Hvordan virker de i kroppen og hvad betyder de for sygdomme?

Transkript

1 Hvad ved vi om virkningen af hormonforstyrrende stoffer? Hvordan virker de i kroppen og hvad betyder de for sygdomme? Professor Tina Kold Jensen Rigshospitalet Afdeling for Vækst og Reproduktion Syddansk Universitet, Afdeling for Miljømedicin

2 Formål At vise data, der kan overbevise jer om, at Den føtale udviklingsperiode er et følsomt vindue for senere udvikling af metaboliske sygdomme og sygdomme i reproduktionsorganer Udsættelse for stoffer med hormonforstyrrende virkning i denne periode kan spille en vigtig rolle for udviklingen af disse sygdomme

3 Barker Hypothesis 1989 David Barker: inverse sammenhæng mellem fødselsvægt og død af hjertekar sygdom i England og Wales Hollansk hungersnødsvinder : Fødevareforsyning til Holland stoppet af Nazister Individer født i denne tidsperiode havde øget insulin-resistance som voksne Fetal Origin of Adult Disease (FEBAD) confirmed for: Coronary heart disease Hypertension Type II diabetes D. Barker, Trends in Endocrinology and Met. (2010)

4 Effektmål Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme

5 Sædkvalitet Volume Koncentration (total sperm count) Morfologi Motilitet

6 Concentrationr Fald i sædkvalitet? Mill/ml Year Carlsen et al. BMJ 1992

7 Problemer ved disse studier Deltagerprocent lav Abstinenstid Betydelig biologisk variation (inter- og intraperson) Tid mellem eksponering og prøveopsamling Standardisering af metoder til vurdering af sædkvalitet (volumen, koncentration, morfologi, bevægelighed)

8 No. of men (%) Værnepligtige Sperm concentration, young Danish men >0 - < < < <40 Andersen et al human Reprod < <60 60-< < < < < < < < <150 Categories of sperm concentration (mio/ml) 21%<20 mill/ml 43% < 40 mill/ml

9 Median sperm concentration mill per ml (25-75 percentiles) Fødselskohorteeffekter i sædkvalitet Year of birth Bonde et al. Scand J Work Environ Health

10 Skal vi være bekymrede og faldet i sædkvalitet?.vi har jo kun brug for en sædcelle til befrugtning.

11 Sandsynlighed for graviditet i en cyklus sammenholdt med sædkoncentration Threshold 40 mill/ml Bonde et al. Lancet 1998

12 Sædkvalitet og mortalitet Jensen et al. Am J Epidemiol 2009.

13 Effektmål Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme

14 Trends i testis cancer incidence Richiardi et al. 2004

15 Testis cancer hos immigranter Relativ risiko (RR) for testiscancer ifht danske mænd 1. generationsindvandrere RR = 0.37 ( ) 2. generations indvandrere RR = 0.88 ( ) Myrup C et al. J Natl Cancer Inst. 2008

16 Boisen et al. Lancet 2004;Boisen et al. JCEM 2005 Forskelle i anormaliteter i kønsorganer hos danske og finske drenge Standardized protocols!!! 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 cryptorchidism at birth cryptorchidism at 3 months hypospadias Denmark Finland

17 Testicular Dysgenesis Syndrome Skakkebæk, Main & Rajpert-De Meyts 2001 Environmental factors incl. Endocrine disrupters TESTICULAR DYSGENESIS DISTURBED SERTOLI CELL FUNCTION IMPAIRED GERM CELL DIFFEREN- TIATION REDUCED SEMEN QUALITY CIS TESTICULAR CANCER HYPOSPADIAS Genetic defects incl. 45,X/46,XY and point mutations DECREASED LEYDIG CELL FUNCTION Skakkebaek et al. Human Reprod 2003 ANDROGEN INSUFFICIENCY TESTICULAR MALDESCENT IMPAIRED LEYDIG CELL FUNCTION IN ADULT LIFE

18 Trends i kvindelig reproduktion? Svært at måle, da det kræver mere invasive studier PCOS, endometriose og aborter er måske stigende men måske diagnose bias Brystkræftincidens stigende Pubertet og brystudvikling tidligere Breast development Menarche Askglæde et al Pediatrics 2009

19 Effektmål Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme

20 Hormonforstyrrende stoffer Udsættelse for miljøkemikalier med hormon forstyrrende virkning især som foster kan medføre senere problemer med den mandlige forplantningsevne Polychlorerede biphenyler (PCBer) DDT/DDE Perfluorinerede oktanforbindelser Phthalater Bisphenol A Sharpe et al. Lancet 1993

21 Endocrine Disrupting Chemicals HERBICIDES 2,4,-D 2,4,5,-T Alachlor Amitrole Atrazine Linuron Metribuzin Nitrofen Trifluralin FUNGICIDES Benomyl Ethylene thiourea Fenarimol Hexachlorobenzene Mancozeb Maneb Metiram - complex Tri-butyl-tin Vinclozolin Zineb METALS INSECTICIDES Aldicarb beta-hch Carbaryl Chlordane Chlordecone DBCP Dicofol Dieldrin DDT and metabolites Endosulfan Heptachlor / H-epoxide Lindane (gamma-hch) Malathion Methomyl Methoxychlor Oxychlordane Parathion Synthetic pyrethroids Transnonachlor Toxaphene Testosterone synthesis inhibitor Thyroid hormone disruptor INDUSTRIAL CHEMICALS Bisphenol - A Polycarbonates Butylhydroxyanisole (BHA) Cadmium Chloro- & Bromo-diphenyl Dioxins Furans Lead Manganese Methyl mercury Nonylphenol Octylphenol PBDEs PCBs Pentachlorophenol Penta- to Nonylphenols Perchlorate PFOA p-tert-pentylphenol Phthalates Styrene Estrogen receptor agonist Androgen receptor antagonist

22 Udsættelse for DES som foster øger risiko for: Misdannelser i mandlige kønsorganer Misdannelser i kvindelige kønsorganer Nedsat sædkvalitet? Testis cencer? Nedsat kvindelig fertilitet Tidlig menopause Uregelmæssig menstruation Tidlig menopause Nedsat fertilitet hos børnebørn (piger)

23 Kemikalier i brystmælk Relative differences 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 Finland Denmark 1,0 0,0 PCB 209 Hexachlorobenzene 1,2,3,4,7,8-HCDD Dieldrin PCB 156 PCB 157 Mængden af 58 ud af 111 kemikalier er forskellig mellem Danmark og Finland, heraf 54 ud af 58 højere i Danmark Konrad Krysiak-Baltyn et al, IJA 2010

24 Perflourinated compounds PFSs er vand og smuds afvisende Anvendt i stigende grad til genbrugspapir PFSs kan migrere til fødevarer Perfluorooctanesulfonate (PFOS) F F F F F F F F F F F F Perfluorooctanoate (PFOA) F F F C OO H F F F F F F F F F F F F F F F F F S O H

25 Isbjørne

26 PFAA og sædkvalitet hos danske værnepligtige Joensen et al. Environ Health Perspect 2009.

27 Infertilitet og PFOA/PFOS Fei et al. Hum Reprod 2009

28 Phthalater Multifunktionelle kemikalier Holder på farve i kosmetikprodukter og cremer Opløsningsmiddel til maling, lim og insektspray Blødgør plastic og medicinsk udstyr inkl. blodposer, dialysekatetre Findes i luft, mad og drikkevand!

29 Phthalat karakteristika og virkningsmekanisme Biologiske halveringstid kort Metabolitter biologiske aktive Artsforskelle i toxisitet og response Rotter og marsvins > mus>hamster (relativ resistent) Aldersspecifik sensitivitet Føtal > Neonatal > Pubertet > voksen Hormonforstyrrende på ikke klassisk måde Modulerer ikke bindingsaktivitet af steroidhormonreceptorer Modulerer testiculær og ovarian steroidogenesis Negativ effekt på Sertoli og Leydig celler hos mand og granulosa celler hos kvinder

30 Anogenital afstand AGD distance afspejler testosterons (T) effekt og mindskes ved udsættelse til kemikalier som nedsætter T mængde eller effekt Lav AGD er associeret med nedsat T og dårlig sædkvalitet i voksenalder AGD hos mennesker er ikke udforsket endnu

31 Testosteron hos 3 måneder gamle danske drenge ifht brystmælk phthalat Main et al. Environ Health Perspec 2005.

32 Urin mono-ethyl phthalate sædmotilitet Guo et al. Lancet 2000;356:1240

33 Phthalat og sædkoncentration Hauser R et al. EHP P-value for trend = 0.04

34 Bisphenol A (BPA) Produktion mere end 6.5 mill ton

35 BPA i sutteflasker Toxic Baby Bottles Environment California, 2007 Taylor, Welshons, Rottinghaus and vom Saal

36 Ansatte i danske drivhuse: Eksponering til pesticider i graviditeten , 288 kvinder, 203 fødsler (113 drenge) Undersøgelse 3 mdr. gamle 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 cryptorchidism at birth cryptorchidism at 3 months Sons of greenhouse workers at 3 months Nedsat penislængde, testikelstørrelse, Inhibin-B OR 3.3 ( ) Andersen HR EHP 2008

37 Polychlorinerede biphenoler (PCBs) >200 forskellige kongener Smøre og kølemidler i elektrisk udstyr Forbudt i 1970erne Stabil og bioakkumulerer i miljøet

38 Mors PCB og testiscancer hos søn Hardell et al. Int J Androl 2005

39 Prostaglandiner (PG) og hormonforstyrrende stoffer Prostaglandiner er involveret i talrige auto og paracrine effekter hos mennesker, f.eks. kønsdifferentiering, immunsystem osv. Dannelsen af PG kan hæmmes af hormonforstyrrende kemikalier, f.eks. UV faktor Benzophenone 3, di-butyl-phthalat, isobutylparaben, bisphenol A, genistein Paracetamol, acetylsalicylsyre og ibuprofen kan ligeledes hæmme PG syntesen Kristensen DM & Leffers H, Environ Health Perspect 2010

40 Studie I (Århus) fra Bedre Sundhed for Mor og Barn 2 Telefoninterviews i graviditeten om brug af smertemedicin (mødre til drenge) Diagnose kryptorkisme fra LPR (2.1%) Paracetamol: 47% Ibuprofen 5% Acetylsalicylsyre 7% Jensen MS et al. Epidemiol 2010.

41 Resultater Paracetamol brug i både 1. og 2. trimester øger risiko for kryptorkisme 1.3 gange ( ), ingen sammenhæng med dosis eller længde af indtag Ingen sammenhæng mellem kryptorkisme og brug af Ibuprofen eller Acetylsalicylsyre

42 Studie II Spørgeskema 3. trimester om medicinindtag 834 danske kvinder 1463 finske kvinder Telefoninterview 3. trimester om indtag af smertestillende medicin (n=491 danske mødre) Forbrug (ja/nej): 26.1% 42.3% 56.2% Kristensen DM & Leffers H, Hum Reprod 2010

43 Resultater Spørgeskema: Ingen sammenhæng mellem medicin og kryptorkisme i Danmark eller Finland Telefoninterview: Odds Ratio (= gange øget risiko) ved brug i 2. trimester 2.3 ( ) ved Paracetamol 3.8 ( ) ved Acetylsalicylsyre 4.6 (1.1-19) ved Ibuprofen Ingen sammenhæng med testikelstørrelse, hormonniveau, hypospadi, fødselsvægt eller graviditetslængde

44 Resultat Hyppigheden af kryptorkisme var relateret til længden af smertemedicinbrug i 1. og 2. trimester

45 Samlet viden Studie I og II tilsammen rejser mistanke om en sammenhæng mellem indtag af smertemedicin i graviditet og øget risiko for kryptorkisme hos drengebørn Begrænsninger: Studie I: kryptorkisme diagnose fra LPR= kun svære former identificeret Studie II: formodet underrapportering af smertemedicinbrug, forholdsvis lav antal deltagere, landeforskelle

46 Adjusted OR's and confidence intervals (* use > 4 weeks GA 8-14, ** use > 2 weeks in 2nd trimester) Insemination BW <2500g SGA GA <37 weeks Bleeding Breech delivery Spring delivery Diet treated gestational diabetes >5 drinks/week Binge drinking Nicotine patches Greenhouse pesticides Funen Paracetamol Aarhus* n= Paracetamol Cph** n=491 Paracetamol Cph n=834 Paracetamol Turku n=1463

47 Konklusion Der er fundet mange risikofaktorer for kryptorkisme og mandlig reproduktion: livsstil, maternelle & føtale faktorer samt miljøkemikalier Brug af smertemedicin i graviditeten må mistænkes at være en af dem Disse faktorer kunne udover deres individuelle effekter udløse en såkaldt cocktail effekt Vi ved endnu ikke om udsættelse for denne medicin i graviditeten giver pubertetsforstyrrelser, dårlig sædkvalitet og testikelkræft Vi ved endnu ikke om en enkelt dosis eller kun længerevarende forbrug er skadeligt

48 Råd til gravide Brug smertemedicin kun Hvis det er strengt nødvendig I små mængder Så kort som muligt I samråd med din læge/jordmoder

49 Effektmål Pubertet Sædkvalitet Testicular dysgenesis syndrome Hormonforstyrrende stoffer Fedme

50 Fedme

51 Udvikling af produktion af kemiske stoffer og fedme Ballie-Hamilton 2002

52 Paradigme Fokus er på genetik Overvægtig ved fødsel eller 6-10 års alder => overvægt som voksen Nogle mennesker kan spise uden at tage på! Det kan ikke kun skyldtes genetiske mutationer. Timing! Alle sygdomme har både genetisk og miljømæssig komponent! Fokus er på behandling Reducerer fødeindtagelse og øge motion Svær at behandle (90% tager på igen efter 1 år) hvilket peger på et set point Programmering af dette set point foregår under udvikling Nuværende tiltag virker ikke.. Vi må fokuere på forebyggelse

53 Badman and Flier science 2005 Fedme pga hormonforstyrrende kemikalier Endokrine system følsomt overfor hormonforstyrrende stoffer. Bestemt føde og motion vigtig men miljøkemikalier kan æmdre setpoint for vægtøgning hvor meget mad der skal til før vi tager på. Og også hvor meget motion det kræver at tabe sig.

54 Øget følsomhed i udviklingsfase Udvikling er en meget kompleks proces Hurtig vækst Omfattende differentiering Mulighed for begyndelse af læssion og promotion af ændrede celler Manglende metabolisme Manglende blod/testis barriere Uudviklet immunsystem Epigenetik

55 Developmental Origins of Disease: Developmental Exposures Lead to Disease Throughout Life Gestation Childhood Puberty Reproductive Life Middle Life Later Life Environmental Exposures

56 NOAEL and ADI ADI= acceptabel daily dosis NOAEL/100(0) Effekt NOAEL No Observed Adverse Effect Level Dosis mg/kg

57 DES i dyreforsøg Newbold et al. Int J Androl 2007

58 NHANES og BPA Iain et al. JAMA 2008

59 NHANES og phthalat Stahlhut et al. Environ Health Perspect 2007

60 NHANES PCB og diabetes Mere end 2000 amerikanere, 217 med type 2 diabetes Højeste eksponeringsgruppe mere end 40 gange hyppigere diabetes Lee et al., Diabetes Care 2006; 29:

61 Konklusion Noget tyder på, at den mandlige forplantningsevne er faldende Stigende hyppighed af testikelkræft Stigende hyppighed af medfødte misdannelser i de mandlige kønsorganer Faldende sædkvalitet Udviklingsstadiet er et følsomt vindue for senere helbred og udvikling af sygdom (fedme og reproduktionsforstyrrelser) Hormonforstyrrende stoffer kan være en medvirkende forklaring Vi mangler yderligere forskning!