Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark

Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark hvor indikationen er gigt-, mave-/tarmeller hudlidelser 2013

Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark Sundhedsstyrelsen, 2013. Publikationen kan frit refereres med tydelig kildeangivelse. Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 2300 København S URL: http://www.sst.dk Emneord: biologiske lægemidler, bivirkninger, forbrug, gigt, mavetarm og hudlidelser Sprog: Dansk Kategori: Faglig rådgivning Version: 1.0 Versionsdato: 11.06.2013 Format: pdf Elektronisk ISBN: 978-87-7104-511-6 Udgivet af Sundhedsstyrelsen, juni 2013. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 2/39

Indhold 1 Resumé og konklusioner 4 2 Indledning 4 3 Viden om bivirkninger af lægemidlerne 6 3.1 Litteraturgennemgang 6 3.1.1 Bakterielle infektioner 6 3.1.2 Atypiske og opportunistiske infektioner 8 3.1.3 Virale infektioner 8 3.1.4 Neoplasmer 9 3.1.5 Kardiovaskulær sygdom 10 3.1.6 Demyeliniserende lidelser 10 4 Forbrug 10 4.1 Forbruget fordelt på specialer 11 4.2 Forbruget fordelt på lægemidler og specialer 12 5 Indberettede bivirkninger 15 5.1 Indberetninger fordelt efter indikationer på det mistænkte lægemiddel 15 5.2 Indberetninger fordelt på mistænkte lægemidler 16 5.3 Indberetninger i relation til forbruget 17 5.4 Indberetninger fordelt på lægemiddel og alvorlighed 18 5.5 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger 19 5.5.1 TNF-alfa hæmmere 19 5.5.2 Rituximab 22 5.5.3 Tocilizumab 24 5.5.4 Abatacept 24 5.5.5 Anakinra 25 5.5.6 Ustekinumab 25 5.6 Infusionsrelaterede reaktioner 26 5.7 Farmakologiske interaktioner 26 6 Konklusion 27 7 Bilagsfortegnelse 29 8 Referencer 37 Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 3/39

1 Resumé og konklusioner Forbruget af biologiske lægemidler til behandling af reumatologiske, gastroenterologiske og dermatologiske inflammatoriske sygdomme stiger fortsat. Det største forbrug ses i det reumatologiske speciale, hvor især lægemidlerne adalimumab, etanercept og infliximab anvendes. Antallet af indberettede bivirkninger følger generelt forbruget og er således størst for de lægemidler, der har det største forbrug. De oftest indberettede bivirkninger er velkendte symptomer, der er beskrevet i produktresumeerne for lægemidlerne som fx hovedpine, kvalme og infektioner. Nogle bivirkninger er det med den nuværende viden ikke muligt at udelukke, fx udvikling af lymformer og andre maligne sygdomme. I produktresumeerne er disse ofte beskrevet som sjældne forekommende. Gennemgang af bivirkningsdata indberettet til Sundhedsstyrelsen viser, at disse også er indberettet i Danmark. Bivirkningsprofilen har vist sig at være acceptabel, specielt set i relation til den gode effekt lægemidlerne ofte har. Der er især tale om øget infektionsrisiko, hvor man specielt bør være opmærksom på atypiske infektioner. Der er ingen sikre data, der viser fortrin for nogle af lægemidlerne frem for andre med hensyn til infektionsrisiko. Iværksættelse af behandling bør indebære omhyggelig udvælgelse af patienter, herunder forsøg på at identificere patienter med speciel risiko for fx kardiovaskulær sygdom og relevant screening for latent tuberkulose og kronisk hepatitis B. Dette kan reducere risikoen for bivirkninger. Der er fortsat stort fokus på erhvervelse af viden om de biologiske lægemidlers bivirkningsprofil. Akkumulerende registerdata vil kunne bidrage med yderligere dokumentation for bivirkningsprofilerne. I de følgende afsnit gennemgår vi den viden, vi aktuelt har, om bivirkninger på disse biologiske lægemidler samt danske data for forbrug og indberettede bivirkninger. 2 Indledning Immunmodulerende biologiske lægemidler er genteknologiske proteiner fra levende organismer, som modulerer selektive biologiske processer og bl.a. anvendes til behandling af en lang række kroniske inflammatoriske sygdomme. Der har de seneste år været meget fokus på forbrug og sikkerhed ved anvendelse af specielt de nyere biologiske lægemidler. I denne rapport er inkluderet de immunmodulerende biologiske lægemidler, der i dag er markedsført til behandling af reumatologiske, gastroenterologiske og dermatologiske sygdomme. Forbruget af og indberettede mulige bivirkninger for disse lægemidler er analyseret til og med 2011, og de nyeste publikationer på området er gennemgået. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 4/39

Lægemidlerne har forskellige virkningsmekanismer. Fem af de ti lægemidler, der indgår i analysen, er tumornekrosefaktor (TNF) alfa hæmmere. Tre af de fem øvrige er interleukinhæmmere. Derudover er der en co-stimulationshæmmer og et CD20 antistof (bilag 1). Det er hovedsagligt forbeholdt sygehusene at anvende lægemidlerne. Nedenfor er anført de ti lægemidlers markedsføringstidspunkter i Danmark samt godkendte indikationer inden for de tre ovenfor nævnte specialer. Tabel 1. Markedsføringstidspunkter i Danmark og godkendte indikationer inden for reumatologi, dermatologi og gastroenterologi (autoimmune sygdomme). Første pakning markedsført i DK Lægemiddel Godkendt til reumatologiske sygdomme 1 Godkendt til dermatologiske sygdomme Godkendt til gastroenterologiske sygdomme 2007 Abatacept RA, JRA 2003 Adalimumab RA, JRA, PsA, SA 2002 Anakinra RA Psoriasis Morbus Crohn 2009 Certolizumab pegol RA 2003 Etanercept RA, JRA, PsA, SA Psoriasis 2009 Golimumab RA,PsA,SA 1999 Infliximab RA,PsA,SA Psoriasis Colitis ulcerosa og Morbus Crohn 1998 Rituximab 2 RA 2009 Tocilizumab RA,JRA 2009 Ustekinumab Psoriasis Tabellen viser, at ni ud af de 10 lægemidler har reumatologiske indikationer, samt at rituximab og infliximab var de første lægemidler på markedet. Der er endnu ikke markedsført biosimilære monoklonale antistoffer. Indikationer for opstart af, kontrol og seponering af biologiske lægemidler er detaljeret beskrevet i RADS (Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin) baggrundsnotater og behandlingsvejledninger, og vi henviser derfor til disse skrivelser for nærmere information. 1 RA = Reumatoid Artritis. JRA = Juvenil Reumatoid Artritis, PsA = Psoriasis Artritis, SA = Spondyloarthropatier 2 Rituximab fik indikationen RA i 2006. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 5/39

3 Viden om bivirkninger af lægemidlerne Information om bivirkninger ved behandling med de omtalte biologiske lægemidler indsamles på baggrund af de kliniske studier i forbindelse med godkendelse af lægemidlerne, og informationen indføres i produktinformationen for medicinen. De kliniske studier er dog begrænsede både i antallet af personer, der undersøges i studierne og længden af studietiden, og i nogle tilfælde også ved, at studiepopulationen kan være anderledes og ikke fuldt ud repræsentativ for de personer, der behandles i praksis efter markedsføringen af lægemidlerne. Derfor overvåger Sundhedsstyrelsen hele tiden nye data om sikkerheden ved medicinen fra nye studier og fra indberetninger om bivirkninger fra sundhedsprofessionelle og borgere, og der sker løbende evaluering af disse data og opdatering af produktresumeerne. De danske myndigheders lægemiddelovervågning sker i tæt samarbejde med de øvrige myndigheder i Europa og med det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), hvor beslutninger drøftes i EU s bivirkningskomité. I de seneste år har der været flere gennemgange af forskellige mulige bivirkningsproblematikker for disse biologiske lægemidler blandt forskere og myndigheder. 3.1 Litteraturgennemgang Nedenfor er gennemgået litteratur om bivirkninger vedrørende: 1) Bakterielle infektioner 2) Atypiske og opportunistiske infektioner 3) Virale infektioner 4) Neoplasmer 5) Kardiovaskulær sygdom 6) Demyeliniserende lidelser. 3.1.1 Bakterielle infektioner Det er velkendt, at patienter med reumatoid artritis har en øget infektionsrisiko sammenlignet med baggrundsbefolkningen. I nogle randomiserede kliniske studier (RCT-studier) er der påvist øget risiko for alvorlige infektioner blandt patienter behandlet med TNF-alfa hæmmere sammenlignet med en placebogruppe. Andre RCT-studier har dog ikke kunnet bekræfte dette. Der er også udført metaanalyser af disse studier, hvor nogle har påvist en mindre øget risiko (1,2,3), mens andre ikke har kunnet påvise dette (4). Post-marketing data fra biologiske registre supplerer de data, der er tilgængelige fra RCT-studier. Forekomsten af alvorlige infektioner er imidlertid så lav, at det er vanskeligt at estimere risikoen for den enkelte patient, som er i behandling med biologiske lægemidler. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 6/39

Risikoen for alvorlige infektioner under TNF-alfa hæmmer behandling synes størst i de første måneder. Dette bekræftes af data fra det svenske ARTIS register (5) og det britiske BSRBR register (6). I behandlingens 2. og 3. år synes der ikke længere at være øget risiko. Data fra det amerikanske CORRONA register har kun vist en beskeden stigning af infektioner, når patienter med RA fik TNF-alfa hæmmere, men en betydelig øget risiko ved behandling med prednisolon (7). Tilsvarende er vist af andre (8). Der foreligger endnu ikke post-marketing data for behandling med de nyere TNFalfa hæmmere (lægemidlerne certolizumab pegol og golimumab). I de kliniske studier synes risikoen for infektioner at være sammenlignelig med de ældre TNF-alfa hæmmere (lægemidlerne infliximab, etanercept og adalimumab). I et Cochrane review (4) fandt man dog en øget risiko for infektioner hos de patienter, der blev behandlet med lægemidlet certolizumab pegol. For anakinra har man i en metaanalyse af fire undersøgelser fundet en øget risiko for infektioner (3). Lægemidlet tocilizumab blokerer IL-6 signalering 3. Hyppigheden af infektioner er på samme niveau som ved behandling med TNF-alfa hæmmerne og lægemidlet abatacept. Fra et japansk 5-års studie er der rapporteret om 5,7 infektioner per 100 patient-år, og dette er sammenligneligt med hyppigheden af infektioner ved behandling med TNF-alfa hæmmere (9). Bivirkningsfrekvensen var stabil over tid, og et Cochrane review fandt ikke højere hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med placebo (4). Det japanske studie har dog antydet, at der er en øget risiko for luftvejsinfektioner (9). Lægemidlet abatacept blokerer co-stimulation fra den antigen præsenterende celle og modulerer hermed T-celle aktiveringen. I kliniske studier er der fundet en mindre øgning i forekomsten af alvorlige infektioner ved behandling med dette lægemiddel. En alvorlig infektion er her defineret som en infektion, der var livstruende, krævede hospitalsindlæggelse, intravenøs antibiotika behandling, var dødelig eller resulterede i vedvarende eller signifikant funktionsnedsættelse. En metaanalyse af 5 RCT-studier (3) har konkluderet, at denne stigning ikke var statistisk signifikant.. Dette er blevet understøttet af et Cochrane review (4). En anden undersøgelse har dog vist, at der er en højere risiko for lungeinfektioner hos patienter med kronisk obstruktive lungelidelser (KOL), som er blevet behandlet med dette lægemiddel (10). Der bør derfor udvises ekstra opmærksomhed, når denne patientpopulation behandles med lægemidlet. Lægemidlet rituximab blev først godkendt til behandling af follikulært lymfom, storcellede lymfomer og kronisk lymfatisk leukæmi. Der er blandt disse patienter fundet en øget infektionsrisiko sammenlignet med patienter, der ikke var i behandling med lægemidlet. I de udførte RCT-studier for patienter med RA, er der beskrevet en højere hyppighed af alvorlige infektioner, men risikoen er kun let øget og ikke statistisk signifikant (4,11,12). Et internationalt studie viste ingen overordnet forskel i forhold til placebo. De hyppigste infektioner var lunge- og urinvejsinfektioner (13). 3 IL-6 er involveret i diverse fysiologiske processer som f.eks. T-celle aktivering, induktion af immunoglobulinsekretion, induktion af hepatisk akutfaseproteinsyntese og simulation af hæmopoise. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 7/39

3.1.2 Atypiske og opportunistiske infektioner Forekomsten af tuberkulose (TB) og opportunistiske infektioner er sjældne i Danmark. Det er velbeskrevet, at der er risiko for reaktivering af latent TB ved initiering af behandling med lægemidlet infliximab (14), og behandling med lægemidlerne infliximab og adalimumab synes i højere grad end etanercept at øge risikoen for TB (15,16). Ved behandling med lægemidlerne anakinra, tocilizumab, abatacept eller rituximab synes der ikke at være risiko for aktivering af TB. Brug af screening før behandlingsstart og konsekvent behandling af latent TB har reduceret forekomsten af TB dramatisk (17). Der skal derfor screenes for latent TB før, der opstartes en behandling med biologiske lægemidler. Dette synes ikke nødvendigt ved behandlingsopstart med lægemidlerne anakinra og rituximab. Der er også øget risiko for andre typer opportunistiske infektioner, herunder svampeinfektioner forårsaget af candida, coccidiodomycosis og cryptococcer. Denne risiko er dog minimal ved behandling med lægemidlerne anakinra, tocilizumab, abatacept eller rituximab. 3.1.3 Virale infektioner Virusinfektioner er rapporteret hos patienter ved behandling med alle de nævnte biologiske lægemidler. Nedenfor vil alene de vigtigste blive omtalt. 3.1.3.1 Varicella zoster virus (VZV) Patienter med RA i behandling med TNF-alfa hæmmerne er sammenlignet med patienter, der ikke var i behandling med biologiske lægemidler, og der er vist en øget risiko for VZV reaktivering (18). Behandling med lægemidlet etanercept synes at være forbundet med en mindre risiko end behandling med lægemidlerne adalimumab og infliximab (19). Der er ikke påvist risiko for reaktivering af VZV ved behandling med lægemidlerne anakinra, abatacept, rituximab og tocilizumab (3,10). 3.1.3.2 Hepatitis B (HBV) Behandling med TNF-alfa hæmmerne og lægemidlet rituximab kan reaktivere HBV. Leversvigt forårsaget af TNF-alfa hæmmer betinget HBV reaktivering (måleligt virus (HBV-DNA)) er oftere set hos patienter med HBV bærertilstand (HBsantigen positive) end hos patienter, der har clearet deres HBV bærertilstand (HBsantistof positive) (20). Det er indiceret at screene for HBV, specielt ved opstart af behandling med TNFalfa hæmmere og rituximab. Men man bør screene før opstart af alle typer biologisk behandling. 3.1.3.3 John Cunningham (JC) virus Progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) er en sjælden demyeliniserende lidelse med høj dødelighed, som skyldes infektion med JC (John Cunningham) virus. PML forekommer især blandt immunsupprimerede patienter, bl.a. hos patien- Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 8/39

ter, der er smittet med HIV. I et review er publiceret 57 tilfælde af PML i HIVnegative patienter, som var i behandling med lægemidlet rituximab (21). Indikationerne for behandling med rituximab var forskellige. De fleste blev behandlet for lymfomer og kronisk lymfatisk leukæmi, og havde tidligere fået anden kemobehandling. Der er knyttet en række usikkerheder til denne information, og det er endnu usikkert, hvordan den skal implementeres i klinisk praksis. Markedsføringstilladelsen for efalizumab (Raptiva ) mod psoriasis blev i 2009 suspenderet, da fordelene ikke længere opvejede dets risici, herunder forekomsten af PML, hos patienter, der anvendte medicinen. 3.1.4 Neoplasmer Patienter med RA og andre autoimmune sygdomme har en højere risiko for at udvikle maligne sygdomme end baggrundsbefolkningen. Patienter med RA har specielt en højere risiko for udvikling af lungekræft (22) og lymfomer (23). For patienter med RA var det 43% (odds ratio 1.43) mere sandsynligt at udvikle lungekræft end for patienter uden RA. I kliniske studier har forekomsten af solide tumorer gennemgående ikke været associeret til behandling med TNF-alfa hæmmer. En metaanalyse af RCT-studier, som inddrog lægemidlerne infliximab og adalimumab, har dog indikeret en mulig øget risiko ved behandling med høje doser (1). Metaanalyser af kliniske registre siden 1999 har ikke vist en øget risiko for neoplasmer (herunder lymfomer), bortset fra hudkræft (24). 3.1.4.1 Lymfomer RCT-studierne med TNF-alfa hæmmere har rejst mistanke om øget risiko for lymfomer hos patienter i behandling med disse lægemidler. En post marketing undersøgelse har bekræftet denne mistanke (25). Senere undersøgelser fra danske, svenske, tre amerikanske og canadiske databaser har dog ikke påvist øget risiko (26, 27, 28). 3.1.4.2 Hudkræft Flere undersøgelser har antydet, at behandling med TNF-alfa hæmmere øger risikoen for hudkræft. I en undersøgelse blandt 13.001 patienter med RA fandt man over en 7-årig periode en øget risiko blandt patienter behandlet med TNF-alfa hæmmere (OR 1,5, 95 % CI 1,2-1,8 for non-melanom hudkræft og OR 2,3, 95 % CI 0,9-5,4 for melanom hudkræft) (28). I en anden kohorte fandtes alene en øget risiko for non-melanom hudkræft (29). Det kan ikke udelukkes, at der er en tilsvarende øgning for malignt melanom, men den lave forekomst umuliggør et præcist estimat. For lægemidlerne anakinra, rituximab, abatacept og tocilizumab er data om risiko for malignitet begrænsede, men de foreliggende undersøgelser giver ikke særskilt mistanke herom. Der mangler dog langtidsopfølgning af patienterne. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 9/39

3.1.5 Kardiovaskulær sygdom Patienter med RA har højere forekomst af kardiovaskulær sygdom, og denne comorbiditet bidrager til 35-50 % af dødsfaldene i denne patientpopulation (30). TNF-alfa hæmmere har uden succes været afprøvet til behandling af patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Lægemidlet etanercept viste ingen positiv effekt, mens infliximab i undersøgelse blandt patienter i NYHA (The New York Heart Association inddeling af hjerteinsufficiens) gruppe III og IV var associeret med forværring og død (31,32). De tilgængelige data begrunder således, at man udelader behandling med TNF-alfa hæmmere hos denne patientgruppe, og man skal være opmærksom på muligheden for udvikling af hjerteinsufficiens hos patienter uden forudgående symptomer. Observationelle studier har dog ikke vist øget risiko for hjerteinsufficiens ved brug af TNF-alfa hæmmere hos patienter uden forud bestående kardiovaskulær sygdom (33). 3.1.6 Demyeliniserende lidelser Tilfælde af multiple sclerose (MS) er beskrevet i RCT-studierne om behandling med TNF-alfa hæmmere. Flere tilfælde af MS og andre degenerative neurologiske sygdomme er indberettet til FDA (Food and Drug Administration) i USA, og således vurderet associeret hermed (34). Denne association menes at være en klasseeffekt, der omfatter alle TNF-alfa hæmmerne. MS eller opticus neuritis betragtes derfor som kontraindikation for behandling med TNF-alfa hæmmere. I det spanske register over behandling med biologiske lægemidler har man i 21.425 patient-år bekræftet ni tilfælde af demyeliniserende sygdom. 22 patienter havde andre neurologiske symptomer. Man konkluderede, at det var uklart, om behandling med TNF-hæmmere øgede forekomsten af demyeliniserende sygdom (35). Andre undersøgelser har ligeledes rejst usikkerhed om associationen mellem behandling med TNF-alfa hæmmer og nyopstået MS eller opticus neuritis (36,37). 4 Forbrug Da det hovedsagelig er forbeholdt sygehusene at anvende lægemidlerne, er forbruget 4 opgivet i Defineret Daglig Dosis (DDD). En DDD svarer til, hvad en voksen indtager per døgn, hvis den voksne tager lægemidlet mod den sygdom, som lægemidlet i første omgang er godkendt til. DDD er en værdi, der anvendes, så det er muligt at sammenligne forbruget mellem de forskellige lægemidler. 4 Forbruget er i denne sammenhæng lig med salget. Der findes ingen tal for, hvor stor en del af det solgte, som er brugt. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 10/39

Et lægemiddel har ofte flere indikationer, hvorfor 1 DDD ikke altid er det samme, som den gennemsnitlig anvendte dosis pr. dag (Prescribed Daily Dose (PDD 5 )). Lægemidlerne gives ikke dagligt, men fx ugentligt, hver 2. uge eller månedligt.. Oplysninger om forbrug er udtrukket fra Statens Serum Instituts Lægemiddelstatistikregister. Salgsdata fra sygehuse er ikke personhenførbart, men indberettes til Lægemiddelstatistikregisteret på afdelingsniveau. 4.1 Forbruget fordelt på specialer Nedenfor i figur 1 ses det samlede forbrug af lægemidlerne (eksklusiv rituximab) fordelt på kalenderår og hvilket speciale, som den rekvirerende sygehusafdeling har tilknyttet som hoved- eller bispeciale i Sundhedsvæsenets Klassifikations System (SKS klassifikationen). Figuren viser, at det største forbrug har været i det reumatologiske speciale, efterfulgt af gastroenterologiske og dernæst dermatologiske og interne medicinske specialer. Der er ingen oplysninger om, hvilke patientgrupper der er blevet behandlet med de biologiske lægemidler på de interne medicinske og pædiatriske afdelinger. I primærsektoren er lægemidlerne givet på dermatologiske indikationer, da det først fra 2012, at nogle af lægemidlerne har kunnet anvendes i reumatologisk speciallægepraksis. Inden for de fleste specialer har forbruget været stigende gennem perioden. Rituximab er det eneste af de ti lægemidler, som også har onkologiske indikationer (Non-Hodgkin-lymfom (NHL) og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)). Rituximab er ikke medtaget i figur 1, da forbruget af dette lægemiddel opgives i gram. Den givne dosis er afhængig af, hvilken indikation lægemidlet er givet på, og det er derfor ikke muligt at omsætte forbruget i gram til DDD. Siden lægemidlet blev markedsført har det største forbrug i gram været på hæmatologiske og onkologiske specialer (data ikke vist). 5 For infliximab er de gennemsnitlige anvendte doser (PDDs) for de godkendte indikationer omkring det dobbelte af en DDD. DDD for dette lægemiddel er derfor divideret med to, så det er muligt at sammenligne forbruget af infliximab med de øvrige. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 11/39

Figur 1: Forbruget af biologiske lægemidler (eksklusiv rituximab) fordelt på specialer og år. Forbruget er opgjort i 1.000 DDD. 6 Mængdesalg i 1.000 DDD 2.500 2.000 1.500 1.000 500 Reumatologi Gastroenterologi Dermatologi Intern Medicin Pædiatri 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Primær sektor 4.2 Forbruget fordelt på lægemidler og specialer I figur 2 ses forbruget af lægemidlerne (eksklusiv rituximab), siden det første lægemiddel (infliximab) blev markedsført i 1999 og til 2011. De tre lægemidler adalimumab, etanercept og infliximab er gennemhele perioden de mest anvendte, og forbruget har været stadig stigende. Siden 2007 er forbruget steget mest for lægemidlet adalimumab. Forbruget af rituximab i gram har ligeledes været stigende gennem hele perioden, særligt forbruget på hæmatologiske/onkologiske afdelinger (data ikke vist). Forbruget af lægemidlet anakinra er lille. Lægemidlet anvendes sjældent til behandling af RA og indgår ikke i anbefalingerne fra RADS. I tabel 2 ses det samlede forbrug af lægemidlerne adalimumab, etanercept og infliximab fordelt på specialerne reumatologi, gastroenterologi og dermatologi. 6 Kilde: SSI s Lægemiddelregister Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 12/39

Tabel 2. Det samlede forbrug (1999 2011) af lægemidlerne adalimumab, eternacept og infliximab i DDD fordelt på specialer. Forbrug af lægemiddel i 1.000 DDD Speciale Adalimumab Etanercept Infliximab Reumatologi 3158 2923 2339 Gastroenterologi 545 1 1320 Dermatologi 494 470 328 Forbruget af lægemidlet adalimumab har været større i det reumatologiske speciale end forbruget af lægemidlerne infliximab og etanercept, mens infliximab er det mest anvendte på gastroenterologiske specialer. Lægemidlet etanercept har ingen godkendte indikationer indenfor gastroentrologien, men der har været et lille forbrug. Inden for dermatologien er det lægemidlet adalimumab, der har solgt mest. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 13/39

Figur 2. Forbruget 7 af lægemidlerne i 1000. DDD (eksklusiv rituximab). 1300 1200 1100 Forbrug i 1000 DDD 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 Adalimumab Infliximab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab Abatacept Anakinra Ustekinumab Tocilizumab 100 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 7 Tallene er trukket fra medstat (www.medstat.dk) Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 14/39

5 Indberettede bivirkninger Bivirkninger indberettes til og registreres i Sundhedsstyrelsens database, hvis blot der er en mulig sammenhæng mellem lægemidlet og bivirkningen. Databasen indeholder derfor rapporter om mulige bivirkninger. En bivirkningsindberetning i bivirkningsdatabasen er således ikke ensbetydende med, at der er en sammenhæng mellem lægemidlet og bivirkningen. I denne analyse indgår bivirkningsindberetninger modtaget fra tidspunktet fra markedsføringstilladelsen og til 31. december 2011 på lægemidlerne listet i tabel 1. En indberetning kan indeholde flere bivirkninger. I perioden er i alt modtaget 1349 indberetninger omhandlende i alt 2893 bivirkninger. I en indberetning kan der være angivet flere mistænkte lægemidler som årsag til en mulig bivirkning. 5.1 Indberetninger fordelt efter indikationer på det mistænkte lægemiddel I en bivirkningsindberetning er det ikke obligatorisk at beskrive indikationen for lægemidlerne, der mistænkes som årsag til bivirkningerne. I omkring 12 % af de indberetninger, der indgår i analysen, er der ikke angivet nogen indikation på nogen af de mistænkte lægemidler i indberetningen. For de resterende indberetninger er fordelingen på indikationsgrupper vist i figur 3. Hvis der i en indberetning er opgivet flere indikationer, der tilhører mere end en gruppe, er indberetningen talt med i begge grupper. Figur 3. Indberetninger fordelt på indikationsgrupper for det mistænkte lægemiddel (eksklusiv rituximab). Antal indberetninger 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Reumatologisk Gastroenterologisk Dermatologisk Andre indikationer Ukendt indikation Figuren viser, at der er modtaget flest bivirkningsindberetninger på indikationsgruppen reumatologi, dernæst på gastroenterologi og dermatologi. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 15/39

Ved sammenligning med forbruget (figur 1) ses, at antallet af indberetninger, hvor lægemidlerne, der er mistænkt som årsag til bivirkningerne, er givet på reumatologisk indikation, følger forbruget på reumatologiske afdelinger. I år 2000 blev den første kliniske database for patienter i behandling med biologiske lægemidler oprettet under navnet DANBIO. Alle afdelinger, som behandler voksne patienter med reumatologiske (autoimmune) sygdomme med biologisk medicin, skal registrere behandlingsforløbet i denne database. Den har derfor en høj dækningsgrad for disse patienter. Indberetningerne til DANBIO sendes automatisk videre til Sundhedsstyrelsen. DANBIO indeholder ikke data på børn. Unge registreres kun, hvis behandlingen er startet op på en reumatologisk afdeling, og den yngste patient, der er registreret i databasen, er 16 år. Indberetning af bivirkninger på biologisk medicin anvendt til behandling af reumatologiske (autoimmune) sygdomme fra læger sker altså helt systematisk. Også indberetningerne på de lægemidler, der er givet på dermatologisk indikation følger forbruget på de dermatologiske afdelinger (figur 1), og er stadig stigende. Antallet af bivirkningsindberetninger, hvor det mistænkte lægemiddel er givet på gastroenterologisk indikation, faldt i 2011 (figur 3), mens forbruget på gastroenterologiske afdelinger har været stigende (figur 1). Faldet i antal indberetninger er lille og skyldes måske, at det er ældre lægemidler med velkendte bivirkningsprofiler, som hovedsageligt anvendes på disse afdelinger (infliximab og adalimumab) og kendte bivirkninger indberettes ofte ikke. 5.2 Indberetninger fordelt på mistænkte lægemidler Nedenfor (figur 4) er vist antallet af bivirkningsindberetninger for de fem lægemidler, der siden markedsføringstilladelsen er indberettet flest bivirkninger for. For de øvrige fem lægemidler har der været færre end ti indberetninger per år. For lægemidler godkendt ved en markedsføringstilladelse skal læger og tandlæger de første 2 år efter markedsføringen indberette alle bivirkninger, og derefter alle alvorlige eller uventede bivirkninger. 8 Dette kan forklare, at der for nogle af lægemidlerne er modtaget forholdsvis mange indberetninger (i forhold til forbruget) de første år efter markedsføring af lægemidlerne. Stigningerne i antallet af indberetninger følger i hovedtræk stigningerne i forbruget af lægemidlerne, og det samlede antal indberetninger på de fem lægemidler er stadig stigende. 8 Bekendtgørelse nr. 826 af 1. august /2012 Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 16/39

Figur 4. Antal indberetninger for de fem lægemidler, der hyppigst er indberettet bivirkninger for 9 250 200 Antal indberetninger 150 100 50 Etanercept Infliximab Adalimumab Rituximab Tocilizumab 0 5.3 Indberetninger i relation til forbruget Af figur 4 ses, at det største antal indberetninger gennem hele perioden er modtaget på lægemidlet infliximab, derefter på adalimumab og etanercept. Det er også de tre lægemidler, der har haft det største forbrug (figur 2). Når der ses på forholdet antal indberetninger / forbrug i DDD, er der modtaget flest indberetninger på lægemidlet infliximab, dernæst på adalimumab og så på etanercept (absolutte data ikke vist). Årsagen til dette er usikker, men lægemidlet infliximab bliver givet som intravenøs infusion, mens de to øvrige lægemidler bliver givet subkutant (bilag 1). Måske er sundhedspersonalet mere opmærksomt på mulige bivirkninger, der opstår ved intravenøs administration end ved andre administrationsveje. På reumatologiske afdelinger, hvor der sker en systematisk registrering af bivirkninger, har det samlede forbrug af adalimumab i perioden været større end det samlede forbrug af lægemidlet etanercept (tabel 2). Det kan være medvirkende til, at der er modtaget flere indberetninger på adalimumab end på etanercept, idet der sker en systematisk indberetning af bivirkninger fra disse afdelinger (DAN- BIO). 9 Etanercept blev først markedsført i 2003, men kan være udleveret på udleveringstilladelse før dette tidspunkt. Før 2005 er der ikke modtaget indberetninger på rituximab Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 17/39

5.4 Indberetninger fordelt på lægemiddel og alvorlighed En indberetning er alvorlig, hvis en eller flere af bivirkningerne er alvorlige. En alvorlig bivirkning er karakteriseret som en bivirkning, der er dødelig, livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse, eller som resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, eller som er en medfødt anomali eller fødselsskade. Nedenfor er for alle lægemidlerne anført hvor mange af indberetningerne, der var alvorlige. Tabel 3: Sammenhæng mellem lægemiddel og antal indberetninger, herunder alvorlige indberetninger. I parentes procent. Lægemiddel Antal indberetninger modtaget i perioden 1999 10 31. marts 2011. I parentes procent. Alvorlig Ikkealvorlig Total Abatacept 11 (73) 5 (27) 16 Adalimumab 276 (78) 80 (22) 356 Anakinra 6 (50) 6 (50) 12 Certolizumab pegol 5 (50) 5 (50) 10 Etanercept 175 (74) 62 (26) 237 Golimumab 7 (50) 7 (50) 14 Infliximab 470 (79) 123 (21) 593 Rituximab 81 (84) 15 (16) 96 Tocilizumab 51 (86) 8 (14) 59 Ustekinumab 11 (68) 5 (32) 16 Total 1093 (78) 316 (22) 1409 En indberetning kan, som ovenfor beskrevet, indeholde flere mistænkte lægemidler, hvorfor summen i tabel 3 er større end 1349. Det ses, at størstedelen af indberetningerne på de ti aktuelle lægemidler er alvorlige. Tre (infliximab, rituximab og tocilizumab) af de fire lægemidler, som administreres intravenøst (bilag 1), har de højeste andele af alvorlige indberetninger. Den relative store andel 10 Der er ikke modtaget nogen indberetninger på de ti aktuelle lægemidler i 1998. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 18/39

alvorlige bivirkninger skal ses i forhold til alvorligheden af de sygdomme, der blev behandlet. 5.5 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Fordelingen af bivirkningerne på organklasser er beskrevet i bilag 2. Anbefalingerne, der er beskrevet i dette afsnit, er også beskrevet i produktresumeerne for de aktuelle lægemidler. 5.5.1 TNF-alfa hæmmere Der er i perioden modtaget i alt 1162 indberetninger, hvor mindst en TNF-alfa hæmmer er beskrevet som mulig årsag til bivirkninger. Indberetningerne indeholder i alt 2493 bivirkninger. Infektion Der er i alt modtaget 331 mulige bivirkninger om infektioner. Bivirkningerne er beskrevet i 267 indberetninger. Tabel 4 viser de fem hyppigst indberettede bivirkninger. Tabel 4: De fem hyppigst indberettede mulige bivirkninger vedrørende infektioner Bivirkning Antal Pneumoni 72 Sepsis, herunder septisk shock og urosepsis 38 Mycobakteriel infektion, herunder lungetuberkulose 28 Uspecifik infektion 14 Erysipelas 10 Total 162 Af ovenstående tabel ses, at pneumoni er den hyppigste bivirkning, som er indberettet under infektioner. I størstedelen af indberetningerne er ætiologien ukendt, men i nogle er Legionella bakterien, svampeinfektion med pneumocyster eller candida samt herpes virus beskrevet som årsag til pneumonien. Den næst hyppigste bivirkning er tuberkulose, herunder lungetuberkulose. Patienter, som er i behandling med TNF-alfa hæmmere er mere modtagelige for alvorlige infektioner og skal derfor monitoreres nøje for infektioner, herunder tuberkulose, før, under og efter behandlingen. Da udskillelsen af lægemidlerne varer op til flere måneder, bør monitoreringen fortsætte i hele denne periode. Alle patienter skal før behandlingen undersøges for både aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose. Denne undersøgelse bør omfatte patientens detaljerede sygdomshistorie med tuberkuloseanamnese eller eventuel tidligere eksponering fra personer med aktiv tuberkulose samt tidligere og/eller aktuel immunsuppressiv behandling og passende screeningsmetoder. Hos patienter, som har været eksponeret for tuberkulose og patienter, som har rejst i områder med høj risiko for tuberkulose eller endemisk mykose, såsom histoplasmose, Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 19/39

kokcidioidomykose eller blastomykose, skal risici og fordele ved behandlingen overvejes, inden den iværksættes. Behandling med lægemidlerne bør ikke påbegyndes hos patienter med aktive infektioner, herunder kroniske eller lokaliserede infektioner, før infektionerne er under kontrol og bør ophøre, hvis en patient udvikler en ny alvorlig infektion eller sepsis. Patienter bør instrueres i at søge læge, hvis der opstår symptomer, der tyder på tuberkulose (f.eks. vedvarende hoste, tæring/vægttab, lav feber, apati) under eller efter behandling med en TNF-alfa hæmmer. Som nævnt tidligere er der risiko for reaktivering af HBV. Patienter skal testes for HBVinfektion inden behandling med TNF-alfa hæmmere. Sundhedsstyrelsen har ikke modtaget bivirkningsindberetninger om reaktivering af HBV. I afsnittet Viden om bivirkninger af lægemidlerne er ligeledes beskrevet, at der er vist en øget risiko for VZV reaktivering i forbindelse med behandling med biologiske lægemidler. Der er i alt indberettet ni bivirkninger om herpes zoster infektioner. Symptomer fra nervesystemet Der er modtaget i alt 244 mulige bivirkninger vedrørende nervesystemet. Bivirkningerne er beskrevet i 163 indberetninger. Tabel 5 viser de fem hyppigst indberettede bivirkninger. Tabel 5: De fem hyppigst indberettede mulige bivirkninger vedrørende nervesystemet Bivirkning Antal Hovedpine 31 Paræstesier 27 Demyeliniserende sygdom (fx multiple sclerose og optikus neuritis) 26 Svimmelhed 20 Besvimelse 12 Total 116 Den hyppigst indberettede bivirkning fra nervesystemet er hovedpine. Hovedpine er velkendt og almindelig i forbindelse med administration af TNF-alfa hæmmere. Svimmelhed er ligeledes en velkendt bivirkning. Næst hyppigst er paræstesier og demyeliniserende sygdom. TNF-alfa hæmmere er i sjældne tilfælde blevet forbundet med nyt udbrud eller forværring af kliniske symptomer og/eller radiografiske tegn på demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet herunder dissemineret sklerose og optikus neuritis og perifer demyeliniserende sygdom, inklusive Guillain-Barré syndrom. Der bør udvises forsigtighed, når behandling med disse lægemidler overvejes til patienter med allerede eksisterende eller nyligt opståede demyeliniserende sygdomme i centralnervesystemet eller det perifere nervesystem, og det bør overvejes at afbryde behandlingen, hvis disse forstyrrelser fortsætter. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 20/39

I forskellige videnskabelige artikler er der imidlertid uklarhed om den præcise association. Se endvidere afsnittet Viden om bivirkninger af lægemidlerne. Neoplasmer Der er i alt modtaget 233 mulige bivirkninger om neoplasmer. Bivirkningerne er beskrevet i 197 indberetninger. Tabel 6 viser de fem hyppigst indberettede bivirkninger. Tabel 6: De fem hyppigst indberettede mulige bivirkninger vedrørende neoplasmer Bivirkning Antal Metastaser (fra brystkræft, tarmkræft mv) 35 Brystkræft 29 Hudkræft (basalcelle carcinom, pladecelle 26 carcinom og malignt melanom) Lungekræft 22 Lymfomer inklusiv NHL og HL 20 Total 132 Tabellen viser, at metastaser er den hyppigst indberettede bivirkning. En bivirkningsindberetning kan indeholde oplysninger om både primærcanceren og metastaser fra denne. Der er ikke udført kliniske forsøg med patienter, som har maligne sygdomme i anamnesen, eller hos patienter, som har fortsat behandlingen efter at have udviklet maligne sygdomme. Der bør derfor udvises forsigtighed, hvis behandling overvejes til denne patientgruppe. I de kontrollerede dele af de kliniske studier med TNF-alfa hæmmere blev der observeret flere tilfælde af maligniteter inklusive lymfomer hos de patienter, som fik TNF-alfa hæmmere, sammenlignet med patienter i kontrolgruppen. Forekomsten var imidlertid sjælden. Der er en øget baggrundsrisiko for lymfomer og leukæmi hos patienter med arthritis/inflammatorisk tarmsygdom med længerevarende, højaktiv, inflammatorisk sygdom, hvilket komplicerer risikovurderingen. Men med den nuværende viden kan det ikke udelukkes, at der er en mulig risiko for udvikling af lymfomer, leukæmi og andre maligniteter hos patienter, der behandles med TNF-alfa hæmmere. I afsnittet Viden om bivirkninger af lægemidlerne er beskrevet, at metaanalyser af kliniske registre siden 1999 ikke har vist en øget risiko for neoplasmer (herunder lymformer), bortset fra hudkræft, og der er specielt fokus på non-melanom hudkræft. Alle patienter, og specielt patienter der tidligere har fået omfattende immunsuppressiv behandling, og psoriasis-patienter der tidligere har modtaget psoralen + UVA behandling (PUVA), skal undersøges for ikke-melanom hudkræft inden og under behandling med TNF-alfa hæmmere. Symptomer fra hjertet Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 21/39

Der er i alt modtaget 67 mulige bivirkninger om symptomer fra hjertet. Bivirkningerne er beskrevet i 60 indberetninger. Tabel 7 viser de fem hyppigst indberettede bivirkninger. Tabel 7: De fem hyppigst indberettede mulige bivirkninger i relation til hjertet. Bivirkning Antal Takykardi 11 Hjertebanken 8 Myokardieinfarkt 7 Hjerteinsufficiens 7 Atrieflimmer 5 Total 38 Takykardi, hjertebanken, myokardieinfarkt og hjerteinsufficiens er kendte bivirkninger i forbindelse med behandling med TNF-alfa hæmmere. Der har været indberetninger om forværring af hjerteinsufficiens hos patienter, der behandles med TNF-alfa hæmmere. Der bør derfor udvises forsigtighed ved behandling med TNF-alfahæmmere hos patienter med let hjerteinsufficiens. Lægemidlerne er kontraindiceret hos patienter med moderat eller svær hjerteinsufficiens. Se endvidere afsnittet Viden om bivirkninger af lægemidlerne. Symptomer fra leveren Der er i alt modtaget 17 mulige bivirkninger om symptomer fra leveren. Bivirkningerne er beskrevet i 15 indberetninger og vises i tabel 8. Tabel 8: De indberettede mulige bivirkninger vedrørende leveren. Bivirkning Antal Hepatitis (herunder 3 autoimmune) 6 Ikke normal leverfunktion 4 Primær biliær cirrose 2 Levercirrose/fibrose 2 Cholangitis 1 Fedtlever 1 Levertoksisk 1 Total 17 Af tabellen ses, at hepatitis er den hyppigste bivirkning, der er indberettet med relation til leveren. Der har været indberetninger om alvorlige leverreaktioner, inklusive autoimmun hepatitis hos patienter, som behandles med TNF-alfa hæmmere. Hvis der opstår gulsot og/eller en ALAT forhøjelse, der er større end eller lig 5, bør lægemidlet seponeres. 5.5.2 Rituximab Der er modtaget i alt 96 indberetninger, hvor rituximab er beskrevet som mulig årsag til bivirkninger. Indberetningerne indeholder i alt 208 bivirkninger. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 22/39

Indikationerne for rituximab omfatter som den eneste af de aktuelle lægemidler også maligne sygdomme (NHL og CLL). I 21 af de 96 indberetninger er rituximab udskrevet på en malign indikation. De 21 indberetninger indeholder 47 bivirkninger. I de fleste af indberetningerne er der flere mistænkte lægemidler, specielt andre cytostatika. Ved sammenligning af mulige indberettede bivirkninger, når lægemidlet er givet på en malign henholdsvis ikke-malign indikation (data ikke vist) ses, at bivirkninger inden for blodsystemet (fx neutropeni og trombocytopeni) udgør 17 % af de indberettede bivirkninger, når lægemidlet er givet på malign indikation, og under 1 % på ikke-malign indikation. Infektioner udgør ligeledes en større del af de samlede indberettede bivirkninger, når lægemidlet er givet på malign indikation, end når lægemidlet er givet på ikke-malign indikation (17 % versus 9 %). Som ovenfor beskrevet er der i de fleste af disse indberetninger beskrevet flere substanser til de aktuelle bivirkninger. Se endvidere afsnittet Viden om bivirkninger af lægemidlerne. De to tilfælde af PML beskrevet nedenfor er indberettet i forbindelse med, at lægemidlet er givet på malign indikation. Disse patienter var også i behandling med andre lægemidler, fx cyclophosphamid. I beskrivelserne af bivirkningerne nedenfor er disse beskrevet samlet, dvs. uafhængigt af hvilken indikation, lægemidlet er givet på. Infektioner For rituximab er i alt modtaget 22 mulige bivirkninger vedrørende infektion. Bivirkningerne er beskrevet i 21 indberetninger. Tabel 9 viser fem af de hyppigste bivirkninger indberettet i forbindelse med infektion. Tabel 9: Fem af de hyppigst indberettede mulige bivirkninger vedrørende infektioner Bivirkning Antal Pneumoni 7 Herpes Zoster infektion 4 Progressiv Multifokal Leukoencehalopati 2 Sinuitis 1 Mycobakteriel infektion 1 Total 15 Det ses, at den hyppigst indberettede bivirkning vedrørende infektioner er pneumoni. Alvorlige infektioner inklusiv fatale tilfælde kan forekomme under behandlingsforløbet med rituximab, og lægemidlet må ikke administreres til patienter med aktiv alvorlig infektion eller til alvorligt immunkompromitterede patienter. PML er set efter behandling med rituximab. Patienterne skal undersøges med regelmæssige intervaller for tegn, der kunne tyde på PML. Hvis der er mistanke om PML, skal behandlingen seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 23/39

Sundhedsstyrelsen har modtaget to indberetninger om PML som mulig bivirkning til behandling med rituximab. Der er ikke modtaget indberetninger om PML i forbindelse med behandling med de øvrige lægemidler. Neoplasmer Der er i perioden modtaget i alt 19 mulige bivirkninger i relation til neoplasmer. Bivirkningerne er beskrevet i 12 indberetninger. Tabel 10 viser fem af hyppigste bivirkninger indberettet vedrørende neoplasmer. Tabel 10: Fem af de hyppigst indberettede mulige bivirkninger vedrørende neoplasmer Bivirkning Antal Metastaser 5 Brystkræft 4 Lungekræft 2 Kræft i leveren 1 Lymfom 1 Total 13 Metastaser til fx lymfeknuder og centralnervesystemet er den hyppigst indberettede bivirkning i denne gruppe. Immunmodulerende lægemidler kan øge risikoen for maligne sygdomme. Baseret på begrænset anvendelse af rituximab til patienter med reumatoid artritis tyder nuværende data ikke på nogen øget risiko for malignitet. En potentiel risiko for udvikling af solide tumorer kan dog ikke udelukkes. 5.5.3 Tocilizumab Der er modtaget i alt 59 indberetninger, hvor tocilizumab er beskrevet som mulig årsag til bivirkninger. Indberetningerne indeholder i alt 116 bivirkninger. De hyppigst indberettede bivirkninger er infektioner (24 i alt). De omhandler abdominale abscesser, pneumonier, herpes zoster infektioner mv. Alvorlige og i nogle tilfælde dødelige infektioner kan forekomme hos patienter, som er i behandling med tocilizumab. Hvis en patient får en alvorlig infektion, skal behandlingen stoppes, indtil infektionen er under kontrol. Risikoen for udvikling af malignitet er forhøjet hos patienter med reumatoid artritis. Immunmodulerende lægemidler som tocilizumab kan muligvis øge risikoen for malignitet. Der er modtaget fire mulige bivirkninger om udvikling af malignitet (lungekræft, brystkræft og hudkræft) i forbindelse med behandling med lægemidlet. 5.5.4 Abatacept Der er modtaget i alt 16 indberetninger, hvor lægemidlet abatacept er beskrevet som mulig årsag til bivirkninger. Indberetningerne indeholder i alt 31 bivirkninger. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 24/39

De hyppigst indberettede bivirkninger omhandler led og muskler, fx myalgier og artralgier og symptomer fra huden, fx kløe og udslæt. Ekstremitetssmerter og artralgier samt kløe og udslæt er kendte bivirkninger ved behandling med lægemidlet abatacept. Der er modtaget en bivirkning om infektion i forbindelse med behandling med lægemidlet. Alvorlige infektioner, herunder sepsis og pneumoni, kan forekomme ved behandling med abatacept, og administrationen skal seponeres, hvis patienten udvikler en alvorlig infektion. Abatacepts potentielle rolle i udviklingen af maligniteter inklusive lymfomer kendes ikke. Der er modtaget fire bivirkninger om mulig udvikling af malignitet (brystkræft, tarmkræft og metastaser) i forbindelse med behandling med lægemidlet. 5.5.5 Anakinra Der er modtaget i alt 12 indberetninger, hvor anakinra er beskrevet som mulig årsag til bivirkninger. Indberetningerne indeholder i alt 34 bivirkninger. De hyppigst indberettede bivirkninger er generelle symptomer som reaktioner på injektionsstedet fx rødme, ødem, kløe mv. Disse bivirkninger er velkendte. Anakinra indgift har været forbundet med forøget hyppighed af alvorlig infektion. Læger bør udvise forsigtighed ved administration til patienter, som har haft gentagne infektioner, eller som har anden sygdom, som bevirker, at de er udsatte for at få infektioner. Der er modtaget en bivirkning om infektion i forbindelse med behandling med lægemidlet. I kliniske forsøg var hyppigheden af malignitet den samme hos anakinra behandlede og placebo behandlede patienter, og den var ikke forskellig fra forekomsten i baggrundspopulationen. Der er modtaget fire bivirkninger om mulig udvikling af malignitet (hudkræft, metastaser og lungekræft) i forbindelse med behandling med lægemidlet. Virkningen af behandlingen hos patienter med eksisterende malignitet er ikke blevet undersøgt. Det kan derfor ikke anbefales at anvende lægemidlet til patienter med eksisterende malignitet. 5.5.6 Ustekinumab Der er modtaget i alt 16 indberetninger, hvor ustekinumab er beskrevet som mulig årsag til bivirkninger. Indberetningerne indeholder i alt 46 bivirkninger. Generelle symptomer (fx alment dårlig og feber) er nogle af de hyppigst indberettede bivirkninger (syv i alt). Disse bivirkninger er kendte for lægemidlet. Der er også modtaget syv bivirkninger om infektioner (fx sepsis). Ustekinumab kan øge risikoen for infektioner samt reaktivere latente infektioner. Der skal udvises forsigtighed, når det overvejes at anvende lægemidlet til patienter med en kronisk infektion eller recidiverende infektioner. Ustekinumab har potentiale for at øge risikoen for maligniteter. Nogle patenter, der har fået ustekinumab i kliniske forsøg, har udviklet kutane og ikke-kutane maligniteter. Der er ikke indberettet bivirkninger om udvikling af malignitet i forbindelse med behandling med dette lægemiddel. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 25/39

5.6 Infusionsrelaterede reaktioner Akutte infusionsrelaterede reaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner kan ses ved administration af lægemidlerne infliximab, rituximab, tocilizumab og abatacept, som alle administreres intravenøst. Det drejer sig om symptomer som kvalme, feber, kulderystelser, rødme, urticaria, pruritis, anfylaktisk schok, akut myokardie infarkt, atrieflimmer mv. I perioden er der i alt modtaget 44 bivirkninger, som er kodet som infusionsrelaterede reaktioner. Fordelingen på de aktuelle lægemidler er vist nedenfor. Her fremgår det, at det største antal er på infliximab, som også har det største forbrug (figur 2). Tabel 11. Infusionsrelateret reaktion indberettet som mulig bivirkning. Lægemidlet Antal indberetninger Infliximab 39 Rituximab 4 Tocilizumab 1 Abatacept 0 Total 44 Der bør være hensigtsmæssig behandling til rådighed, herunder nødudstyr såsom adrenalin, antihistaminer, kortikosteroider, tungeholder og Rubens ballon, når patienter behandles med disse lægemidler. 5.7 Farmakologiske interaktioner Der foreligger ikke tilstrækkelig information om samtidig brug af de aktuelle biologiske lægemidler, men for voksne patienter i behandling med etanercept og anakinra blev der i studier observeret en større hyppighed af alvorlige infektioner sammenlignet med patienter behandlet med enten etanercept eller anakinra alene. Det er endvidere observeret, at en patientgruppe, der fik samtidig behandling med abatacept og TNF-alfa hæmmere, fik alvorligere infektioner end de patienter, der fik behandling med TNF-alfa hæmmere alene. Samtidig brug af disse biologiske lægemidler anbefales ikke på grund af øget risiko for infektioner og andre potentielle farmakologiske interaktioner. Der er i 45 af indberetningerne, som Sundhedsstyrelsen i perioden har modtaget, angivet mere end et mistænkt lægemiddel. I kun to af indberetningerne har patienterne med sikkerhed modtaget mere end et af de ti aktuelle lægemidler samtidigt. Det er i begge indberetninger to TNF-alfa hæmmere, der er modtaget samtidigt. Forbrug og bivirkninger af immunmodulerende biologiske lægemidler i Danmark 26/39