Boksord fra patent til patient Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci 12 pharma april 2015
Når et nyt lægemiddel er på markedet, er virksomheder og myndigheder forpligtigede til at overvåge bivirkninger. Det er både eksisterende bivirkninger og nye bivirkninger, der indberettes til overvågningsdatabaser. I denne del af patent til patient-serien kan du læse både om den danske bivirkningsovervågning og om arbejdet i den europæiske bivirkningskomite PRAC. Af Anne Cathrine Schjøtt Alle bivirkninger går igennem Sundhedsstyrelsen Sundhedsstyrelsen har et team, der udelukkende holder øje med indberettede lægemiddelbivirkninger på det danske marked. De igangsætter også undersøgelser, hvis der opstår uforudsete tegn på bivirkninger. Når et lægemiddel er markedsført, er det vigtigt fortsat at overvåge bivirkninger ved det. Det er både virksomhedernes, men også de forskellige myndigheders ansvar. Bivirkningsovervågning er vigtig, fordi det er begrænset, hvor bred en population en virksomhed har kunnet udføre kliniske undersøgelser på. Efter markedsføring vil lægemidlet nemlig blive brugt af typer af patienter, som ikke indgik i undersøgelserne, og det vil blive anvendt i kombination med andre behandlinger. Dermed kan der opstå uforudsete bivirkninger.»i de kliniske undersøgelser er forsøgspersonerne ofte ret ens. De har nogenlunde samme alder, fejler ikke andre sygdomme end den, lægemidlet skal behandle, og tager ikke anden medicin. Derfor skal anvendelsen i den brede population overvåges, så alle bivirkninger vurderes og offentliggøres, hvis de skyldes lægemidlet,«fortæller Helle Harder, afdelingsle- pharma april 2015 13
fra patent til patient Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci der for Overvågning af Bivirkninger og Lægemiddelsikkerhed hos Sundhedsstyrelsen. Generel overvågning Sundhedsstyrelsen overvåger bivirkninger ved både kvalitative og kvantitative metoder for at opfange om ikke alle, så flest mulige bivirkninger. Når en vaccine eller et lægemiddel er markedsført, modtager styrelsen indberetninger fra både læger og borgere. Lægerne er forpligtede til at indberette, og borgerne har siden 2003 haft mulighed for at indberette bivirkninger uden om lægerne. Bivirkningsafdelingen har metoder til overvågningen, som er gældende for både behandlende lægemidler og for forebyggende vacciner, men vaccinerne har endnu et led i overvågningsprocessen. To primære metoder Den kvalitative metode består i at vurdere de værste bivirkninger for årsag og sammenhæng med lægemidlet, såfremt det er muligt. Den kvantitative metode består i, at alle nyindberettede bivirkninger ugentligt analyseres ved hjælp af et dataprogram for at finde ændringer i forhold til de kendte indberettede bivirkninger og hyppighed. Hvis noget afviger statistisk, bliver det analyseret, hvorfor det forholder sig sådan.»hvis noget afviger statistisk, har vi eksperter, der vurderer, om det er en kendt bivirkning, om bivirkningen optræder oftere end forventet, eller om det kan have noget med patientens andre behandlinger eller underliggende sygdom at gøre. Vi kigger også på, hvad der står skrevet i litteraturen. Ligeledes vurderer vi kvaliteten af bivirkningsrapporterne, fx om der har været eksempler på, at patienten har fået stoppet sin behandling, bivirkningen så er forsvundet, og at den derefter er kommet igen, når behandlingen genoptages,«forklarer Helle Harder. Hvis Sundhedsstyrelsen støder på et bekymrende nyt bivirkningssignal gennem de kvalitative og kvantitative analyser, vil bivirkningen blive rejst i EU's bivirkningskomité PRAC. Speciel for vaccineovervågning Ved de forebyggende behandlinger som børnevaccinen mod MFR og vaccinen mod HPV, der kan give kræft, har Sundhedsstyrelsen yderligere en foranstaltning.»på bivirkningsområdet kategoriserer vi indberetningerne som alvorlig og ikke alvorlig. Hvis en formodet bivirkning ved en vaccine er alvorlig, sender vi den til en ekspert i pædiatri på Rigshospitalet, der kausalitetsvurderer bivirkningerne,«forklarer Helle Harder. Kausalitetsvurderingen er en gennemgang af en række faktorer, bl.a. den tidsmæssige relation mellem symptomdebut og vaccination, om der er andre sygdomme hos de vaccinerede, der kan forklare symptomerne, om der er givet anden medicin, der kan forklare symptomerne, og om der allerede foreligger dokumentation for, om vaccinen kan forårsage den indberettede type bivirkning. Særligt vigtigt er det at vurdere baggrundsforekomsten af en formodet bivirkning som fx autoimmune sygdomme. Det vil sige, at de nye oplysninger holdes op imod, hvor mange personer, som spontant får en given sygdom uden at have fået vaccinen. Sundhedsstyrelsen offentliggør analyserne af de formodede vaccinebivirkninger en gang i kvartalet. 35 medarbejdere i Sundhedsstyrelsen bivirkningsovervåger alle de præparater, som er markedsført i Danmark. Alle indkomne bivirkninger rapporteres videre til den europæiske bivirkningsdatabase, WHO og firmaet bag produktet. 14 pharma april 2015
Signaler Det vigtigste i bivirkningsovervågning Sundhedsstyrelsen beskriver et signal således:»et signal opstår ved identifikation af en ny mulig årsagssammenhæng mellem en bivirkning og et bestemt lægemiddel. Et signal kan også være et nyt aspekt af en allerede kendt sammenhæng.«sundhedsstyrelsen overvåger sin bivirkningsdatabase ugentligt. Databasen indeholder alle indberettede bivirkninger relateret til en bestemt type medicin (bivirkningssignaler). Bivirkningssignaler kan dog også komme fra mange andre kilder fx overvågningsprogrammer, den videnskabelige litteratur, forskellige typer studier, lægemiddelmyndigheder i andre lande, medierne eller henvendelser fra borgere og sundhedsprofessionelle. Bivirkningens rejse Registerstudie Analyse Kommunikation Vurdering i EU s bivirknings komité - Summary of Product Characteristics (SPC) opdateres - Direkte sikkerhedsinformation (DHPC) til læger laves/ændres - Ændring i markedsføringstilladelsen Daglig overvågning af alvorlige indberetninger Signalgenerering /evaluering i Sundhedsstyrelsen Firma Globale data i PSUR Indberetter (læge, borger,..) Registrering i dansk database EUs database Eudravigilance Signalgenerering Vurdering i Sundhedsstyrelsen WHO database Signalgenerering Nationalt Internationalt pharma april 2015 15
fra patent til patient Af Anne Cathrine Schjøtt Nogle bivirkninger findes først efter markedsføring Der skal mange patienter til, før virksomheder og myndigheder reelt kan konkludere, hvilke sjældne og svære bivirkninger der eksisterer ved markedsførte lægemidler. Med kliniske test på en begrænset mængde forsøgspersoner inden markedsføring af et lægemiddel er det nemlig kun muligt at opdage de mest almindelige bivirkninger i udviklingsfasen. Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci For at virksomheder og myndigheder kan få viden om eventuelle bivirkninger ved brug af lægemidler, kræver det, at mange patienter behandles med et givet produkt. I udviklingsfaserne (de kliniske studier) er det et begrænset antal patienter, der behandles. Derfor er det kun de mest almindeligt forekomne bivirkninger, der opdages. De sjældne bivirkninger opdages oftest først efter markedsføring af et lægemiddel, når et langt større antal patienter behandles.»jeg vil garantere, at hvis et lægemiddel har en ønsket effekt, har det også en bivirkning. Når vi får et produkt på markedet, ved vi meget om den tilsigtede effekt, men ikke meget om den utilsigtede. Mange bivirkninger kan først findes ved længere tids høj eksponering blandt patienter,«fortæller Mette Duelund Simonsen, Safety Surveillance Principal Specialist hos Novo Nordisk. Derfor understreger hun vigtigheden af, at virksomhederne bliver gjort opmærksomme på bivirkninger ved brug af deres produkter ellers er det svært at forbedre dem. Fase 1, 2 og 3 viser ikke alt På Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital findes Region Hovedstadens bivirkningsfunktion. Denne enhed er med til at lette indberetningsbyrden for lægerne. Den daglige leder Espen Jimenez Solem understreger ligesom Mette Duelund Simonsen, at det er vigtigt at få oplysninger om bivirkninger af andre patienter end den begrænsede mængde, som testes i fase 1, 2 og 3.»Ved brug af nye lægemidler ved vi kun noget om, hvordan de rene grupper af patienter reagerer. Men vi ved ikke noget om, hvordan patienter med fx andre sygdomme og andre behandlinger reagerer, såfremt vi ikke får den viden fra lægerne, når lægemidlerne er markedsførte,«siger han. Øgede krav, men indberetninger stadig nødvendige Dengang skete det, fordi der ikke i samme grad var krav til kliniske undersøgelser. I dag, hvor et lægemiddel skal igennem mange forskellige slags test, kan der dog stadigvæk opstå uforudsete bivirkninger, når det gives til en bredere population, som det sker, når lægemidlet er markedsført.»læger baserer deres behandlinger på kendskab til effekt, pris og bivirkninger. Bivirkningerne er initialt baseret på fase 1-, 2- og 3-undersøgelser, men når lægemidlet kommer på markedet, er det en helt anden 16 pharma april 2015
Bivirkninger først fundet efter markedsføring Behandling Bivirkning Periode Thalidomid Misdannelser hos børnene Kort periode fra 1957 Kvalme under graviditet Diethylstilbestrol (østrogen) Forebygge abort og andre graviditetskomplikationer Øget risiko for livmoderhalskræft og nedsat fertilitet hos de kvinder, hvis mødre var blevet behandlet under graviditeten, og øget forekomst af brystkræft i de behandlede kvinder 1938 til 1971 Mange patienter skal behandles, før bivirkninger findes befolkningsgruppe, der får det,«siger Espen Jimenez Solem, der i flere år selv har arbejdet som kliniker. Han mindes ikke, at han selv én eneste gang har indberettet bivirkninger til Sundhedsstyrelsen alene af den grund, at muligheden aldrig var italesat på hans afdeling. Det er et problem, fordi de kliniske forsøg mangler at inddrage mange patienttyper. Skrækeksemplet er lægemidlet Thalidomid, et kvalmereducerende middel som blev givet til gravide kvinder i slutningen af 1950 erne. Det medførte, at børn blev født med misdannelser. Thalidomid var startskuddet til en øget bivirkningsovervågning og strengere krav til dokumentation. Forekomst af bivirkning Spontan forekomst af bivirkning i befolkningen generelt/i almindelighed Minimum antal patienter der skal behandles med lægemidlet 1 ud af 100 0 360 1 ud af 10.000 520 1 ud af 1.000 730 1 ud af 100 2.000 1 ud af 500 0 1.800 1 ud af 10.000 3.200 1 ud af 1.000 6.700 1 ud af 100 35.900 1 ud af 1.000 0 3.600 1 ud af 10.000 7.300 1 ud af 1.000 20.300 Jeg vil garantere, at hvis et lægemiddel har en ønsket effekt, har det også en bivirkning. Mette Duelund Simonsen, Safety Surveillance Principal Specialist, Novo Nordisk. Kilde: Novo Nordisk 1 ud af 100 136.400 1 ud af 5.000 0 18.200 1 ud af 10.000 67.400 1 ud af 1.000 363.000 1 ud af 100 3.255.000 pharma april 2015 17
Boksord fra patent til patient Af Anne Cathrine Schjøtt For få hospitalslæger indberetter bivirkninger ved medicin Fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Klinisk farmaci Når patienter på landets hospitaler får bivirkninger ved lægemidler, skal lægerne indberette det til Sundhedsstyrelsen. Men indberetningstallene er langt fra prangende. De seneste officielle tal er fra 2013, hvor der ganske vist sås en stor stigning i forhold til 2012, men det var fra et lavt niveau. I 2013 modtog Sundhedsstyrelsen 1189 indberetninger fra landets hospitaler mod 890 året før. Det var primært Region Hovedstaden, der stod for det øgede antal indberetninger. Selvom tallene for 2014 ikke er offentlige endnu, ses der ifølge overlæge og PRAC-medlem Doris Stenver, Sundhedsstyrelsen, ikke den store ændring fra 2013. Hovedstaden øger fokus på indberetninger På Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital sidder Region Hovedstadens bivirkningsmanagerfunktion, som startede i 2013. Her hjælper et team på 8 læger Region Hovedstadens hospitalslæger og -jordmødre med at indberette bivirkninger. De kun få indberetninger betyder, ifølge daglig leder og 1. reservelæge Espen Jimenez Solem, at afgørende informationer om lægemidlers sikkerhed ikke er tilgængelige. I værste fald betyder det, at patienter unødigt kommer til skade eller dør, fordi den nødvendige viden om bivirkninger ikke kommer ud over afdelingens fysiske grænser. Indberetning er for omstændelig Men han har forståelse for, hvorfor læger og jordmødre ikke har indberettet til Sundhedsstyrelsen. Det tager nemlig mellem en og to timer at udfylde formularen for hver bivirkning, lægen ønsker at indberette.»med den nye ordning kan lægerne ringe til os og forklare sagen kort. Vi har så adgang til journalerne, så vi kan lave den fulde indberetning til Sundhedsstyrelsen,«forklarer Espen Jimenez Solem. Sidste år indberettede bivirkningsfunktionen næsten 500 bivirkninger. I gennemsnit bruger lægerne halvanden minut på telefonsamtalen med bivirkningsfunktionen, hvorved det sparer dem en del tid i den obligatoriske indberetning.»vi vurderer, at det hidtil kun er omkring 1 ud af 1000 bivirkninger, som indberettes, selvom det er lovpligtigt, fordi det simpelthen er for tidskrævende for lægerne at gøre det. Men da bivirkningsfunktionen er et vigtigt værktøj i den fremtidige bivirkningsovervågning, forsøger vi at undervise om nødvendigheden af at få implementeret bivirkningsindberetningerne som en del af det naturlige daglige arbejde,«siger han. Bivirkningsfunktionen har øget indberetningsaktiviteten fra Region Hovedstaden med 50 pct. Skyldes tre faktorer Den haltende indberetning skyldes tre ting: Manglende viden, manglende synlighed og manglende ledelsesopbakning.»der mangler viden om og genkendelse af bivirkninger. Det skal helst kommunikeres og italesættes gentagne gange fra ledelsen til medarbejderne, så der kan blive skabt en kultur på sygehusene. Dermed kan bivirkninger blive noget, man har skærpet fokus på og husker at indberette,«siger han og tilføjer:»når læger erkender, at der er en bivirkning, ved de fleste ikke, hvad de skal gøre. De kender hverken til vores funktion eller til, hvordan de skal indberette direkte til Sundhedsstyrelsen. 18 pharma april 2015
Af Anne Cathrine Schjøtt PRAC: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PSUR: Periodic safety update report Periodisk sikkerhedsrapport. Laves af virksomhederne med et interval bestemt af EURD listen CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use CMD(h): Coordination group for mutual recognition and decentral procedures (human) PRAC overvåger Europas bivirkninger Den europæiske bivirkningskomite PRAC står i spidsen for bivirkningsovervågningen og systematiserer den. Det danske medlem Doris Stenver har været med siden start og fulgt udviklingen fra en sporadisk til den målrettede overvågning, der eksisterer i dag. Gennem de sidste 20 år er der sket en stor udvikling, som har ført til en mere effektiv bivirkningsovervågning og åbnet systemet op med en bedre og systematisk vidensdeling. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee i daglig tale PRAC er den komite under EMA, der vurderer alle væsentlige sager om bivirkninger. Komiteens anbefalinger sendes til enten CHMP (hvis der i en procedure er mindst et centralt godkendt produkt) eller CM- D(h). Hvert medlemsland har et medlem og en suppleant i PRAC. For hvert centralt godkendt medicinsk produkt vil PRAC udvælge en PRAC rapporteur og en PRAC co-rapporteur. De er ansvarlige for vurdering af alle data, der fremkommer i overvågningen af signaler og i litteraturen, om bivirkninger ved brug af produktet, efter det er markedsført. Ofte vil co-rapporteur være fra et af de lande, der enten har været rapporteur eller co-rapporteur i forbindelse med ansøgningen om markedsføringstilladelse til produktet. Dermed sikres, at viden fra kliniske studier kommer bedst muligt med i den videre bivirkningsovervågning. Alle ansvarlige for indrapportering Disse rapporteurs er i høj grad ansvarlige for at tage bivirkningsemner op på PRAC-niveau, når de registrerer signaler. Men eksempelvis overvåger den danske lægemiddelmyndighed Sundhedsstyrelsen også tilgængelige produkter i Danmark, og de indberetter signaler, når en ny mulig bivirkning registreres. Det danske PRAC-medlem er overlæge Doris Stenver. Hun har været en del af sundhedsstyrelsens team side 1998.»Da jeg startede med bivirkningsarbejde på europæisk niveau, var det et mere uformelt samarbejde, vi havde i en arbejdsgruppe,«fortæller hun. Men det har ændret sig til et formelt samarbejde med et omfattende lovgrundlag. PRAC kan ikke ignoreres I 2012 startede arbejdet i PRAC efter ikrafttræden af en ny fælleseuropæisk pharmacovigilance-ordning. pharma april 2015 19
fra patent til patient»frem til for to år siden kunne CHMP vælge at følge arbejdsgruppens forslag, men det var ikke en nødvendighed, og de skulle ikke redegøre for ikke at gøre det. Men nu skal CHMP følge dem. Den reelle beslutning om ændringer som følge af nye bivirkningsdata tages i PRAC, den formelle beslutning tages i CHMP,«understreger Doris Stenver. I forbindelse med etableringen af PRAC er der flyttet en lang række opgaver ud af CHMP til PRAC. Overordnet er der ikke kommet flere opgaver på paletten, understreger Doris Stenver dog. Værktøjerne er de samme men bliver ofte brugt på en lidt anden måde. PSUR er altovervejende Opgaver som den individuelle bivirkningsrapport, signaler, den periodiske sikkerhedsopdateringsrapport (PSUR) og risk-management planer eksisterede også under den gamle lovgivning.»men de har fået en ny betydning. Vi har fået en ny bivirkningsdefinition, og vi arbejder mere systematisk og proaktivt med signalerne i dag, end i det gamle system. PSUR en har samtidigt fået en ny position, idet den har betydning for, om et produkt kan blive på markedet eller ej, fordi virksomhederne i enhver PSUR skal lave en analyse af benefit/risk.«fra patent til patient Forskning og udvikling Patentering Præklinisk udvikling Formulering Produktion Når PRAC vurderer signaler: De fire vigtigste udfald Når signaler er identificeret af PRAC, bliver de gennemgået ved næste møde. Oftest bliver signalerne meldt ind af medlemslande, men virksomheder kan også melde dem ind selv. Efter PRAC har haft signalet på agendaen, kan der være følgende fire udfald: Cumulative review PRAC beder virksomheden bag produktet lave en gennemgang af signalet ud fra al tilgængelig viden. Virksomheden har 30-60 dage til at imødekomme efterspørgslen afhængigt af, hvor kritisk bivirkningen er. Afvisning PRAC kan afvise, hvis den mener, at signalet ikke er markant nok til ændring af produktresumeet eller yderligere gennemgang. Klinisk udvikling fase 1, 2, 3 og 4 Registrering Pharmacovigilance Kvalitetssikring Markedsføring Distribution og salg Variation PRAC kan anmode direkte om, at der laves en ændring til produktets markedsføringstilladelse / af produktresumeet, hvis den mener, der er grund til det ud fra den eksisterende viden. Referral PRAC kan anmode om, at rapporteur og co-rapporteur laver en sikkerhedsanalyse og/eller benefit/risk-analyse, som kan ligge til grund for næste vurdering i PRAC eller CHMP. Klinisk farmaci 20 pharma april 2015
Oversigt over medlemmer Medlemmer i PRAC 28 medlemmer valgt af medlemslandene 28 suppleanter valgt af medlemslandene 6 fageksperter valgt af EMA 1 medlem og 1 suppleant repræsenterende sundhedsprofessionelle 1 medlem og 1 suppleant repræsenterende patientorganisationer Referral som værktøj Referral er en anmodning om en yderligere gennemgang af data og litteratur, hvis et medlemsland, virksomhed eller anden myndighed (i praksis EU-Kommissionen) finder grund til bekymring. Den indrapporterende part beskriver et sikkerhedsproblem, som, den mener, har betydning for hele EU. Det er EMA, der skal tage sig af henstillingen, og EMA sender sagen videre til PRAC. Protelos (strontiumranelat) Behandling: Osteoporose (knogleskørhed.) Problem: Data i sikkerhedsopdateringsrapport (PSUR) tyder på en større risiko for hjerteproblemer end hidtil antaget Handling i PRAC: Først anbefaler PRAC et begrænset brug af produktet, mens de igangsætter en referral. Dernæst ender referralen i en anbefaling om at trække produktet af markedet (ikke koncensus). Handling i CHMP: Stiller yderligere spørgsmål til indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvorefter CHMP anbefaler, at markedsføringstilladelsen bibeholdes. Anbefalingen sendes videre til EU-Kommissionen til formel vedtagelse. Diklofenak Behandling: Smerter i muskler og led. Problem: Risiko for kardiovaskulære bivirkninger. Handling i PRAC: Vurderer, at benefit/risk balancen stadig er positiv, men at der er behov for ændringer i produktresumeet med henblik på at forebygge risikoen bedre. Handling i CMD(h): Følger PRAC-anbefalingen, der videresendes til medlemslandene med henblik på implementering. Valproat Behandling: Tre indikationer: epilepsi, bipolær lidelse, migræne. Problem: Misdannelser og udviklingsforstyrrelser hos børn eksponeret for valproat under graviditeten. Handling i PRAC: Vurderer, at benefit/risk balancen fortsat er positiv for to indikationer (epilepsi og bipolær lidelse) men negativ for indikationen migræne. Handling i CMD(h): Følger PRAC-anbefalingen, der videresendes til medlemslandene med henblik på implementering. pharma april 2015 21