779 Trombocytopeni Christian Larsen & Peter Møller Trombocytopeni ses ved et bredt spektrum af tilstande, fra godartede selvbegrænsende fænomener til maligne sygdomme, og som del af akutte systemiske sygdomme som sepsis, DIC og TTP/HUS. Udredningen sigter på at skelne godartet og ondartet sygdom. Behandlingen afstemmes med symptomer og trombocyttal. Konference med den lokale hæmatologiske afdeling er ofte givtigt. Ved trombocytopeni forstås en tilstand med nedsat antal trombocytter i perifert blod. Referenceintervallet hos voksne er 150-400 10 9 /l. Trombocytter dannes i knoglemarven, cirkulerer i kredsløbet og spiller en vigtig rolle for blodets koagulation. Et reduceret antal trombocytter (trombocytopeni) kan føre til øget blødningstendens, som oftest viser sig som tør blødning i huden (blå mærker, purpura) og/eller våd blødning i slimhinder (næse, mund, mave-tarmkanal, urinveje, menstruationsforstyrrelser). Risikoen for blødninger stiger med reduktionen af trombocytkoncentrationen. BIOGRAFI: Christian Larsen er reservelæge på Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital. Peter Møller er overlæge på Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital. CHRISTIAN LARSENS ADRESSE: Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, 2730 Herlev. E-mail: chrlar07@heh.regionh.dk Årsager Årsager til trombocytopeni kan opdeles i nedsat produktion og overforbrug/unormalt stor destruktion. Kvalitative trombocytdefekter falder uden for den bogstavelige definition af trombocytopeni, idet trombocyttallet er normalt, men klinikken er som ved trombocytopeni. NEDSAT PRODUKTION AF TROMBOCYTTER I knoglemarven dannes trombocytterne ved fragmentering af megakaryocytter. Nedsat produktion ses ved knoglemarvshypoplasi eller marvinfiltration (malignitet). Megakaryocytfortrængning kan være en konsekvens af hæmatologiske neoplasier som akut leukæmi, myelodysplastisk syndrom, malignt lymfom, myelomatose og myelofibrose. Ofte vil der ved disse sygdomme også være påvirkning af de
780 H ÆMATOLOGI øvrige cellelinjer, det vil sige røde og hvide blodlegemer. Metastaserende cancer kan fortrænge marven efter samme principper (marvkarcinose). Midlertidig nedsat trombocytproduktion kan optræde ved virale infektioner som hepatitis A, B, og C, hiv, Parvovirus, Epstein-Barrvirus (EBV) Cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster-virus, mæslingevirus og røde hunde. Knoglemarvsdepression ved kemoterapi og strålebehandling rammer også trombocytopoiesen. Endelig kan ætanol i sig selv medføre trombocytopeni, i lighed med vitamin B12-mangel og folinsyremangel. ØGET DESTRUKTION AF TROMBOCYTTER Øget destruktion ses ved ikkeimmunologisk trombocytopeni og immunologisk trombocytopeni. Ikkeimmunologisk betinget trombocytopeni Sepsis og evt. ledsagende dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) er tilstande, hvor trombocytter og koagulationsfaktorer forbruges kraftigt. Patienten er svært påvirket, og diagnosen er oftest åbenbar. Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er en sjælden og alvorlig tilstand med trombocytopeni, mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, neurologiske symptomer, feber og nyresvigt. TTP minder klinisk meget om hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS), hvor der ikke ses neurologiske symptomer og feber. Igen vil patienten være svært påvirket og akut indlæggelseskrævende. Hjerteklapsygdomme, vaskulitter (systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid artrit) og splenomegali kan medføre trombocytopeni på grund af mekaniske forhold. Immunologisk trombocytopeni Ved immunologisk trombocytopeni øges nedbrydningen af trombocytter på grund af antistoffer mod antigener på trombocytten, antistoffer rettet mod antigener, som adhærerer til trombocytten, eller kompleksmedieret destruktion. Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er en autoimmun tilstand, hvor antistoffer rettet mod trombocytten medfører nedbrydning af blodpladerne i det retikuloendoteliale system, primært milten. ITP forekommer i en akut og en kronisk form. Den akutte form ses ofte i tilknytning til en viral infektion. Børn er hyppigst ramt, og prognosen er god. Kronisk ITP ses oftest hos voksne, kvinder hyppigere end mænd. Ved den autoimmune sygdom SLE ses hyppigt ledsagende immunbetinget trombocytopeni. Hos omtrent 10% af gravide kvinder kan en benignt forløbende, midlertidig og beskeden trombocytopeni måles. Dog bør vigtige differentialdiagnoser som præeklampsi, HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet counts)-syndrom, TTP/HUS og DIC overvejes i den forbindelse. Lægemiddelinduceret trombocytopeni opstår ved bindinger mellem lægemidlet og trombocytten, som danner komplekser, der aktiverer komplement eller binder antistoffer. Udløsende agens kan være heparin, sjældnere digoxin, tiazider, visse antiepileptika, visse antibiotika og flere andre. Kvalitative trombocytdefekter Acetylsalicylsyrepræparater og andre nonsteroide antiinflammatoriske stoffer
781 Trombocytkoncentration ( 10 9 /l) Klinik 100-500 Uden betydning 50-100 Evt. mindre hudblødninger ved lette traumer 50-20 Blødning i forbindelse med traumer, evt. petekkier, evt. purpura og ekkymoser < 20 Ofte purpura, spontane slimhindeblødninger, gastrointestinal blødning og lille risiko for spontane cerebrale hæmoragier Tabel 1. Sværhedsgraden af blødningstendensen hænger sammen med trombocyttallet. (NSAID) hæmmer cyklooxygenase (COX)- 1-enzymet i trombocytten og dermed trombocytaggregeringen. Blodpladerne kan ligeledes være dysfunktionelle hos patienter med kronisk uræmi, myeloproliferative tilstande og sjældne, arvelige syndromer (Bernard-Souliers syndrom, Glanzmanns trombasteni, Wiskott- Aldrichs syndrom og flere andre). Klinik Trombocytopeni skal være ret udtalt for at give kliniske fund, og moderat reduktion vil ofte findes tilfældigt i forbindelse med blodprøvetagning af anden årsag. Manifestationer ved trombocytopeni vil være tendens til blå mærker ved lette eller uerkendte traumer samt petekkier, purpura og ekkymoser i deklive og trykudsatte områder. Slimhinderne vil være sårbare, og der kan være blødning fra næse eller tandkød. Menstruationsblødninger kan blive kraftigere. Ved meget lave værdier kan ses blødning fra mavetarm-kanal, urinveje eller sjældent vaskulær cerebral katastrofe (Tabel 1). Udredning Udredningen i primærsektoren bør rettes mod at bestemme, om der er tale om en benign, midlertidig trombocytopeni, som ikke er udrednings- eller behandlingskrævende, eller om der er indikation for videre udredning i hospitalsregi. Anamnese og objektiv undersøgelse med laboratorieundersøgelser kan ofte afdække arvelige syndromer, mangeltilstande, ITP, hjerteklapsygdomme og knoglemarvsdepression i forbindelse med kemo- eller stråleterapi. En kritisk gennemgang af medicinlisten kan pege i retning af lægemiddelinduceret trombocytopeni. Grundig primær udredning vil hjælpe til hurtig diagnostik af hæmatologisk malignitet. FORSLAG TIL UNDERSØGELSER VED TROMBOCYTOPENI Anamnese Blødningssymptomer, varighed, udbredelse, lokalisation Almensymptomer (feber, nattesved, vægttab) Infektionsanamnese, særligt virale infektioner Graviditet/tidligere graviditeter med trombocytopeni/menstruationsforstyrrelser Tidligere tromboseanamnese Reumatologiske sygdomme eller sym ptomer Alkoholanamnese/medikamina Arvelige dispositioner.
782 H ÆMATOLOGI Trombocytopeni er et symptom, hvis tilgrundliggende årsag skal findes. Foto: ThinkStock. Objektiv undersøgelse Hud og slimhinder, lymfadenopati, hepatosplenomegali. Blodprøver Hæmatologi: hæmoglobin, middelcellevolumen, middelcellehæmoglobin, retikulocytter, leukocytter + differentialtælling, trombocytter, blodudstryg. Hæmolyseprøver: laktatdehydrogenase (LDH), bilirubin, haptoglobin, INR, aktiveret partiel protrombintid. Vejledt af anamnese og objektiv undersøgelse kan man overveje følgende blodprøver IgG, IgA, IgM, M-komponent Autoimmune: antinukleære antistoffer, antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer, antikardiolipinantistoffer Levertal, nyretal, urat, CRP, D-dimer, fibrinogen, Ca 2+, cobalamin, folat, ferritin Serologi: hiv, EBV, CMV, Parvovirus B-19, hepatitis B og C. Ultralydsundersøgelse af abdomen kan overvejes til afklaring af organomegali. Henvisning til knoglemarvsundersøgelse bør gennemføres ved: Uafklaret trombocytopeni Alder > 50 år Tidligere malign sygdom Tidligere kemo- eller stråleterapi Peni i flere cellelinjer LDH-stigning, forhøjet cobalamin Mistanke om malignitet. Behandling Asymptomatisk isoleret trombocytopeni med trombocyttal over 70 10 9 /l i tilknytning til viral infektion eller graviditet kan, efter alvorlig patologi er udelukket, kontrolleres med målinger af trombocyttal hver 14. dag. Acetylsalicylsyre og andre NSAID bør undgås. Immunbetingede trombocytopenier herunder kronisk og akut ITP kan, efter
783 udredning, behandles med prednisolon. Dette bør som udgangspunkt foregå i hæmatologisk specialistregi. Behandling bør begyndes ved trombocyttal under 30 10 9 /l. Målet er at reducere antallet af cirkulerende antistoffer rettet mod blodpladerne. Der anvendes tbl. prednisolon, 1-2 mg/kg. Typisk regime kunne være: tbl. prednisolon, 100 mg 1 dagligt i 14 dage, derefter gradvis reduktion over 4 uger til 5-15 mg 1 dagligt, derefter evt. udtrapning efter otte uger. 20% af patienter med ITP har komplet respons på denne behandling og har ikke behov for yderligere behandling. 60% opnår partielt respons og har tilfredsstillende trombocyttal på beskedne doser prednisolon eller uden fortsat behandling. 20% responderer ikke på steroider og bør vurderes i hæmatologisk regi med henblik på relevant andenlinjebehandling (f.eks. rituximab, højdosisimmunglobulin og/eller splenektomi). Trombocyttransfusioner øger trombocyttallet meget kortvarigt og skal derfor forventes at give ingen eller kun ringe effekt på blødningssymptomer, men kan være indiceret ved invasive indgreb eller livstruende blødning. Henvisning til udredning på hospital anbefales ved følgende fund Trombocyttal under 50 10 9 /l Trombocytopeni og indikation for knoglemarvsundersøgelse (se disse) Trombocytopeni og almensymptomer Tandlægearbejde 10 10 9 /l Tandekstraktioner 30 10 9 /l Chirurgia minor 50 10 9 /l Fødsel 50 10 9 /l Chriurgia major 80 10 9 /l Tabel 2. Minimumværdier for trombocytter ved forskellige procedurer. Trombocytopeni og lymfadenopati og/ eller hepatosplenomegali. Trombocytopeni ses ved et bredt spektrum af tilstande fra godartede selvbegrænsende fænomener til maligne sygdomme og som del af akutte systemiske sygdomme som sepsis, DIC og TTP/HUS. Udredningen sigter på at skelne godartet og ondartet sygdom. Behandlingen afstemmes med symptomer og trombocyttal. Konference med den lokale hæmatologiske afdeling er ofte givtigt. Retningslinjer for ønskelige minimumværdier for trombocytter ved forskellige procedurer er givet i Tabel 2. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. SUPPLERENDE LITTERATUR Birgens H. Trombocytopeni. Medicinsk kompendium. 15. udg. København: Nyt Nordisk Forlag, 1999. Provan et al. Oxford handbook of clinical haematology. 2. ed. Oxford: Oxford University Press, 2008. Frederiksen H. Immunbetinget trombocytopeni, instruks. Vejle og Give Sygehuse. 2008.