Vejledende besvarelse af hjemmeopgave i Basal Statistik, forår 2014

Vejledende besvarelse af hjemmeopgave i Basal Statistik, forår 2014 Garvey et al. interesserer sig for sammenhængen mellem anæstesi og allergiske reaktioner (se f.eks. nedenstående reference, der dog ikke lige vedrører denne problemstilling). På hjemmesiden http://staff.pubhealth.ku.dk/~lts/basal14_1/hjemmeopgave.html ligger oplysninger om 179 anæstesier (en pr. patient), der alle gav anledning til mistanke om en allergisk reaktion. Forslag til variabelnavne er angivet i 1. linie, og betydningen af disse er: id Personidentifikation gender Patientens køn, F (kvinde), M (mand) age Patientens alder reacclass Sværhedsgraden af den allergiske reaktion, 1: "Mild", 2: "More serious, 3: "Anafylactic shock" tryptase Den registrerede værdi af serum tryptase Opgaven er at se på patienternes reaktion, dels som den kvantitative måling af tryptase og dels som den kategoriske variabel, der beskriver reaktionens sværhedsgrad i 3 kategorier. Vi skal se på forskelle mellem mænd og kvinder samt en evt. aldersafhængighed. I det følgende vil det blive forudsat, at data (her med samtlige 179 patienter) ligger i datasættet tryptase (eller WORK.tryptase), og at variabelnavnene følger opgaveteksten. Output er adskillige steder beskåret for at fokusere på de relevante dele. 1. Tryptase vs. alder (og køn): (a) Lav en figur til illustration af tryptases afhængighed af alder. Kommenter på denne figur med henblik på at foretage en simpel lineær regression. 1

En simpel arbejdstegning, dog lige med forskellige symboler for mænd og kvinder, fås ved at skrive proc sgplot data=tryptase; scatter x=age y=tryptase / group=gender; run; hvorved vi får figuren Det er oplagt fra denne figur, at antagelserne for at lave lineær regression ikke er opfyldt, idet fordelingen omkring regressionslinien ikke kan undgå at blive udpræget skæv, altså absolut ikke normalfordelte residualer. Vi laver derfor en logaritmetransformation af tryptase: log_tryptase=log10(tryptase); og laver samme type plot med denne nye variabel Her ses en langt mere symmetrisk fordeling - men til gengæld synes der ikke at være nogensomhelst sammenhæng til alderen... 2

(b) Udfør en lineær regression af tryptase (evt. transformeret), med alder som kovariat, og foretag passende modelkontrol. Hvis denne viser tydelige tegn på problemer, må du lave en passende transformation af tryptase og udføre analysen igen. Vi har konstateret, at regressionsanalysen skal foretages med den logaritmetransformerede tryptase som outcome. Vi foretager den med diverse modelkontrol ved hjælp af ods-systemet: ods graphics on; proc glm PLOTS=(DIAGNOSTICS RESIDUALS(SMOOTH)) data=tryptase; model log_tryptase = age / solution clparm; run; ods graphics off; hvorved vi får outputtet Dependent Variable: log_tryptase Number of Observations Read 179 Number of Observations Used 179 R-Square Coeff Var Root MSE log_tryptase Mean 0.038257 56.61057 0.513525 0.907118 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 0.5958939750 0.12341026 4.83 <.0001 age 0.0061584278 0.00232090 2.65 0.0087 Parameter 95% Confidence Limits Intercept 0.3523491166 0.8394388335 age 0.0015782337 0.0107386218 Vi ser, at der findes en signifikant positiv effekt af alder (P=0.0087), og at denne estimeres til 0.00616 (0.00232) pr. år på log 10 -skala. Nu er modellen jo lidt kompliceret, fordi outcome er logaritmeret. Det betyder, at den relation, vi har fittet (for hvert køn for sig), hedder log 10 (tryptase) = α + β age tryptase = 10 α 10 β age 3 = α β age

hvor vi har defineret de anti-logaritmerede koefficienter α = 10 α β = 10 β Hverken α eller α har nogen interessant fortolkning (niveau ved alder 0), men β ses at svare til den faktor, som tryptasen skal ganges op med, for hvert år, man bliver ældre. (Strengt taget kan vi kun sige, at det er den faktor, som angiver forholdet mellem tryptase værdier for to personer, hvor den ene er et år ældre end den anden, men vi tillader os gerne at tro på, at den mere kausale fortolkning også gælder. Denne faktor er altså her 10 0.00616 = 1.014, altså 1.4% oveni for hvert år. Konfidensgrænserne er (10 0.00364, 10 0.01074 ) = (1.004, 1.025), svarende til mellem 0.4% og 2.5%. Det tilhørende fit kommer automatisk frem: og modelkontrollen i form af både DiagnosticPanel med de 9 figurer, samt et enkelt residualplot (residualer mod kovariat), med indlagt smoother, ser ud som vist nedenfor. 4

Vi ser, at antagelserne svarende til en lineær regressionsanalyse synes rimelige (ingen udprægede krumme tendenser, pæn symmetri omkring nul, pæn linearitet i fraktildiagrammet, ingen tegn på trompetfacon). Hvis vi i stedet havde foretaget analysen på utransformeret skala, havde vi fået klare indikationer af problemer, som det ses i 5

nedenstående figur: Modelkontrol kan med lidt øvelse foretages direkte på scatterplottet af outcome overfor kovariat. Det var jo det, vi gjorde i spm. 1a ved at konstatere, at der umuligt kunne være normalte residualer, hvis tryptase var utransformeret. (c) Giv et estimat for den forventede forskel på tryptase for to individer med 10 års forskel i alder. Husk konfidensinterval! Hældningen i regressionsanalysen ovenfor (altså koefficienten til alder) angiver jo effekten af 1 års forskel i alder. Når vi i stedet skal finde effekten af 10 års forskel, er det ganske simpelt, vi skal nemlig bare gange hældningsestimatet med 10, inden vi transformerer tilbage, så vi finder effekten til en faktor 10 10 0.00616 = 1.15, altså 15% oveni for hvert tiår. Konfidensgrænserne er (10 10 0.00364, 10 10 0.01074 ) = (1.037, 1.281), svarende til mellem 3.7% og 28.1%. (d) Fandt du en signifikant effekt af alder i denne model? Ja, P-værdien var 0.0087. (e) Udbyg figuren fra spørgsmål 1a ved at benytte forskellige symboler for mænd og kvinder. 6

Det havde vi allerede med fra starten, men det er ikke så overskuligt, om der er nogen forskel på kønnene. Måske ville det være bedre med større forskel på symbolerne... (f) Udbyg ligeledes analysen fra spørgsmål 1b til at undersøge, om effekten af alder er forskellig for mænd og kvinder. Her kunne man fristes til at lave separate analyser for mænd og kvinder, men det er egentlig ikke det, der lægges op til. Alligevel gør vi det først, og finder estimaterne Køn effekt af alder multiplikativ 10 år ekstra effekt af 10 år 10β 10 ˆβ 10 Kvinder 0.0810 (0.0202, 0.1419) 1.21 (1.05, 1.39) Mænd 0.0084 (-0.0633, 0.0800) 1.02 (0.86, 1.20) For kvinder er effekten af 10 års stigning i alder altså en øgning i tryptase værdi på 21% (med konfidensinterval fra 5-39%), medens det tilsvarende tal for mænd kun er 2% (med konfidensinterval fra et fald på 14% til en stigning på 20%). Umiddelbart synes der at være nogen forskel på de to hældningsestimater, idet hældningen er signifikant positiv for kvinder, men ikke for mænd. Der er dog et betydeligt overlap mellem de to konfidensintervaller, så vi kan ikke slutte noget konkret udfra disse separate analyser. Et test for identitet af de to hældninger udføres ved at indse, at forskel på hældningerne svarer til en interaktion mellem alder og køn. Vi inddrager altså dette i modellen: ods graphics on; proc glm PLOTS=(DIAGNOSTICS RESIDUALS(SMOOTH)) data=tryptase; class gender; model log_tryptase = gender age gender*age / solution clparm; run; ods graphics off; 7

Herved får vi figuren nedenfor, der viser de to estimerede linier, der jo ikke syner at være parallelle, men det tilhørende output modsiger ikke parallellitet, idet testet for interaktionsleddet ikke er signifikant (P=0.12). R-Square Coeff Var Root MSE log_tryptase Mean 0.072979 55.73696 0.505600 0.907118 R-Square Coeff Var Root MSE log_tryptase Mean 0.085429 55.51936 0.503626 0.907118 Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F gender 1 1.30113013 1.30113013 5.13 0.0247 age 1 0.91392844 0.91392844 3.60 0.0593 age*gender 1 0.60424871 0.60424871 2.38 0.1245 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 0.9843346265 B 0.19411914 5.07 <.0001 gender F -.5701578845 B 0.25173469-2.26 0.0247 gender M 0.0000000000 B... age 0.0008353763 B 0.00340011 0.25 0.8062 age*gender F 0.0072692332 B 0.00470965 1.54 0.1245 age*gender M 0.0000000000 B... Parameter 95% Confidence Limits Intercept 0.6012186659 1.3674505871 gender F -1.066984606 -.0733311631 gender M.. age -.0058751158 0.0075458684 age*gender F -.0020257993 0.0165642658 age*gender M.. 8

Vi må altså konstatere, at der ikke er nogen signifikant interaktion mellem gender og age (P=0.12), til trods for, at der (som set ovenfor) faktisk er en signifikant alderseffekt for kvinder, men ikke for mænd. Hvis vi ikke forventede en sådan forskellig alderseffekt, er det naturligt at fortsætte med en additiv model, altså en model med begge kovariater, dog uden interaktion. Modelkontrollen er ikke væsentligt anderledes end ovenfor, så den springer vi over. (g) Er der overhovedet nogen forskel på kønnene forsåvidt angår tryptase? Kvantificer med konfidensinterval. I den additive model med køn og alder som kovariat, finder vi Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F age 1 0.97980320 0.97980320 3.83 0.0518 gender 1 1.68513231 1.68513231 6.59 0.0111 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 0.7765632711 B 0.14041117 5.53 <.0001 age 0.0046241225 0.00236193 1.96 0.0518 gender F -.2006573737 B 0.07815293-2.57 0.0111 gender M 0.0000000000 B... Parameter 95% Confidence Limits Intercept 0.4994570083 1.0536695339 age -.0000372276 0.0092854726 gender F -.3548948617 -.0464198856 gender M.. der viser, at der er signifikant forskel på mænd og kvinder med samme alder (P=0.011). Vi ser, at alderen lige knapt er formelt signifikant (P=0.0518), og at det alderskorrigerede estimat for forskellen mellem mænd og kvinder er 0.2007 (mænd minus kvinder), hvilket tilbagetransformeres til 10 0.2007 = 1.59, med et konfidensinterval på (10 0.0464, 10 0.3549 ) = 9

(1.11, 2.26). Dette betyder, at mænd estimeres til at have et 59% højere niveau end kvinder, med 95% konfidensinterval fra 11% over til hele 126% over, altså et ganske bredt konfidensinterval, svarende til stor usikkerhed i kvantificeringen. Da alder strengt taget ikke er signifikant i modellen ovenfor, kunne man vælge at udføre sammenligningen som et T-test, men det bør man ikke gøre i praksis, dels fordi alder er så tæt på at være signifikant, samt fordi alder er så fundamentalt vigtig i mange problemstillinger, at der kræves et godt argument for at udelade den. Et sådant T-test ville her give... The TTEST Procedure Variable: log_tryptase gender N Mean Std Dev Std Err Minimum Maximum F 92 0.7908 0.4890 0.0510 0 2.2253 M 87 1.0301 0.5306 0.0569 0 2.2695 Diff (1-2) -0.2394 0.5096 0.0762 gender Method Mean 95% CL Mean Std Dev F 0.7908 0.6895 0.8921 0.4890 M 1.0301 0.9171 1.1432 0.5306 Diff (1-2) Pooled -0.2394-0.3898-0.0890 0.5096 Diff (1-2) Satterthwaite -0.2394-0.3901-0.0886 Method Variances DF t Value Pr > t Pooled Equal 177-3.14 0.0020 Satterthwaite Unequal 173.72-3.13 0.0020 Equality of Variances Method Num DF Den DF F Value Pr > F Folded F 86 91 1.18 0.4434 hvoraf det ses, at det ukorrigerede estimat for forskellen mellem mænd og kvinder er 0.2397 (mænd minus kvinder), altså lidt større end det alderskorrigerede (fordi mændene - tilfældigvis? - i gennemsnit er noget ældre end kvinderne). Dette estimat tilbagetransformeres til 10 0.2397 = 1.74, med et konfidensinterval på (10 0.0890, 10 0.3898 ) = (1.23, 2.45), svarende til, at mænd estimeres til at have et 74% højere niveau end kvinder, med 95% konfidensinterval fra 23% over til hele 145% over. 10

2. Nu skal vi se på graden af reaktionen, reacclass (eller, hvis I argumenterer for det, en binær version af denne): (a) Det formodes, at tryptase-værdien er forhøjet for personer med anafylaktisk chok. Kan dette bekræftes baseret på de indsamlede data? Det forventes her, at man udover en P-værdi også anfører et konfidensinterval for en passende valgt størrelse. Husk at tegne, inden I regner. Her skal vi sammenligne enten to eller 3 grupper, så vi starter med at se på et Boxplot af alle tre grupper (grader af allergisk reaktion, reacclass): Da fordelingerne ser rimeligt pæne ud (måske dog med større spredning i gruppen reacclass=3, svarende til anafylaktisk chok), fortsætter vi med at sammenligne de tre middelværdier, først blot ved hjælp af summariske størrelser (summary statistics, ved brug af proc means;) og derefter ved brug af ensidet variansanalyse. The MEANS Procedure N reacclass Obs Variable N Mean Median -------------------------------------------------------------------------- 1 33 tryptase 33 5.3496970 3.7900000 log_tryptase 33 0.5950246 0.5786392 2 45 tryptase 45 9.6104444 3.5300000 log_tryptase 45 0.6510032 0.5477747 3 101 tryptase 101 24.1067327 14.6000000 log_tryptase 101 1.1232000 1.1643529 -------------------------------------------------------------------------- 11

The GLM Procedure Class Level Information Class Levels Values reacclass 3 1 2 3 Number of Observations Read 179 Number of Observations Used 179 R-Square Coeff Var Root MSE log_tryptase Mean 0.224216 50.98809 0.462522 0.907118 Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F reacclass 2 10.88187706 5.44093853 25.43 <.0001 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 1.123200032 B 0.04602268 24.41 <.0001 reacclass 1-0.528175468 B 0.09274006-5.70 <.0001 reacclass 2-0.472196800 B 0.08289763-5.70 <.0001 reacclass 3 0.000000000 B... Parameter 95% Confidence Limits Intercept 1.032372681 1.214027382 reacclass 1-0.711201167-0.345149769 reacclass 2-0.635798124-0.308595475 reacclass 3.. Vi ser ud fra gennemsnit og medianer, at personer med anafylaktisk chok ligger noget højere i tryptase end de to øvrige grupper (men vi skal lige huske på, at der her ikke er taget hensyn til hverken køn eller alder, det kommer først i spørgsmål 3). Den ensidede variansanalyse kvantificerer forskellene til gruppen med anafylaktisk chok (da denne er referencegruppe), således at vi ser, at de begge ligger ca. 0.5 lavere på log 10 -skala, svarende til, at tryptaseværdierne for gruppen med anafylaktisk chok er en faktor ca. 10 0.5 3 højere end de øvrige. Da de to grupper med mildere allergisk reaktion ligner hinanden så meget, kunne vi slå dem sammen (specielt hvis dette var specificeret som en oplagt mulighed i protokollen), ved f.eks. at indføje sætningen reacclass2=(reacclass>2); der definerer anafylaktisk chok til at være reacclass2=1, hvorimod de to andre grupper får reacclass2=0. 12

Igen udregner vi gennemsnit, og sammenligningen bliver til et simpelt T-test af de to resulterende grupper mod hinanden: The MEANS Procedure N reacclass2 Obs Variable N Mean Median -------------------------------------------------------------------------- 0 78 tryptase 78 7.8078205 3.5450000 log_tryptase 78 0.6273199 0.5496124 1 101 tryptase 101 24.1067327 14.6000000 log_tryptase 101 1.1232000 1.1643529 -------------------------------------------------------------------------- The TTEST Procedure Variable: log_tryptase reacclass2 N Mean Std Dev Std Err Minimum Maximum 0 78 0.6273 0.4227 0.0479 0 2.1139 1 101 1.1232 0.4894 0.0487 0 2.2695 Diff (1-2) -0.4959 0.4616 0.0696 reacclass2 Method Mean 95% CL Mean Std Dev 0 0.6273 0.5320 0.7226 0.4227 1 1.1232 1.0266 1.2198 0.4894 Diff (1-2) Pooled -0.4959-0.6332-0.3586 0.4616 Diff (1-2) Satterthwaite -0.4959-0.6306-0.3611 Method Variances DF t Value Pr > t Pooled Equal 177-7.13 <.0001 Satterthwaite Unequal 174.75-7.26 <.0001 Equality of Variances Method Num DF Den DF F Value Pr > F Folded F 100 77 1.34 0.1789 Af T-testet ses, at der er signifikant forskel på tryptase niveuet for de to grupper (P < 0.0001), idet gruppen med anafylaktisk chok estimeres til at ligge 0.4959 højere end de øvrige, på log 10 -skala. Dette svarer til, at tryptaseværdierne for gruppen med anafylaktisk chok er en faktor ca. 10 0.4959 = 3.13 højere end de øvrige, med et 95% konfidensinterval på (10 0.3586, 10 0.6332 ) = (2.28, 4.30), altså helt op til mere end en faktor 4. (b) Undersøg ved hjælp af en to gange to tabel, om anafylaktisk chok er mere udbredt blandt mænd end blandt kvinder. Kvantificer både differensen mellem sandsynlighederne samt relativ risiko og odds ratio. Formuler også konklusionen i ord. 13

I dette spørgsmål vil vi udelukkende se på opdelingen reacclass2, altså hvor de to mildeste former for reaktion er slået sammen. Vi fokuserer på hyppigheden af anafylaktisk chok for mænd hhv. kvinder, ved at sætte det op som en to-gange-to tabel: proc freq data=tryptase; tables gender*reacclass2 / nopercent nocol chisq expected riskdiff relrisk; run; som giver os outputtet The FREQ Procedure Table of gender by reacclass2 gender reacclass2 Frequency Expected Row Pct 0 1 Total ---------+--------+--------+ F 49 43 92 40.089 51.911 53.26 46.74 ---------+--------+--------+ M 29 58 87 37.911 49.089 33.33 66.67 ---------+--------+--------+ Total 78 101 179 Statistics for Table of gender by reacclass2 Statistic DF Value Prob ------------------------------------------------------ Chi-Square 1 7.2219 0.0072 Fisher s Exact Test ---------------------------------- Two-sided Pr <= P 0.0102 Statistics for Table of gender by reacclass2 Column 2 Risk Estimates (Asymptotic) 95% (Exact) 95% Risk ASE Confidence Limits Confidence Limits ------------------------------------------------------------------------- Row 1 0.4674 0.0520 0.3654 0.5693 0.3626 0.5744 Row 2 0.6667 0.0505 0.5676 0.7657 0.5575 0.7642 Total 0.5642 0.0371 0.4916 0.6369 0.4883 0.6381 Difference -0.1993 0.0725-0.3414-0.0571 Difference is (Row 1 - Row 2) 14

Estimates of the Relative Risk (Row1/Row2) Type of Study Value 95% Confidence Limits ----------------------------------------------------------------- Case-Control (Odds Ratio) 2.2791 1.2441 4.1749 Cohort (Col1 Risk) 1.5978 1.1221 2.2753 Cohort (Col2 Risk) 0.7011 0.5385 0.9128 Sample Size = 179 Vi kan konstatere, at såvel χ 2 -testet som Fishers eksakte test viser, at der ses signifikant flere anafylaktiske chok blandt mænd (med en allergisk reaktion!!) end blandt kvinder (67% mod 47% af alle de allergiske reaktioner, P=0.007 eller P=0.01). Forskellen i sandsynlighed for et anafylaktisk chok blandt mænd vs. kvinder (igen, givet at man overhovedet har fået en allergisk reaktion), er altså ca. 20%, eller som output viser, 0.1993, altså 19.93%, med konfidensgrænser på (0.0571, 0.3414), altså et sted mellem 5.7% og 34.1% hyppgere anafylaktisk chok blandt mænd. Denne forskel kan også kvantificeres som en odds ratio på 2.28 1 (95% CI: 1.24-4.17), eller som en relativ risiko på = 1.426, 0.7011 1 med konfidensgrænser (, 1 ) = (1.096, 1.857), altså en overhyppighed på 42.6% til mændene (CI: 0.9128 0.5385 9.6%-85.7%). (c) Er der nogen sammenhæng mellem alderen og graden af den allergiske reaktion? I behøver ikke lave test osv. for dette spørgsmål, men blot kommentere ud fra passende summariske størrelser. Igen vil vi kun se på opdelingen af sværhedsgrader i 2 grupper, altså svarende til variablen reacclass2. Først udregner vi gennemsnit og medianer for alderen i disse to grupper: The MEANS Procedure Analysis Variable : age N reacclass2 Obs N Mean Median ---------------------------------------------------------- 0 78 78 44.6923077 42.0000000 1 101 101 55.0495050 57.0000000 ---------------------------------------------------------- 15

Vi ser, at gruppen med anafylaktisk chok er ældre end de øvrige (men kunne det nu skyldes, at der er en overvægt af mænd i denne gruppe?). Vi supplerer med et T-test for at undersøge, om der er signifikant forskel på aldersfordelingen i de to grupper: The TTEST Procedure Variable: age reacclass2 N Mean Std Dev Std Err Minimum Maximum 0 78 44.6923 17.0730 1.9331 18.0000 86.0000 1 101 55.0495 14.7617 1.4688 18.0000 86.0000 Diff (1-2) -10.3572 15.8088 2.3830 reacclass2 Method Mean 95% CL Mean Std Dev 0 44.6923 40.8429 48.5417 17.0730 1 55.0495 52.1354 57.9636 14.7617 Diff (1-2) Pooled -10.3572-15.0599-5.6545 15.8088 Diff (1-2) Satterthwaite -10.3572-15.1538-5.5606 Method Variances DF t Value Pr > t Pooled Equal 177-4.35 <.0001 Satterthwaite Unequal 152.45-4.27 <.0001 Equality of Variances Method Num DF Den DF F Value Pr > F Folded F 77 100 1.34 0.1712 Vi får altså bekræftet, at gruppen med anafylaktisk chok består af personer, der er ældre end i de to øvrige grupper (P < 0.0001), men egentlig en dette en lidt bagvendt sammenligning, da det må være alderen, der betinger sværhedsgraden af den allergiske reaktion, og helt sikkert ikke omvendt. Hvis man gerne vil vide noget om, hvem det er, der får anafylaktisk chok, vil vi hellere vende det den anden vej, og have anafylaktisk chok som outcome (dikotomt outcome, 0/1-outcome), og så alderen - og kønnet - som forklarende variable, i en multipel logistisk regression (ikke med i pensum før i afleveringsugen, så derfor ikke en del af opgaven): proc genmod data=tryptase descending; class gender; model reacclass2=gender age / dist=binomial link=logit; 16

estimate "OR for 10 aar" age 10 / exp; estimate "OR for male vs female" gender -1 1 / exp; run; hvorved vi får resultaterne The GENMOD Procedure Model Information Data Set Distribution Link Function Dependent Variable WORK.TRYPTASE Binomial Logit reacclass2 Number of Observations Read 179 Number of Observations Used 179 Number of Events 101 Number of Trials 179 Class Level Information Class Levels Values gender 2 F M Response Profile Ordered Total Value reacclass2 Frequency 1 1 101 2 0 78 PROC GENMOD is modeling the probability that reacclass2= 1. Analysis Of Maximum Likelihood Parameter Estimates Standard Wald 95% Confidence Wald Parameter DF Estimate Error Limits Chi-Square Intercept 1-1.2774 0.5909-2.4355-0.1192 4.67 gender F 1-0.5755 0.3259-1.2143 0.0632 3.12 gender M 0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000. age 1 0.0369 0.0104 0.0166 0.0572 12.66 Scale 0 1.0000 0.0000 1.0000 1.0000 Analysis Of Maximum Likelihood Parameter Estimates Parameter Pr > ChiSq Intercept 0.0306 gender F 0.0774 gender M. age 0.0004 Scale NOTE: The scale parameter was held fixed. 17

Contrast Estimate Results Mean Mean L Beta Label Estimate Confidence Limits Estimate OR for 10 aar 0.5911 0.5413 0.6392 0.3686 Exp(OR for 10 aar) 1.4458 OR for male vs female 0.6400 0.4842 0.7711 0.5755 Exp(OR for male vs female) 1.7781 Contrast Estimate Results Standard L Beta Chi- Label Error Alpha Confidence Limits Square OR for 10 aar 0.1036 0.05 0.1656 0.5717 12.66 Exp(OR for 10 aar) 0.1498 0.05 1.1800 1.7714 OR for male vs female 0.3259 0.05-0.0632 1.2143 3.12 Exp(OR for male vs female) 0.5795 0.05 0.9387 3.3680 Contrast Estimate Results Label Pr > ChiSq OR for 10 aar 0.0004 Exp(OR for 10 aar) OR for male vs female 0.0774 Exp(OR for male vs female) Outputtet ovenfor viser, at en 10 år ældre person har en odds for anafylaktisk chok, der er 1.45 gange større (dvs. 45% større) end den 10 år yngre patient (95% konfidensgrænser 18%-77%). Desuden viser den, at der er tendens til, at mænd i højere grad får anafylaktisk chok, idet odds ratio er estimeret til 1.78 for mænd vs. kvinder (CI: 0.94-3.37, altså ikke signifikant). 3. Tilbage til tryptases afhængighed af alder: (a) Foretag en analyse, der tillader estimation af den forventede forskel på tryptase for to individer med samme sværhedsgrad af den allergiske reaktion, men med 10 års forskel i alder. Husk konfidensinterval! Her skal vi jo i hvert fald have alderen som kovariat, da det er effekten af denne, der spørges om. Desuden skal sværhedsgraden medtages, idet vi bliver bedt om effekten alder, for fastholdt (samme) værdi af sværhedsgraden. Da vi tidligere har set, at der var forskel på mænd og kvinder, tager vi også kønnet med i modellen. Vi kommer således til at estimere den forventede forskel på tryptase for to individer af samme køn og med samme sværhedsgrad af 18

den allergiske reaktion, men med 10 års forskel i alder. Modellen er ods graphics on; proc glm PLOTS=(DIAGNOSTICS RESIDUALS(SMOOTH)) data=tryptase; class gender reacclass reacclass2; model log_tryptase = age reacclass2 gender / solution clparm; estimate "effekt af 10 aar" age 10; run; ods graphics off; og (dele af) outputtet er: The GLM Procedure Class Level Information Class Levels Values gender 2 F M reacclass 3 1 2 3 reacclass2 2 0 1 Number of Observations Read 179 Number of Observations Used 179 Dependent Variable: log_tryptase R-Square Coeff Var Root MSE log_tryptase Mean 0.242520 50.52674 0.458337 0.907118 Source DF Type III SS Mean Square F Value Pr > F age 1 0.02751279 0.02751279 0.13 0.7179 reacclass2 1 8.22834544 8.22834544 39.17 <.0001 gender 1 0.81928107 0.81928107 3.90 0.0499 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t effekt af 10 aar 0.00805711 0.02226370 0.36 0.7179 Parameter 95% Confidence Limits effekt af 10 aar -0.03588279 0.05199702 Standard Parameter Estimate Error t Value Pr > t Intercept 1.138946242 B 0.13983686 8.14 <.0001 age 0.000805711 0.00222637 0.36 0.7179 reacclass2 0-0.458954421 B 0.07333284-6.26 <.0001 reacclass2 1 0.000000000 B... gender F -0.141165618 B 0.07148216-1.97 0.0499 gender M 0.000000000 B... Parameter 95% Confidence Limits 19

Intercept 0.862962482 1.414930003 age -0.003588279 0.005199702 reacclass2 0-0.603685022-0.314223821 reacclass2 1.. gender F -0.282243696-0.000087539 gender M.. Vi kan konstatere, at alderen absolut ikke ser ud til at have en betydning (mere), idet vi finder en P-værdi på 0.72. Effekten af 10 år mere estimeres til en faktor 10 0.00806 = 1.019, altså kun 1.9% oveni for hvert tiår. Konfidensgrænserne er (10 0.03588, 10 0.05200 ) = (0.921, 1.127), svarende til mellem 7.9% mindre og 12.7% mere. Den fittede model illustreres af figuren nedenfor. Vi ser 4 (næsten vandrette) linier, svarende til aldersafhængigheden i de 4 grupper (reacclass2=0-1, mænd og kvinder). Til sidst lige en bemærkning om fortolkningen af spredningen omkring regressionslinien. Denne er ikke helt simpel, pga. logaritmetransformationen. Vi finder her s = 0.46, og dermed, at 95% af kvinderne ligger indenfor en afstand af ±2s = ±0.92 fra den estimerede regressionslinie, på log 10 -skala. Hvis vi tilbagetransformerer dette interval, finder vi (10 0.92, 10 0.92 ) = (0.12, 8.32), hvilket kan fortolkes som de enkelte kvinder har typisk en tryptase-værdi, der afviger med en faktor 9-10 stykker i forhold til medianen. (b) Fik du lavet modelkontrol for modellen ovenfor? 20

Her ser vi igen på modelkontrollen i form af både DiagnosticPanel med de 9 figurer, samt et enkelt residualplot (residualer mod kovariat), med indlagt smoother : Disse giver ikke anledning til nogen bekymringer. (c) Forklar forskellen på resultaterne opnået under punkt 1c og 3a. Vi sammenfatter resultaterne af analyserne med tryptase (på log 10 - skala) som outcome, inklusive en, der ikke er kommenteret ovenfor, 21

nemlig den, hvor kun alder og reaktionens sværhedsgrad indgår: Model/Spm. Alder, 10 år mere Mænd vs. Kvinder Anafylaktisk chok Residual s 1c 0.062 (0.023) 0.514 1g 0.046 (0.024) 0.210 (0.078) 0.504 (1g) 0.239 (0.076) 0.510 2a 0.496 (0.070) 0.463 3a 0.008 (0.022) 0.141 (0.071) 0.459 (0.073) 0.458 (3a) 0.017 (0.022) 0.478 (0.073) 0.462 Når vi sammenligner resultaterne fra de forskellige modeller, kan vi konstatere, at alderseffekten ikke er særligt overbevisende. Godt nok er den signifikant i modellen fra spm. 1b-1c, men denne signifikans forsvinder, når vi tager kønnet i betragtning (spm. 1g, og endnu mere, når vi også tager hensyn til reaktionens sværhedsgrad. Hvis man forsøger at stille det op i et diagram med betegnelser K: Køn A: Alder R: Reactionclass2 T: Tryptase kunne det se således ud: K 3 R A T og fortolkningen kunne da være, at alderen har en positiv sammenhæng med tryptae, men at denne sammenhæng er konfunderet med køn (fordi mændene er ældre end kvinderne) og medieret af graden af den allergiske reaktion. Reference: Garvey, L.H. et al. (2010): Effect of General Anesthesia and Orthopedic Surgery on Serum Tryptase Anesthesiology 2010; 112:1184-9. 22