Verdens dårligste sædkvalitet? eller Kemikalier og kønsudvikling Poul Bjerregaard Biologisk Institut Syddansk Universitet Odense
Forskellige tegn på problemer med hanlig kønsudvikling observeret i løbet af 1970 erne, 80 erne og 90 erne Både hos mennesker og hos dyr i naturen
Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft
Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft Faldende sædcelletal
Sædtal versus fertilitet Sandsynlighed for graviditet pr. ægløsning Koncentration af sædceller (mio./ml 430 par fulgt over 6 menstruationscyk. Bonde et al. 1998 The Lancet 352, 1172-77
Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme manglende nedsænkning af testikler til pungen
Kryptorkisme % med kryptorkisme 12 10 5 0 Danmark Finland Ved fødsel Efter 3 måneder Boisen et al. 2004 The Lancet, 363, 1264-69
Fænomener observeret hos mennesker Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi De 4 fænomener er forskellige udtryk for Testikulært dysgenese syndrom
Observerede fænomener Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi Hermafroditter i britiske bestande af skaller
Pseudohermafroditisme intersex hos skalle
Vitellogeninsyntese som biomarkør for østrogen påvirkning Gonadotropiner Østrogen Lever Æggestok Vitellogenin
Observerede fænomener Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi Hermafroditter i britiske bestande af skaller Kønsudvikling i krybdyr fra Lake Apopka
Observerede fænomener Testikelkræft Faldende sædcelletal Kryptorkisme Hypospadi Hermafroditter i britiske bestande af skaller Kønsudvikling i krybdyr fra Lake Apopka Feminisering af hanterner og -måger
Østrogenhypotesen Hanlige reproduktionsforstyrrelser og/eller ufuldstændig kønsudvikling skyldes udsættelse for østrogen eller østrogenlignende kemikalier på et tidligt, kritisk tidspunkt i fosterudviklingen Sharpe & Skakkebæk, 1993
Mulighed for forstyrrelser i hormonregulering Syntese af hormoner Binding og transport i blodet Vekselvirkning med hormonreceptor Nedbrydning, omsætning eller udskillelse af hormoner
Faktorer, der kan påvirke sædcelletal, risiko for testikelkræft, etc.: At være førstefødt Overvægtige mødre Mødres kostvaner Rygende mødre Lav fødselsvægt i det hele taget Overvægt Undervægt
Kemikalier med dokumenteret østrogen virkning Alkylphenoler Bisphenol A Parabener UV-filtre Cl-pesticider Naturlige østrogener Syntetiske østrogener
Alkylphenolpolyethoxylater Produktion: 300.000 t per år Anvendelse: som detergent Nedbrydningsprodukt: alkylphenol T ½ i vand: ca. 2 måneder T ½ i fisk: 10-24 timer Klare beviser for østrogen virkning af grenede oktyl- and nonylphenoler
Testis-ova i gonaden fra medaka udsat for 0.1 mg l -1 nonylphenol fra 1 dag efter klækning til 3-månedersalderen Gray & Metcalfe 1997
Bisphenoler Nordisk brug: 257 t per år (1996) Hovedanvendelse: epoxy, i plastic Brominerede brandhæmmere (100,000 t/år) Klare beviser for østrogen virkning af Bisphenol A. Knapt så klart for brandhæmmerne
Parabener Para-substituerede phenoler Tilsætningsstoffer i bl.a. kosmetik og fødevarer Bruges ofte i kombination Fundet i 99 % af leave on kosmetik produkter Brugt i fødevarer > 60 år: Estimeret indtagelse gennem føden (1984): spædbørn 1-16 mg/kg, øvrige 4-6 mg/kg Metaboliseres meget hurtigt
Effekter af parabener hos hanrotter Daily sperm production (mill.) 50 40 30 20 10 0 * Butylparaben * * * * Propylparaben * 0 10 10 2 10 3 2000 Testosterone concentration (μg l -1 ) 10 5 0 Propylparaben Butylparaben * 0 10 10 2 10 3 2000 * * Oishi 2001, 2002 Paraben dose (mg kg -1 )
Naturlige og syntestiske østrogener 17β- og α-østradiol (E2) Østron (E1) OH O HO HO OH HO 17α-ethinyløstradiol (EE2)
Feminiserende effekt af spildevand Især forårsaget af naturlige østrogener og ethinyløstradiol Enkelte steder også af alkylphenoler Tærskelværdi for feminiserende effekt i laboratorieforsøg: 17β-østradiol: 10 50 ng l -1 Østron: 25 100 ng l -1 Ethinyløstradiol: 0.1 5 ng l -1
2004 341 prøver Kun ferskvand
Østrogener i spildevand Det danske, rensede spildevand indeholder generelt mindre østrogen aktivitet end det engelske Bedre rensning i Danmark end i England Men Udledninger fra spredt bebyggelse kan udgøre et problem Helt op til 400 ng østradiolækvivalenter/l De mest følsomme bækørreder feminiseres ved 3-4 ng/l
Ikke kun østrogene kemikalier giver problemer Mere og mere fokus på kemikalier med anti-androgen virkning Især på phthalater
Hormonforstyrrende stof defineret som : Et udefra kommende stof, som ændrer den endokrine funktion og forårsager skadelige virkninger hos organismen, dens afkom og/eller i (sub)populationer af organismer Endocrine Disrupter Screening and Testing Advisory Committee (EDSTAC)
Phthalater Ca. 35 forskellige phthalater markedsføres Hovedanvendelse: blødgørere i plastic 12 phthalater svagt østrogene i reagensglastest-systemer Kun butylbenzylphthalat har vist østrogen virkning i levende dyr Større bekymring for den anti-androgene virkning
Dibutylphthalat : høj phthalate-score : lav phthalate-score Swan et al. 2005 Environ. Health Perspec.
Hovedkonklusioner Mennesker: Årsagssammenhænge vanskelige at bevise Stadigt stigende sandsynlighed for sammenhæng mellem de observerede fænomener Visse effekter associeret med bestemte kemikalier For fisk er effekterne observeret i felten og i laboratoriet i overensstemmelse med østrogenhypotesen effekter på populationer?