Behandling af Myelodysplastisk Syndrom Klas Raaschou-Jensen overlæge Hæmatologisk afdeling Roskilde Sygehus
Alders relateret forekomst (antal i 5år/per 100.000 borgere) 70 60 50 52 59 61 40 34 30 20 10 0 26 16 9 10 4 2 0 0 1 2 2 1 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 Williamson, BJH, 1994
Symptomer Anæmi blodmangel hos 80% Træthed Forpustet Svimmel Hævede ben
Blodplader
Mangel på neutrofile Infektioner Ved neutrofile < 0,5 mia/l Hurtig indsat behandling ved feber Bredspektret antibiotika Kan ikke vente til næste morgen
MDS - Symptomer Anæmi Blødning Infektioner Nattesved/vægttab Autoimmune manifestationer Vasculitis, arthropati
Mål for behandlingen At kurere pt overvej allogen SCT ved diagnose (IPSS Int-1) Udvælg den bedste individuelt bestemte behandling Forbedre cytopenierne Reducer transfusions behovet Reducer antallet af infektioner Reducer blødningstendensen Forbedre livskvaliteten Forlæng overlevelsen
Behandling Lavrisiko MDS Forbedre blodværdier Transfusioner mm EPO+/-G-CSF Immunsvækkelse (ATG) Lenalidomid (5q-syndrom) Azacytidin Knoglemarvstransplantation Højrisiko MDS Forbedre overlevelse Transfusioner mm Knoglemarvstransplantation Azacytidin Intensiv kemoterapi Melfalan Behov for forskning og udvikling mhp at forbedre behandlingsresultaterne
Spørg din læge om din MDS Er jeg udredt for: Vitamin mangel B12, Folat Mineral mangel Jern, kobber Blødnings udløst blodmangel Virusinfektioner HIV, hepatitis Bindevævssygdom - Lupus og ledegigt LGL leukæmi Medicinbivirkning www.aamds.org
Spørg din læge om din MDS Hvordan ser min kromosom us ud? Er der lavet FISH us? Er der us for specifikke genforandringer (på vej) Er der en protokolleret behandling? Hvad er målet med behandlingen?? Kan jeg blive fri for transfusioner Kan jeg helbredes med en knoglemarvstransplantation? www.aamds.org
Kromosomer 2x23 ialt 46, heraf 2 kønskromosomer XX = kvinde XY = mand 5p 5p Ved MDS er der kromosomforandringer hos 40-70% 5q 5q-
IPSS score Score value Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Knoglemarvsblaster (%) < 5 5 10 11 20 21 30 Kromosomer Good Int Poor Lave tal 0 1 2 3 Scorer Kromosomer Lave tal Low 0 Int-1 0.5 1.0 Int-2 1.5 2.0 High 2.5 Good Poor Int Normal: -Y del 5q 20q- Komplex ( 3 abn) -7/del 7q Andre abnormiteter Hb < 6.2 mmol/l Neutrophils < 1.8 x 10 9 /L Platelets < 100 x 10 9 /L Int = intermediær.
Ikke fremskreden vs fremskreden Lavrisko vs højrisiko Lavrisiko Højrisiko IPSS lav og Int-1 IPSS Int-2 og høj
Prognostisk variabel Kromosomer IPSS revideret Score Værdi 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Very good Good Intermediate Poor Blaster (%) <2 >2-<5 5-10 >10 Hæmoglobin >6.2 5-6.2 <5 Trombocytter 100 50-99 <50 Neutrofile 0.8 <0.8 Risikoscore Risikogruppe 1.5 Very low >1.5-3 Low >3-4.5 Intermediate >4.5-6 High >6 Very high Very poor
Følsomme mutationsundersøgelser
Case 5q- syndrom
Case 5q- syndrom
Case 5q- syndrom 75-årig kvinde med almen træthed og let svimmelhed Blodprøver viser blodmangel og behov for transfusion - typisk hgb under 5,5 mmol/l Knoglemarvsundersøgelse viser MDS med karakteristiske forandringer og kromosom undersøgelse samt FISH undersøgelse viser pt har 5q syndrom og er p53 neg Informeres om mulighed for EPO behandling og bivirkninger
Case 5q- syndrom Blodprøve der måler S-EPO Indtil EPO behandlingen virker gives transfusioner Ved manglende effekt øges EPO dosis hver 8 uge og tillægges tilsidst G-CSF Virker det ikke så er det enten Revlimid eller vedvarende transfusionsbehandling
Probability of survival 0.1.2.3.4.5.6.7.8.9 1 Epo-G behandling associeret med bedre overlevelse ved sammenligning med bedste understøttende behandling 0.1.2.3.4.5.6.7.8.9 1 Probability of freedom of AML Overlevelse* AML udvikling* HR HR P P 0.61 0.61 0.002 0.002 HR P 0.89 0.66 0 50 100 150 200 0 50 100 150 200 Mdr ubehandlet EPO-G Mdr Jadersten et al. JCO. 2008
Transfusion Blodtransfusion lad patient bestemme niveau han/hun ønsker at ligge på? bør dog begrænses Hickmann, Port-a-cath Risici: Smitte (bakterier, virus) Allergisk reaktion Jernophobning ved mere end 25 poser Blodpladetransfusion kun ved blødning
Jernkelering Jernkelering er kun rekommenderet hos voksne med langtids transfusionsbehandling For WHO RA, RARS og 5q- patienter er jernkelering indikeret medmindre meget høj alder (85 år?) og/eller anden svær sygdom Ved RCMD og mere fremskreden MDS bruges jernkelering kun hvis restlevetid over 2 år Behandling startes hvis S-Ferritin 1500 g/l, eller efter ca 25 portioner blod Jernkelering bør bruges forud for knoglemarvstransplantation hos transfusionskrævende patienter
Jernkelering Men behandlingen er fortsat omdiskuteret Mange nye studier publiceres i disse år Vi har behov for bedre at kunne følge jernophobningen og dens følgevirkninger på organerne Afventer randomiseret studie der kan afgøre effekten af behandlingen kontra skadevirkningerne I Roskilde er vi ved at se på en speciel fibroskanningsteknik mhp at se om det kan være en vej til at få bedre mål for belastningen af leveren RADS fagudvalg taget emnet op mhp national vejledning
Desferrioxamine (DFO) (Desferal) 40 mg/kg (20-50 mg) subcutan indgift over 8-12 timer 5-7 dage pr uge. Kan også gives langsomt over 30 minuter fordelt på 2 doser. Vitamin C 2-3mg/kg/day startes 4 uger efter opstart af DFO behandling for at øge udskillelsen af jern. DFO 5-10 g via hjemmepumpe over 2 dage via Port-a-Cath). Ved manglende effekt kan det kombineres Ferriprox (deferiprone).
Deferiprone Ferriprox Tabletbehandling: 75 mg/kg fordelt på 3 doser pr dag Ugentlige blodprøver for at observere for behandlingsrelateret neutropeni Incidens sandsynligvis <1%. Ikke rekommenderet til patienter med neutropeni
Deferasirox Exjade Deferasirox ikke til patienter med nyrepåvirkning 10-40 mg/kg/dag 1 gang daglig opløses i vand eller juice. Patienten skal være fastende - tages mindst 30 minutter før fødeindtag. Lever og nyrefunktion observeres 1 gang pr måned til at starte med dog ugentligt
Revlimid ved IPSS low og and Int-1 sygdom hos MDS patienter med del(5q) 67% transfusions uafhængig efter median 4,7 uger Stigning i hgb 3 mmol/l Median behandlingseffekt varighed 116 uger (ca. 2 år) 32 of 85 evaluerbare ptt havde cytogenetisk komplet respons Bivirkning hovedsagelig hæmatologisk List, NEJM, 2006, ASH 2007 abstr. 251
Hvordan bruges Revlimid ved MDS 5q- syndrom Ikke til yngre transplantations kandidater Kun til ældre med IPSS lav eller Int-1 with 5q-, hvor EPO(+/- G-CSF) er mislykket Informer om potentiel AML udvikling før beslutning om iværksættelse af behandling Dosis: 10 mgx1 21/28 dage (hos skrøbelige patienter 5 mgx1 21/28 dage) De første uger tages blodprøver mindst en gang pr. uge 2 ud af 3 responderer
MDS RARS Knoglemarv med karakteriskt præg dysplastiske træk af erythropoiesen Få myeloblaster og Mere end 15 % ringsideroblaster Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, normalt til højt thrombocyttal Normal Kromosom us Behandles som lav risiko MDS med god prognose Ved transfusionbehov afprøves EPO+G-CSF og evt. B6 vitamin (pyridoxin)
MDS RA, RN, RT eller RCUD Knoglemarv med karakteriskt præg uden eller med dysplastiske træk af erythropoiesen, granulopoiesen eller megakaryopoisen Få myeloblaster og ringsideroblaster Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, eller lavt thrombocyttal eller lavt neutrocyttal Ofte normal kromosom us, Ved kromosom forandringer overvej allo SCT udfra IPSS score Ved transfusionbehov afprøves EPO+G-CSF og evt. Campath
MDS RCMD Knoglemarv med karakteriskt præg med dysplastiske træk af flere cellelinier erythropoiesen, granulopoiesen eller megakaryopoisen Få myeloblaster og ringsideroblaster Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, og/eller lavt thrombocyttal og/eller lavt neutrocyttal Hvis normal kromosom us, suppleres med bestemmelse ved FISH teknik Behandles udfra IPSS score mhp evt allo SCT Ved transfusionsbehov afprøves EPO+G-CSF
MDS RAEB 1 el. 2 Knoglemarv med karakteriskt præg med dysplastiske træk af flere cellelinier erythropoiesen, granulopoiesen eller megakaryopoisen Få ringsideroblaster 5-10% eller 10-20% blaster I KM us Perifer blod prøver med makrocytær anæmi, lavt retikulocyttal, og/eller lavt thrombocyttal og/eller lavt neutrocyttal Hvis normal kromosom us, suppleres med bestemmelse ved FISH teknik Behandles udfra IPSS score som typisk er høj evt azacytidin før evt. allo SCT, hvis der kan findes en donor
Behandlings algoritmen SCT kandidat Ja Nej Int2/HR LR/Int1 Int2/HR Allo SCT ATG el. CAMPATH EPO-G-CSF Aza Melphalan HD chemotherapy Azacytidine Melphalan uden effekt Protokol beh.
Allogen SCT for MDS Gældende rekommendation Risikogruppe IPSS Standard Allo-SCT Mini Allo-SCT Lav 0 0 Int-1 0 0 0: Ikke indiceret 1: førstevalg Int-1 (symptomgivende uden beh. effekt) 1(15-30 år) 1(15-70 år) Int-2 1(15-40 år) 1(15-70 år) Under 5% blaster Høj 1(15-50 år) 1(15-70 år) Under 5% blaster
MDS høj dosis kemoterapi (cellegift) 1.0 0.8 0.6 Survival Probability 0.4 0.2 0.0 0 52 104 156 208 260 312 364 416 468 520 Weeks MD Anderson, Estey Survival MDS 1990-2000 Intensive Kemotherapi Aul et al, 1989 (Cancer) Ikke-randomiseret Lav-dosis Ara-C vs Supportive care Overordnet, ingen evidens for ændring af sygdomsforløbet af MDS sygdommen ved brug af højdosiskemoterapi/ldac
Proportion Surviving Overlevelse bedret med Azacytidin 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 15 mdr 24.4 mdr CCR 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Aza: 75 mg / m2 x 1 sc dag 1-7 (Ma-Sø) Forskel: 9.4 mdr Fenaux et al, Lancet Oncology 2009;10:223 AZA
Indikationer for Azacytidine MDS IPSS Int-2 eller Højrisiko (over 10% blaster) CMML 10-29% blaster AML behandling 20-30% blaster og multiliniedysplasi Evt. som bridging forud for Allo-SCT
Azacytidine behandling 100 mg / m 2 x 1 sc dag 1-5 (ma-fr) Behandlingen gives hver 4 uge Behandlingen fortsættes mindst 3-6 cykler før der evalueres med ny KM-us Fortsættes indtil progression Tiltagende penier Moderat kvalme behandles med Zofran 16 mg x 1, evt. suppleret med Vogalene eller emperal
Nye behandlinger Tablet Azacitidin lav risiko MDS (længere behandling) Protokol beh Roskilde, Århus og Odense Blødning lave blodplader Nplate/romiplostim Revolade/Eltrombopaq Protokol beh RH, Århus Rigosertib fremskreden MDS med manglende effekt af Azacytidin Protokol beh RH og Århus Revlimid/Azacytidin ved karyotype indeholder 5q- Nordisk protokol beh RH, Odense og Århus
Nye behandlinger 395 aktive MDS studier pr. 25 september 2014 www.clinicaltrials.gov
www.cancer.dk/lyle Søg information www.dkpsg.mds-and-you.info/home www.blodceller.dk www.nmds.org www.hematology.dk www.aamds.org www.mds-foundation.org Dansk patientinformation findes i flere udgaver og den nordiske MDS gruppe laver dette efterår en opdateret dansk oversættelse delt i en for lav risiko MDS og en for fremskreden MDS
TAK FOR Opmærksomheden Klas Raaschou-Jensen overlæge Hæmatologisk afdeling Roskilde Sygehus Køgevej 7 DK-4000 Roskilde