om forsøget. Både den skriftlige og den mundtlige information efterlever de regler om information af og samtykke fra patienter, som findes i Bekendtgørelse om information og samtykke ved inddragelse af forsøgspersoner i biomedicinske forskningsprojekter (Videnskabsministeriet 2003). Se i øvrigt under udvælgelse af patienter. 9. KONTAKT MELLEM BEHANDLENDE INSTANSER Ved indgang i og afslutning på studiet vil der med patientens samtykke blive udfærdiget og sendt en kort besked til henvisende læge samt egen læge med relevante oplysninger om forsøget og dets resultat 37

38 for patienten. Alle former for korrespondance med det offentlige, herunder sygemeldinger og statusattester går gennem henvisende læge, med mindre det eksplicit ønskes udført af investigator. 10. SIKKERHEDSVURDERING Bivirkninger ved behandlingen registreres ved hjælp af UKU ved hvert besøg. Bivirkningsrapportering følger GCP-reglerne om anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen og afsluttende afrapportering af bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen. Således vil alle uventede og alvorlige formodede bivirkninger, som er dødelige eller livstruende, blive registreret og indberettet til Lægemiddelstyrelsen hurtigst muligt og senest 7 dage efter at investigator har fået kendskab til hændelsen. Senest 8 dage efter indberetningen vil investigator meddele Lægemiddelstyrelsen alle relevante oplysninger om opfølgningen på indberetningen. Alle andre uventede og alvorlige formodede bivirkninger vil blive indberettes til Lægemiddelstyrelsen senest 15 dage efter investigator har fået kendskab til hændelsen. Enhver indberetning vil blive ledsaget af kommentarer om eventuelle konsekvenser for forsøget. Følgende definitioner, som anført i Lægemiddelstyrelsens vejledning for kliniske forsøg, vil blive anvendt: Hændelse: enhver uønsket hændelse hos en patient eller en forsøgsperson i et klinisk forsøg efter behandling med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse. Bivirkning: enhver skadelig og uønsket reaktion på et forsøgslægemiddel uanset dosis. Uventet bivirkning: en bivirkning, hvis karakter eller alvor ikke stemmer overens med produktoplysningerne (f.eks. investigators brochure for et ikke-godkendt forsøgslægemiddel eller, såfremt der er tale om et godkendt produkt, produktresumeet). Alvorlig hændelse eller alvorlig bivirkning: en hændelse eller bivirkning, som uanset dosis resulterer i død, er livstruende, medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af aktuelt hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed eller som er en medfødt anomali eller misdannelse. 11. STATISTIK 38

39 Til analyse af antallet af patienter med respons og remission ved de tre angivne effekttidspunkter (uge 2, uge 9 og uge 29) anvendes Chi 2 -fordelingen. Til det formål bruges Last Observation Carried Forward (LOCF). Til vurdering af det longitudinelle forløb af respons og remission (samt sustained response og remission) anvendes overlevelsesanalyse (Kaplan-Meier survival-analysis) med log-rank test til udregning af p-værdi (Stassen et al 1993). Derudover vil Mixed Model Repeated Measures (MMRM, se ordliste) (Brown et al. 1999) blive anvendt på de tilgængelige depressionsscores (available data) til analyse af forskel på de to grupper. I MMRM anvendes således ikke LOCF. Til vurdering af sammenhængen mellem Kortisol og depressions scores og sammenhængen mellem urin- og spytcortisol anvendes Spearmans korrelationskoefficient rho. Samme statistiske metode vil blive brugt til at teste sammenhængen mellem variabilitet i depressionsgrad og effekten af søvndeprivation. Den idiografiske metode vil blive analyseret ved hjælp af MMRM. Motion vil blive analyseret som procent compliance af de opstillede mål (30 minutters daglig motion). Derudover vil den opnåede motionsgrad i opfølgningsfase I (kombineret mål fra Borg skalaen og udført motion) blive inddelt i let/moderat/intensiv. Denne inddeling vil blive sammenholdt med respons og remission grad i uge 29 og analyseret med Chi 2 -fordelingen. Antal af forsøgspersoner er beregnet ud fra en forventet depressionsscore på 24 på Hamiltons Depressionsskala (17 items) ved indgang i forsøget for begge grupper. Efter 9 ugers behandling forventes et fald til 10 i gruppe A og et fald til 13 i gruppe B. Den forventede standard deviation er sat til 4. Med en type-i fejl på 0,05 og power på 0,90 kræves der 39 patienter i hver gruppe. Der er ikke planlagt interim analyser (se ordliste). Efter forsøgets afslutning kan der efter gældende GCP-regler undtagelsesvis ekskluderes patienter fra dataanalysen, hvis det viser sig at disse har overtrådt forsøgets regler ( eligibility violations, som defineret i GCP reglerne) og dette ikke har været kendt under forsøget. Det kan dreje sig om patienter, der ikke har taget den ordinerede medicin overhovedet eller patienter der uden at oplyse det til investigator har taget anden medicin end den ordinerede samt patienter der opfylder eksklusionskriterier men hvor disse oplysninger først bliver kendt efter forsøgets afslutning. Alle andre patienter, der har været vurderet ved indgang i forsøget, indgår i de statistiske analyser efter intention-to-treat metoden (se ordliste). 12. DIMENSIONERING 39

40 Ud fra de forventede resultater af forsøget (se power-beregning i det statistiske afsnit) og af hensyn til en eventuel mulighed for at kunne analysere undergrupper, herunder bipolare og unipolare patienter, planlægges der med at inkludere 100 patienter, svarende til 50 patienter i hver gruppe. Patienterne inkluderes fortløbende således, at man ikke på forhånd kan udsige noget om hvor mange bipolare og hvor mange unipolare patienter der er inkluderet ved forsøgets afslutning. 13. TIDSPLAN Første patient planlægges at blive inkluderet 1. august Der tages forbehold for udskydelser på grund af sagsbehandling hos Lægemiddelstyrelsen, Datatilsynet og videnskabsetisk komité. Sidste patient forventes at være inkluderet 1. juli Dataindtastning foregår løbende og statistiske analyser forventes at blive påbegyndt umiddelbart efter at sidste patient er afsluttet fra forsøget (januar 2008). Publikationsarbejdet vil blive påbegyndt umiddelbart herefter. 14. ADGANG TIL KILDEDATA OG ANDRE DOKUMENTER VEDRØRENDE FORSØGET Investigator tillader direkte adgang til alle dokumenter vedrørende forsøget ved monitorering og eventuel inspektion/audit fra etisk komité, lægemiddelstyrelsen eller datatilsynet. 15. HÅNDTERING OG ARKIVERING AF DATA Til hver forsøgsperson forefindes følgende dokumenter: o Case Report Form (CRF) o Patientjournal o Indgangsskema med patientnummer og CPR-nummer o Patientkort Ved inklusion udfyldes patientjournal som anført. Der udfyldes desuden indgangsskema med oplysninger om henvisende instans, patientens adresse og nærmeste pårørendes navne og telefonnumre samt CPR-nummer og patientnummer. Ved hvert besøg udfyldes alle de nødvendige data i CRF under patientnummer, initialer og dato. Patienterne får udleveret patientkort med angivelse af projektnavn (KRONOS), navne og telefonnumre på investigatorer, navn på det medicinske præparat, de er i behandling med (duloxetin) samt en kort beskrivelse af forsøget. Kortet indeholder desuden plads til aftaletidspunkter. 40

41 Alle dokumenter opbevares aflåst, og indgangsskemaet opbevares adskilt fra de øvrige dokumenter og ligeledes aflåst. Alle dokumenter udfyldes løbende i forbindelse med patientbesøg. Monitor har fuld adgang til alle dokumenter, og eventuelle manglende data søges indhentet i forbindelse med monitoreringsbesøg. CRF sendes løbende til databehandler til dobbeltindtastning, Kopier af CRF forbliver på Forskningsenheden. Ved forsøgets afslutning deponeres alle dokumenter i et aflåst depotrum tilhørende Forskningsenheden, hvor de vil være tilgængelige i 15 år fra projektets afslutning. 16. GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP) Forsøget efterlever procedurer i henhold til ICH-GCP (EMEA 1997). Hovedinvestigator har bestået eksamen i GCP diplom kursus (Lif 2004). 17. ETIKETTERING Duloxetinpakningerne (outer packaging) vil blive etiketteret med følgende oplysninger: Til Klinisk forsøg Kronos eudract Batch-nummer (er anført på pakningen i forvejen) Opbevaring (er anført på pakken i forvejen) Ansvarlig læge: Klaus Martiny, Psykiatrisk Forskningsenhed, Psykiatrisk Sygehus Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Telefon nummer Kapsler. Duloxetin 60 mg (mod depression) synkes med vand Patient nummer: Opbevares utilgængeligt for børn Medbring medicinen ved hvert besøg i projektet Dosis og dato Kapslerne med 30 mg Duloxetin vil blive tilsvarende etiketteret. 18. INVESTIGATORS BROCHURE OG PROJEKTARKIV På investigators kontor vil forefindes investigators brochure, som indeholder alle relevante artikler vedrørende de brugte kronobiologiske metoder samt oplysninger vedrørende duloxetin. Sidstnævnte 41

42 udleveres af producenten af duloxetin. Projektarkivet vil indeholde kopi af protokol og eventuelle protokol-amendments, kopi af alle brugte skalaer og aftalerne indgået med monitor, databehandler og statistiker samt alle godkendelser for forsøget. Projektarkivet vil desuden indeholde monitorrapporter. 19. MONITORERING Forsøget monitoreres af GCP-enheden, Amtsygehuset i Gentofte, Niels Andersens vej 65, 2900 Hellerup, tlf Honorering sker i henhold til aftale mellem Frederiksborg amt og GCP-enheden. 20. ETISKE OVERVEJELSER Følgende områder, som giver speciel anledning til etiske overvejelser, er søgt belyst nedenfor Skift af antidepressiv medicin De fleste af de patienter, som forventes at blive inkluderet i forsøget vil i forvejen være i antidepressiv medicinsk behandling. Disse patienter vil derfor skulle skifte fra den medicin, de har været i behandling med i en periode, til et nyt og for dem ukendt præparat. Duloxetin er netop indregistreret i Danmark til indikationen major depression, og kun få af de patienter der bliver inkluderet i den første periode af forsøget, vil derfor have erfaringer med dette præparat. Som en sikkerhed for patienterne har investigator derfor nøje undersøgt bivirkningsprofilen af præparatet ud fra de erfaringer, der forefindes i de lande, der allerede har haft adgang til brugen af præparatet i en periode. Disse oplysninger viser, at præparatet må forventes at have bivirkninger, der er af lignende art som eksisterende antidepressive præparater med samme virkningsmekaniske (serotonin og noradrenalin genoptagshæmmere, SNRI), dog formentlig med mindre tendens til sved og mindre påvirkning af blodtrykket. Vedrørende selve skiftet fra et præparat til et nyt, er der kliniske holdepunkter for at man uden problemer for patienterne kan skifte fra eksisterende antidepressive midler til duloxetin, uden udtrapning af eksisterende medicin og med fuld dosis duloxetin på første dag. Der er i eksklusionskriterierne taget højde for de patienter, der er i behandling med isocarboxazid og fluoxetin. Det forventes ikke, at ændringen i antidepressiv medicin vil betyde nogen forværring i depressionen, men det kan dog ikke udelukkes, at enkelte patienter vil kunne mærke forbigående svingninger i stemningslejet, som det af og til ses i forbindelse med skift af antidepressiv medicin. Dette vil patienterne blive orienteret om i patientinformationen samt mundtligt ved inklusionen i forsøget. 42

43 20.2. Søvndeprivation Det er som tidligere omtalt et kendt fænomen, at patienter der responderer på søvndeprivation kan opleve et delvist eller helt tilbagefald til depression efter næste nats søvn. Dette er søgt afbødet i selve forsøgsdesignet ved hjælp af lysbehandling, antidepressiv medicin og sleep-phase-advance samt ved kravet om, at patienter med bipolar depression skal være i stemningsstabiliserende behandling, netop for at forhindre stemningsudsving. Derudover vil patienterne blive både skriftligt (i patientinformationen) og mundtligt orienteret om dette fænomen. Psykiatrisk Forskningsenhed har gennem det sidste år benyttet søvndeprivation uden at der har vist sig problemer af denne art. Ud fra litteraturen er det erfaringen, at metoden kan benyttes uden væsentlig gene for patienterne. Det er væsentligt at patienterne er informeret om eventuelle bivirkninger af søvndeprivationen. Ved studiebesøg i Milano, hos professor Franscesco Benedetti på Villa Turro-klinikken i Milano, har forsøgets hovedinvestigator og ét medlem af projektgruppen, oplevet brugen af metoden. Under dette besøg kunne det konstateres at metoden er let at anvende. Der blev lavet interview af personalet og interview og observation af en patient om natten under brugen af søvndeprivation. Metoden anvendes rutinemæssigt på denne klinik. Psykiatrisk forskningsenhed er medlem af en international gruppe (Clinical Chronotherapeutics in Affective Disorders ) hvis formål er at forske i kronobiologiske metoder, herunder søvndeprivation, og udbrede kendskabet til disse metoder gennem publikation og foredrag. Igennem denne gruppe har forskningsenheden opnået et godt kendskab til metoderne og den praktiske anvendelse. Som sikring af en tilstrækkelig støtte til patienterne under søvndeprivationen er det indarbejdet i forsøget at patienterne er i kontakt med investigatorerne på alle hverdage under indlæggelsen samt altid på ugedagen efter inklusion i studiet (dag 8). Derudover vil investigatorerne sørge for tilstrækkelig kontakt til patientens kontaktperson på afdelingen og behandlende læge. Der udfærdiges til brug for investigatorerne, for hver patient, et ark med relevante telefonnumre på afdelingen, kontaktpersoners navne, ansvarlig læge, egen læge og nærmeste pårørende. Dette opbevares i journalen. Til patienten udleveres patientkort hvorpå blandt andet er anført investigatorernes mobiltelefonnumre, som patienterne kan ringe til i dagarbejdstiden. Uden for dagarbejdstiden skal patienterne, så længe de er indlagt, bruge personalet på afdelingerne, og i perioden efter indlæggelse er patienterne uden for dagarbejdstid henvist til vagtlæge eller psykiatrisk skadestue, som vil være orienteret om projektet. Søvndeprivationer som udføres i uge 4, 5 eller 6 vil foregå under indlæggelse på en åben afdeling. Pa- 43

44 tienterne vil dog have orlov fra afdelingen om dagen og skal således kun opholde sig på afdelingen under selve søvndeprivationen. Derved adskiller disse søvndeprivationer sig ikke fra den sidste planlagte søvndeprivation i uge 2, hvor patienterne udskrives til hjemmet om morgenen. I uge 4 eller 5 vil patienterne være bekendt med proceduren, og investigatorerne vil have et godt kendskab til hvordan patienterne reagerer på søvndeprivationerne. Det vurderes derfor som forsvarligt, at patienterne kan have orlov efter søvndeprivationerne. Patienterne vil blive vurderet på afdelingen inden de går hjem efter hver søvndeprivation. Generelt vil patienter der bliver uventet dårlige efter en søvndeprivation, og som er planlagt at skulle udskrives umiddelbart efter, få indlæggelsen forlænget i det omfang det er nødvendigt Inklusionstidspunkt Belægningssituationen på sengeafdelingerne kan ændres pludseligt af meget syge patienter som kræver akut indlæggelse. Dette vil kunne medføre at en forsøgsdeltager som har givet sit samtykke til at deltage kan få udskudt sin inklusion i studiet i en kort periode indtil der er en ledig sengeplads. Eftersom patienter med depression oftest har været syge i mange måneder anser vi ikke en udsættelse på op til 2 uger for at være et problem i og med at psykiatrisk forskningsenhed i denne periode vil søge for relevant behandling enten på forskningsenheden eller i form af ekstra besøg hos vanlig behandler. Vi anser det dog for usandsynligt at der vil kunne være mere en 2 uges ventetid på indlæggelse. Det er aftalt med funktionsenhedsledelsen at forsøgsdeltagerne primært skal indlægges på den regionale sengeafdeling, mens indlæggelse på andre åbne sengeafdelinger kun kan finde sted i særlige situationer og efter aftale med funktionsenhedsledelsen. Det betyder derfor at der vil være 2 åbne sengeafdelinger til rådighed for forsøget for enhver forsøgsdeltager. Hvis ventetiden skulle overstige 2 uger vil det bero på en konkret vurdering hvor i indgår om forsøgsdeltageren fortsat ønsker at indgå i studiet og om det synes forsvarligt ud fra et behandlingsmæssigt synspunkt. Hvis en forsøgsperson i en sådan situation er meget syg af depression eller får det værre i ventetiden vil man tilråde ikke at påbegynde projektet for ikke at forhale en eventuel ændring i forsøgspersonens behandling. Problemstillingen er nævnt i den skriftlige patientinformation. 44

45 Der gøres slutteligt opmærksom på, at der er allokeret ressourcer til projektet gennem 2 års fuldtidsansættelse af 2 investigatorer. 21. FINANSIERING OG FORSIKRING Forsøget er del-finansieret af et 'unrestricted grant' fra firmaet Eli Lilly Danmark på maksimum kr. Kontrakten med firmaet Lilly indebærer at det fulde ansvar for projektet påhviler Psykiatrisk Forskningsenhed i Hillerød. Der eksisterer fuld uafhængighed mellem firmaet Lilly og Psykiatrisk Forskningsenhed i Hillerød. Der vil løbende blive søgt fonde til dækning af den resterende finansiering. Patienterne vil være dækket af patientforsikringen og Eli Lilly Danmarks produktansvarsforsikring. Duloxetin leveres og betales af projektet i de hele forsøgsperioden på 29 uger. Såfremt patienterne skifter til andet antidepressivt præparat betales dette i forsøgsperioden af projektet. 22. RETNINGSLINJER FOR PUBLIKATION Klaus Martiny er første forfatter og Per Bech er sidste forfatter. Alle øvrige involverede er medforfattere i henhold til det omfang, de yder bidrag til projektets idé, udførelse eller analyser. Forsøgets resultater vil blive søgt publiceret i peer-reviewede udenlandske tidsskrifter samt udbredt via foredrag ved inden- og udenlandske møder og kongresser. 23. RAPPORT Efter forsøgets afslutning vil sponsor senest 90 dage efter forsøgets afslutning underrette Lægemiddelstyrelsen om, at forsøget er afsluttet og snarest muligt herefter indsende forsøgets resultat til Styrelsen, herunder oplysninger om antal behandlede patienter, anvendte doser, doseringsvarighed, opnåede resultater og observerede bivirkninger. Derudover vil der 1 gang årligt i hele forsøgsperioden blive udarbejdet og indsendt til Lægemiddelstyrelsen en liste over alle alvorlige formodede bivirkninger, som er indtruffet i forsøgsperioden og en rapport om forsøgspersonernes sikkerhed. 24. ANMELDELSE TIL LÆGEMIDLETS FREMSTILLER Investigator/Sponsor indgiver samtidig med indsendelse af protokol til Lægemiddelstyrelsen en underretning til Eli Lilly Danmark om ansøgningen. 25. ORDLISTE 45

46 Bipolar depression er en depressiv episode som optræder som led i bipolar sygdom (se nedenfor). Bipolar sygdom blev tidligere kaldt manio-depressiv sygdom. Sygdommen består af en tidsmæssig vekslen mellem depressive episoder, maniske episoder eller perioder med blandingstilstande afbrudt af sygdomsfrie perioder af vekslende længde. Hovedbehandlingen er stemningsstabiliserende midler som skal forebygge nye episoder, men der anvendes også midler mod depression til behandling af den depressive episode og midler mod mani til behandling af den maniske periode. Blinding er en procedure hvorved man i et forsøg: -enten skjuler overfor patienten hvilken behandling de får (patientblinding). Det kan for eksempel være gennem anvendelse af kalktabletter, der ikke kan skelnes fra den aktive medicin. Derved undgås at patienten får forskellig forventning til behandlingen som kan påvirke resultatet. -eller ved at undersøgelsen er lavet således at undersøgeren i projektet ikke ved hvilken behandling patienten får (rater blinding). Derved undgås at viden om behandlingen smitter af på vurderingen af den sygdomstilstand man måler graden af. Compliance betyder efterlevelse af forsøgets regler og procedurer såsom medicin og andre behandlingselementer som lys, motion og døgnrytme. CRF (Case Report Form) er den almindeligt brugte betegnelse for den mappe hvor en forsøgsdeltagers kildedata bliver registreret ved hver besøg. Good Clinical Practice (GCP) er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, dataindsamling og rapportering af forsøg på mennesker. Lovkrav fra april 2004 i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler. ICH-GCP er en forkortelse for International Conference on Harmonization hvor GCP reglerne blev gjort internationalt sammenlignelige. Idiografisk metode bruges til beskrivelse af de symptomer der er karakteristiske for den enkelte person i forbindelse med en sygdomstilstand. Personen beskriver med egne ord tilstanden og angiver de mest dominerende symptomer. Disse symptomer bruges til at måle ændringer i tilstanden under en behandling. Metoden står i modsætning til interview-skalaer og spørgeskemaer hvor spørgsmålene er forud definerede. Inklusion indebærer de procedurer hvorved en forsøgsperson bliver deltager i et forsøg. Det indebærer at forsøgspersonen giver et informeret samtykke og at forsøgspersonen deltager i de procedurer der starter forsøget. Randomisering finder også sted ved inklusion såfremt det 46

47 er et randomiseret forsøget. Inklusionsdagen er den første dag i forsøget. Intension to treat er et GCP princip (se dette) hvorved man overholder at data fra de forsøgspersoner der er indgået i et studiet også skal indgå i analyserne af forsøgets resultater selvom forsøgspersonerne udgår i forløbet af forsøget. Interim analyser er midtvejs statistiske dataanalyser hvor kun forskellen mellem grupperne undersøges mens gruppens identitet ikke åbenbares. Investigator er en person som er ansvarlig for udførelsen af et klinisk forsøg på et forsøgssted (ICH- GCP guideline). Kronobiolog er studiet af hvorledes biologiske systemer ændres over tid. Dette inkluderer for eksempel ændringer i døgnrytmen af hormon-koncentrationer eller ændringer i søvnens fordeling på døgnet. Last Observation Carried Forward (LOCF) er en metode til opgørelse af data. Ved manglende fremmøde til besøg i studiet eller ved eksklusion fra studiet (drop-out), vil data mangle fra et eller flere planlagte besøg. Ved LOCF metoden vil data fra sidste besøg blive ført frem og anvendt som værdi ved det/de manglende besøg. Derved undgås den bias der kan komme af at kun de patienter der kan gennemføre forsøget danner grundlag for forsøgets konklusioner. Statistik er det en fordel at der vil være samme antal personer ved hvert måletidspunkt. Se endvidere MMRM. Lysbehandling er en fysisk behandlingsmetode hvor patienten sidder foran en lampe ½ til 1 time om morgenen. Lampen udstråler kraftigt hvidt lys varende til lysstyrken udenfor på en sommerdag (indirekte sollys). Metoden anvendes til behandling af både vinterdepressioner og depression uden årstidsafhængighed. Lyset påvirker, via nethinden, det indre ur hvorved der dels sker en regulering af koglekirtlens dannelse af melatonin og dels en forrykning af døgnrytmen (phase-advance). Lys har derudover formentlig en direkte energiøgende effekt. Major depression er betegnelsen for en moderat til middelsvær depression i det Amerikanske diagnosesystem DSM-IV som anvendes i videnskabelige undersøgelser. MMRM (Mixed Model Repeated Measures) er en statistik metode der opstiller en model for sammenhængen mellem et måleresultat (depressionsgrad) i forhold til tid og behandlingsgruppe samt karakteristika hos patienterne såsom køn eller andet. Metoden anvender ikke LOCF. Monitorering er den procedure hvorved forløbet af et klinisk forsøg overvåges således at det kontrolleres at forsøget bliver udført, data bliver indsamlet og registreret efter protokollens ret- 47

48 ningslinier og at standard operationelle kriterier (SOP), GCP og gældende lovgivning bliver overholdt. Psykometri er videnskabelig disciplin der udvikler metoder til måling af psykiske tilstande herunder sværhedsgraden af psykiatriske sygdomme som for eksempel depression. Der anvendes typisk interviewskalaer eller spørgeskemaer. Randomisering er den metode hvorved deltagere i et forsøg bliver tilfældigt udtrukket til én eller flere forsøgsgrupper. Remission betyder i psykometrisk sprogbrug (se dette) et fald i depressions grad svarende til en værdi på Hamiltons Depressions skala (HAM-D 17 ) på mindre eller lig med 7. Respons betyder i almindelig sprogbrug effekten af en behandling. I psykometrisk (se under dette) sprogbrug betyder antidepressivt respons en mere end 50 % reduktion af sværhedsgraden af depressionen fra udgangsværdien baseret på Hamiltons depressions skala (HAM-D 17 ). Sleep-phase-advance er en metode til behandling af depression. Efter en initial søvndeprivation rykkes søvnrytmen tilbage ved at patienten de følgende dage går meget tidlig i seng og vækkes tidlig om morgenen. Dette er en af mange metoder til at fastholde effekten af søvndeprivation. Sponsor er en person, virksomhed, institution eller organisation som tager ansvar for initiering, håndtering og/eller finansiering af et klinisk forsøg (ICH-GCP guideline). Søvndeprivation er en metode til behandling af depression. Metoden blev tidligere anvendt i Danmark under betegnelsen vågeterapi, men bør kaldes vågenterapi. Metoden går ud på at en patient med depression enten holder sig vågen en hel nat (total søvndeprivation) eller vækkes klokken (partiel søvndeprivation) og ikke sover før næste aften. Størstedelen af patienter vil derved komme ud af den depressive tilstand. Der kræves supplerende behandling for at vedligeholde denne bedring. Unipolar sygdom er en psykiatrisk diagnose hvor der kun optræder depressioner. Depressionen kan være enkeltstående men er ofte tilbagevendende. Zeitgeber er et samlebegreb for påvirkninger af organismen fra det omgivende miljø i form af en fysisk påvirkning (for eksempel lys) eller en hændelse (for eksempel en social aktivitet) som giver en impuls til at fastholde eller ændre rytmen af vores døgnrytme. De vigtigste zeitgebers er lys, sociale aktiviteter, lægemidler og fysisk aktivitet. Virkningen af zeitgebers kan ske via nethinden (lys) eller via direkte påvirkning af den hjernekerne der styrer døgnrytmen (lægemidler). Det er ikke endelig afklaret hvordan fysiske og sociale aktivi- 48

49 teter påvirker døgnrytmen. 26. REFERENCER Akiskal HS, Brieger P, Mundt C, Angst J, Marneros A. Temperament und affektive Störungen. Nervenarzt 2002; 73: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th edition (DSM-IV). American Psychiatric Association, Washington DC,1994. Angst J, Gamma A, Sellaro R, Lavori PW, Zhang H. Recurrence of bipolar disorders and major depression. A life-long perspective. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 200; 253: Babyak M, Blumenthal JA, Herman S, Khatri P, Doraiswamy M, Moore K, Craighead WE, Baldewicz TT, Krishnan KR. Exercise treatment for major depression: maintenance of therapeutic benefit at 10 months. Psychosom Med Sep-Oct;62(5): Bech P, Bille J, Waarst S, Wiese M, Borberg L, Treufeldt P, Kessing L. Validity of HONOS profiles in identifying frequently hospitalised patients with mental disorders 2005 (submitted). Bech P, KastrupM, Rafaelsen OJ. Mini-compendium of rating scales for states of anxiety, depression, mania, and schizophrenia with corresponding DSM-III syndromes. Acta Psychiatr Scand 1986: 73, Suppl 326: Bech P, Rasmussen NA, Olsen LR, Noerholm V, Abildgaard W. The sensitivity and specificity of the Major Depression Inventory, using the Present State Examination as the index of diagnostic validity. J Affect Disord 2001; 66: Bech P, Shapiro RW, Sihm F, Nielsen BM, Sorensen B, Rafaelsen OJ. Personality in unipolar and bipolar manic-melancholic patients. Acta Psychiatr Scand 1980; 62: Bech P. The Bech-Rafaelsen Mania Scale (MAS) in clinical trials for bipolar disorder. A twenty-year review of its use as an outcome measure. CNS Drugs 2002(b); 16: Bech P. The Bech-Rafaelsen Melancholia Scale (MES) in clinical trials of therapies in depressive disorders: a 20-year review of its use as outcome measure. Acta Psychiatr Scand 2002(a): 106: Bech P. Measuring the dimensions of psychological general well-being by the WHO-5. QoL Newsletter 2004; 32:

50 Benedetti F, Barbini B, Campori E, Fulgosi MC, Pontiggia A, Colombo C. Sleep phase advance and lithium to sustain the antidepressant effect of total sleep deprivation in bipolar depression: new findings supporting the internal coincidence model? J Psychiatr Res. 2001; 35: Benedetti F, Colombo C, Pontiggia A, Bernasconi A, Florita, M, Smeraldi E. Morning light treatment hastens the antidepressant effect of citalopram: a placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2003; 64, Berger M, van Calker D, Riemann D. Sleep and manipulations of the sleep-wake rhythm in depression. Acta Psychiatr Scand 2003;(Suppl 418): Blumenthal JA, Babyak MA, Moore KA, Craighead WA, Herman S, Khatri P, Waugh R, Napolitano MA, Doraiswami PM, Krishnan KR. Effects of exercise training on older adults with major depression. Arch Intern Med 1999; 159: Brown, H., Prescott, R. Applied mixed models in medicine New York: Wiley Buxton OM, Lee CW, L'Hermite-Baleriaux M, Turek FW, Van Cauter E. Exercise elicits phase shifts and acute alterations of melatonin that vary with circadian phase. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol Mar; 284(3):R Colombo C, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Smeraldi E. Rate of switch from depression into mania after therapeutic sleep deprivation in bipolar depression. Psychiatry Res. 1999;86: Colombo C, Lucca A, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Smeraldi E. Total sleep deprivation combined with lithium and light therapy in the treatment of bipolar depression: replication of main effects and interaction. Psychiatry Res 2000;95: Detke MJ, Lu Y, Goldstein DJ, McNamara RK, Demitrack MA. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatry Res 2002; 36: EMEA. European Medicines Agency. Note for guidance on good clinical practice. London: EMEA 1997 (CPMP/ICH/135/95) First MB. SCID-II. Odense: Syddansk Universitetsforlag Fritzsche M, Heller R, Hill H, Kick H. Sleep deprivation as a predictor of response to light therapy in major depression. J Aff Disord 2001; 62: Goodwin GM, Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 2003;17:

51 Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacology 2003; 17: Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int J Chronobiol. 1976;4: Horne JA, Ostberg O. Individual differences in human circadian rhythms. Biol Psychol. 1977;5: Kasper S, Wehr TA, Bartko JJ, Gaist PA, Rosenthal NE Epidemiological findings of seasonal changes in mood and behaviour: a telephone survey of Montgomery County, Maryland. Archives of General Psychiatry 46: Keller MB. Improving the course of illness and promoting continuation of treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 2004;65 (Suppl 15):10-4. Kelly G.A. The psychology of personal conctructs. 1955; NewYork: Norton. Kennedy N, Abbott R, Paykel ES. Remission and recurrence of depression in the maintenance era: long-term outcome in a Cambridge cohort. Psychol Med Jul;33(5): Department of Psychiatry, University of Cambridge, Addenbrooke's Hospital. Kessing LV, Hansen MG, Andersen PK. Course of illness in depressive and bipolar disorders. Naturalistic study, Br J Psychiatry. 2004;185: Kuhs H, Tölle R. Sleep deprivation therapy. Biol Psychiatry 1991; 29: Kvist J, Kirkegaard C. Effect of repeated sleep deprivation on clinical symptoms and the TRH test in endogenous depression. Acta Psychiatr Scand Nov;62(5): Larsen JK, Lindberg ML, Skovgaard B. Sleep deprivation as treatment for endogenous depression.. Acta Psychiatr Scand Sep;54(3): Licht RW, Qvitzau S, Allerup P, Bech P. Validation of the Bech-Rafaelsen Melancholia Scale and the Hamilton Depression Scale in patients with major depression; is the total score a valid measure of illness severity? Acta Psychiatr Scand Feb;111(2): Lingjærde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr. Scand 1987: 76 (suppl.334). Lov om videnskabsetisk komitésystem og behandling af biomedicinske forskningsprojekter. Videnskabsministeriet,

52 Loving RT, Kripke DF, Shuchter SR. Bright light augments antidepressant effects of medication and wake therapy. Depress Anxiety. 2002;16:1-3. Martiny K. Adjunctive bright light in non-seasonal major depression. Acta Psychiatr Scand 2004;110 (Suppl 425):7-28. Neumeister A, Goessler R, Lucht M, Kapitany T, Bamas C, Kasper S. Bright light therapy stabilizes the antidepressant effect of partial sleep deprivation. Biological Psychiatry 1996; 3: O Sullivan RL, Fava M, Agustin C, Baer L, Rosenbaum JF. Sensitivity of the six item Hamilton Depression Rating Scale. Acta Psychiatr Scand 1997: 95: Olsen LR, Jensen DV, Noerholm V, Martiny K, Bech P. The internal and external validity of the Major Depression Inventory in measuring severity of depressive states. Psychol Med 2003; 33: Olsen LR, Mortensen EL, Bech P. The SCL-90 and SCL-90R versions validated by item response models in a Danish community sample. Acta Psychiatr Scand 2004; 110: Ostenfeld I. Abstinence from night sleep as a treatment for endogenous depressions. The earliest observations in a Danish mental hospital (1954) and an analysis of the causal mechanism. Dan Med Bull. 1986;33: Ostenfeld I. Treatment of endogenous depression by deprivation of sleep. Ugeskr Laeger ;135: Paykel ES. Use of the Hamilton Depression Rating Scale in general practice. In: Bech P, Coppen A (eds.) The Hamilton Scales. Berlin: Springer 1990, pp Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64: Schilgen B, Tölle R. Partial sleep deprivation as therapy for depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 37: Sheehan DV, Lecrubier Y, Harnett Sheehan K, Amorim P, Janavs J, Weiller E, Hergueta T, Baker R, Dunbar G. The Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): The development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl. 20): Sokero TP, Melartin TK, Rytsala HJ, Leskela US, Lestela-Mielonen PS, Isometsa ET. Prospective study of risk factors for attempted suicide among patients with DSM-IV major depressive disorder. Br J Psychiatry Apr;186:

53 Smeraldi E, Benedetti F, Barbini B, Campori E, Colombo C. Sustained antidepressant effect of sleep deprivation combined with pindolol in bipolar depression. A placebo-controlled trial. Neuro-psychopharmacology 1999;20: Stassen HH, Delini-Stula A, Angst J. Time course of improvement under antidepressant treatment. A survival analytical approach. Eur Neuropsychopharmacol 1993; 3: Sundhedsstyrelsens kampagne Rør dig 30 minutter om dagen, 2004.Evaluerings rapport på: Svendsen K. Sleep deprivation therapy in depression. Acta Psychiatr Scand Sep;54(3): Szuba MP, Baxter LR Jr, Altshuler LL, Allen EM, Guze BH, Schwartz JM, Liston EH. Lithium sustains the acute antidepressant effects of sleep deprivation: preliminary findings from a controlled study. Psychiatry Res. 1994;51: Terman M, White TM, Jacobs J. Automated Morningness-Eveningness Questionaire. Self-assessment version. New York, Center for Environmental Therapeutics, Accessed 11 April 2005 at Terman M, Macchi MM, Goel N, Rifkin JB, Terman JS, Williams JBW. Diagnostic Reliability and Symptom Pattern of DSM-IV Atypical Features Seasonal and Nonseasonal Depression. Chronobiology International 2003;20: Thunedborg K. Beyond the Hamilton depression scores in long-term treatment of manic-melancholic patients: prediction of recurrence of depression by quality of life measurements. Psychother Psychosom. 1995; 64: Voderholzer U, Valerius G, Schaerer L, Riemann D, Giedke H, Schwarzler F, Berger M, Wiegand M. Is the antidepressive effect of sleep deprivation stabilized by a three day phase advance of the sleep period? A pilot study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2003;253: Vovin RI, Fakturovich AI. [Sleep deprivation as a method of treating endogenous depression] Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova. 1985;85: Wirz-Justice A, Terman M, Oren DA, Goodwin FC, Kripke DF, Whybrow PC, Wisner KL, Wu JC, Lam RW, Berger M, Danilenko KV, Kasper S, Smeraldi E, Takahashi K, Thompson C, Hoofdakker R. Brightening depression (letter to the editor). Science 2004; 303: Wirz-Justice A, Van den Hoofdakker RH. Sleep deprivation in depression: what do we know, where do we go? Biol Psychiatry. 1999;46: Wirz-Justice A. Personlig meddelelse vedrørende upublicerede undersøgelser af motions indflydelse på døgnrytmen

54 54