ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transkript

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pradaxa 75 mg capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine 75 mg de dabigatran etexilat (sub formă de mesilat) Excipienţi: fiecare capsulă conţine 2 micrograme galben amurg (E110) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule inscripţionate cu capac opac albastru deschis şi corp opac, crem, de mărimea 2, umplute cu granule gălbui. Capacul este inscripţionat cu simbolul companiei Boehringher Ingelheim, corpul cu R DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire completă de şold sau o intervenţie chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului. 4.2 Doze şi mod de administrare Prevenţia tromboembolismului venos (TEV) la pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire a genunchiului: Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, luată în 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniţiat cu o singură capsulă în interval de 1 4 ore de la terminarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile Prevenţia tromboembolismului venos (TEV) la pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire de şold Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, luată în 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniţiat cu o singură capsulă în interval de 1 4 ore de la terminarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de zile. În ambele tipuri de intervenţii chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, iniţierea tratamentului trebuie amânată. Dacă tratamentul nu este început în ziua intervenţiei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniţiat cu 2 capsule o dată pe zi. Grupuri speciale de pacienţi: Insuficienţă renală: 2

3 Tratamentul cu Pradaxa la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3). Experienţa clinică este limitată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ml/min). Doza recomandată este de 150 mg luată o dată pe zi sub formă de 2 capsule a 75 mg ( vezi pct. 4.4 şi 5.1). După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de genunchi tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi, pentru un total de 10 zile. După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de şold tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi pentru un total de zile. Vârstnici: La pacienţii vârstinici (> 75 ani), experienţa clinică este limitată. Aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie. Doza zilnică recomandată este de 150 mg luată o dată pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 şi 5.1). După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de genunchi tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi, pentru un total de 10 zile. După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de şold tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi, pentru un total de zile. Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, administrarea Pradaxa la acest grup de pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Valoarea serică a ALT trebuie determinată ca parte a evaluării standard postoperatorii. Greutate: Experienţa clinică este foarte limitată în cazul pacienţilor cu o greutate corporală < 50 kg sau >110 kg la dozele recomandate. Date fiind datele clinice şi cinetice disponibile, nu sunt necesare modificări ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomandă o supraveghere clinică atentă (vezi pct. 4.4). Pacienţi în stadiul post-operator cu risc crescut de sângerare: Pacienţii cu risc de sângerare sau cu risc de expunere crescută, în special pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ml/min), trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Copii şi adolescenţi: Nu există experienţă privind utilizarea la copii. Pradaxa nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. 3

4 Administrare concomitentă de Pradaxa cu amiodaronă: Doza trebuie redusă la 150 mg Pradaxa zilnic la pacienţi trataţi concomitent cu dabigatran etexilat şi amiodaronă (vezi pct. 4.5). Trecerea de la tratamentul cu Pradaxa la anticoagulant parenteral: Este recomandat să aşteptaţi 24 de ore după ultima doză, înainte de a trece de la Pradaxa la un anticoagulant parenteral (vezi pct.4.5). Trecerea de la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa: Nu există date disponibile, prin urmare nu este recomandat să se înceapă administrarea Pradaxa înainte de următoarea doză de anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). Pradaxa trebuie inghiţit întreg cu apă, cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activăsau la oricare dintre excipienţi. Pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) Hemoragii active semnificative din punct de vedere clinic. Leziuni organice cu rsc de sângerare Tulburări spontane sau farmacologice ale hemostazei. Insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică cu impact posibil asupra duratei de viaţă. Tratament concomitent cu chinidină (vezi pct. 4.5) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu valori serice cresute ale enzimelor hepatice > 2 LSVN au fost excluşi din studiile clinice controlate. Prin urmare, Pradaxa nu este recomandat pentru utilizare la acest grup de pacienţi. Valoarea serică a ALT trebuie determinată ca parte a evaluării standard postoperatorii. Risc hemoragic: Pe parcursul perioadei de tratament, se recomandă monitorizarea clinică atentă (observându-se semne de sângerare sau anemie), în special în următoarele situaţii, care pot amplifica riscul hemoragic: afecţiuni asociate cu risc crescut de sângerare, cum sunt tulburări de coagulare congenitale sau dobândite, trombocitopenie sau tulburări funcţionale plachetare, ulcere gastro-intestinale active, biopsii recente sau traumatisme majore, hemoragii cerebrale sau intracraniene recente, intervenţii chirurgicale medulare sau oftalmologice, endocardite bacteriene. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată prezintă expunere crescută la dabigatran. Datele disponibile sunt limitate pentru pacienţi < 50 kg şi pentru cei vârstnici (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În aceste situaţii, Pradaxa trebuie administrat cu prudenţă şi monitorizarea clinică atentă (urmărirea semnelor de sângerare sau anemie) este necesară pe tot parcursul perioadei de tratament (vezi pct. 4.2). Dacă apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie investigată sursa hemoragiei (vezi pct. 4.9). 4

5 Medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie, nu trebuie administrate concomitent cu sau trebuie administrate cu precauţie cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu risc mare de deces în timpul intervenţiei chirurgicale şi cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice: Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării dabigatran sunt limitate la aceşti pacienţi şi de aceea ei trebuie trataţi cu prudenţă.. Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncţie lombară: La pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice majore, hematoamele epidurale sau spinale care pot conduce la paralizii pe termen lung sau permanente nu pot fi excluse la utilizarea concomitentă a dabigatranului şi a anesteziei rahidiene /epidurale sau a puncţiei spinale. Riscul apariţiei acestor evenimente rare poate fi mai mare în cazul utilizării postoperatorii a cateterelor epidurale à demeure sau al utilizării concomitente a altor medicamente care afectează hemostaza. Ca urmare, administrarea Pradaxa nu este recomandată pacienţilor supuşi anesteziei prin catetere epidurale post-operatorii à demeure. După îndepartarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puţin două ore înainte de administrarea primei doze de Pradaxa. Aceşti pacienţi necesită monitorizarea frecventă a semnelor şi simptomelor neurologice. Intervenţie chirurgicală cauzată de fractura de şold: Nu există date disponibile referitoare la administrarea Pradaxa pacienţilor care au suferit o intervenţie chirurgicală cauzată de fractura de şold. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat. Coloranţi Capsulele de Pradaxa conţin colorantul galben amurg (E110), care poate produce reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studii privind interacţiunile cu alte medicamente au fost efectuate numai la adulţi. Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Următoarele tratamente nu sunt recomandate concomitent cu Pradaxa: heparine nefracţionate şi derivaţi de heparină, heparine cu masă moleculară mică (HMMM), fondaparinux, desirudină, trombolitice, antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidină, dextran, sulfinpirazonă şi antagonişti ai vitaminei K. Ar trebui menţionat că heparina nefracţionată poate fi administrată în doze necesare pentru menţinerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Interacţiuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat şi dabigatran: şi dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu are efecte in vitro asupra enzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se aşteaptă interaţiuni legate de medicament în cazul dabigatranului. AINS: Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu diclofenac, expunerea plasmatică a ambelor medicamente a rămas nemodificată, indicând absenţa interacţiunii farmacocinetice între dabigatran 5

6 etexilat şi diclofenac. Oricum, datorită riscului crescut de hemoragie, în special la AINS cu timp de înjumătăţire prin eliminare > 12 ore, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de sângerare (vezi pct. 4.4). Interacţiuni privind transportorul: Amiodaronă: Amiodarona este un inhibitor al transportorului de eflux glicoproteina Pşi dabigatran etexilat, un substrat al acestui transportor. Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu amiodaronă, procentul şi viteza de absorbţie a amiodaronei şi a metabolitului său activ, DEA nu au fost modificate esenţial. ASC şi Cmax de dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv, 50%. Mecanismul acestei interacţiuni nu a fost complet clarificat.având în vedere timpul lung de înjumătăţire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacţiuni cu alte medicamente poate exista câteva saptămâni după întreruperea administrării amiodaronei. Doza trebuie redusă la 150 mg Pradaxa pe zi la pacienţi trataţi concomitent cu dabigatran etexilat şi amiodaronă (vezi pct. 4.2). Inhibitori ai glicoproteinei P: Inhibitorii puternici ai glicoproteinei P cum sunt, verapamil, claritromicină şi alţii trebuie administraţi cu prudenţă. Inhibitorul glicoproteinei P, chinidina, este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inductori ai glicoproteinei P: Inductorii puternici ai glicoproteinei P cum sunt rifampicina sau sunătoarea (Hypericum perforatum) pot reduce expunerea sistemică la dabigatran. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Digoxină: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxină, într-un studiu efectuat la 24 de subiecţi sănatoşi, nu s-au observat modificări clinice relevante în expunerea la dabigatran. ph-ul gastric: Pantoprazol: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. În studiile clinice, în care s-au administrat pantoprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni concomitent cu Pradaxa, nu s-au observat efecte asupra sângerării sau eficacităţii. Ranitidină: Administrarea ranitidinei împreună cu Pradaxa nu a avut nici un efect clinic relevant asupra procentului absorbţiei dabigatranului 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat. Pradaxa nu trebuie utilizat întimpul sarcinii decât în cazul în care este absolut necesar. Alăptarea: Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou născuţilor pe durata alăptării. 6

7 Pe toată durata tratamentului cu Pradaxa se va întrerupe alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În 4 studii activ controlate, de prevenţie a TEV, au fost trataţi un total de pacienţi, cu cel puţin o doză din medicamentul studiat. Dintre aceştia, 5419 au fost trataţi cu Pradaxa 150 mg sau 220 mg pe zi, în timp ce 389 au fost trataţi cu doze mai mici de 150 mg pe zi, iar 1168 au fost trataţi cu doze mai mari de 220 mg pe zi. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt sângerările, apărând în total la aproximativ 14 % dintre pacienţi; frecvenţa sângerărilor majore (incluzând sângerări la nivelul plăgii) este mai mică de 2 %. Tabelul 1 prezintă numărul (%) de pacienţi care au prezentat sângerări în timpul tratamentului de prevenţie a TEV, în funcţie de doză, în două studii clinice pivot Tabelul 1 Evenimente hemoragice, separate în majore şi orice tip de sângerare, într-un studiu pivot la şold şi la genunchi 150 mg 220 mg 7 Enoxaparină Trataţi 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Sângerare majoră 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Orice tip de sângerare 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). ASO / Termen preferat 150 mg 220 mg Enoxaparină Număr de pacienţi trataţi 2737(100) 2682(100) 3108(100) Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Mai puţin frecvente Trombocitopenie 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Tulburări vasculare Frecvente Hematom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Hematom traumatic 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Hemoragie a plăgii 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Mai puţin frecvente Hemoragie 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Tulburări gastro-intestinale

8 ASO / Termen preferat Hemoragii gastro-intestinale mg mg Enoxaparină Frecvente 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Mai puţin frecvente Hemoragii rectale 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemoragii hemoroidale 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Tulburări hepatobiliare; Mai puţin frecvente Valori serice crescute ale alanin- aminotransferazelor 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Valori serice crescute ale aspartataminotransferazelor 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Funcţie hepatică anormală/ Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) Valoare serică crescută a enzimelor hepatice 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) Hiperbilirubinemie 2 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Valori serice crescute ale transaminazelor 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hemoragii cutanate 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Hemartroză 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Hematurie 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Hemoragie la locul injectării 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Secreţie sanguinolentă 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Hemoragie la locul inserţiei 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) cateterului Investigaţii diagnostice Frecvente Hemoglobină scăzută 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Mai puţin frecvente Valoare scăzută a hematocritului 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Plagă care supurează 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anaemie postoperatorie 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematom post-procedural 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Hemoragie post-procedurală 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Secreţie post-procedurală 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0)

9 ASO / Termen preferat 150 mg 220 mg Enoxaparină Proceduri medicale şi chirurgicale Mai puţin frecvente Drenaj post-procedural 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Drenaj al plăgii 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Pe lângă valorile ALT raportate, în studiile de fază III, s-au determinat următoarele valori, prezentate în tabelul 3. Tabelul 3: Determinări biochimice ale ALT Valoarea serică totală a alaninin- aminotransferazei crescută de 3 x LSVN 150 mg 220 mg Enoxaparin 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 4.9 Supradozaj Nu există antidot pentru dabigatran. Doze de dabigatran etexilat mai mari decât cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sângerare. În cazul complicaţiilor hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie investigată sursa sângerării. Deoarece dabigatranul este excretat predominant pe cale renală, trebuie menţinută o diureză adecvată. Se va avea în vedere iniţierea tratamentului corespunzător, respectiv hemostaza chirurgicală sau transfuzia de plasma proaspat congelată. Dabigatranul poate fi dializat; în studiile clinice nu există experienţă clinică care să demonstreze utilitatea acestei proceduri. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: inhibitori direcţi de trombină, codul ATC: B01AE07 este o mică moleculă promedicamentoasă care nu prezintă nici o activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatran etexilat este absorbit rapid şi transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă şi în ficat. Dabigatranul este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil de trombină şi este principiul activ principal în plasmă. Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul procesului de coagulare în cascadă, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatranul inhibă de asemenea trombina liberă, trombina legată de fibrină şi agregarea plachetară indusă de trombină. Studiile in-vivo şi ex-vivo, la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică şi activitatea anticoagulantă a dabigatranului după administrare intravenoasă şi a dabigatranului etexilat după administrare orală, în diferite modele de tromboză la animale. Există o corelaţie clară între concentraţia plasmatică a dabigatranului şi mărimea efectului anticoagulant, bazată pe studii de fază II. 9

10 Concentraţia plasmatică a dabigatranului la starea de echilibru (după 3 zile ), măsurată la 2-4 ore după administrarea 220 mg dabigatran etexilat, se aşteaptă a fi de aproximativ 270 ng/ml,.cu limite cuprinse între ng/ml. Este de aşteptat ca concentraţia de dabigatran, măsurată la sfârşitul intervalului de dozare (la 24 ore după ultima doză de 220 mg dabigatran), să fie de aproximativ 40 ng/ml, cu limite cuprinse între ng/ml. Origine etnică Mai mult de 99% din datele de siguranţă şi eficacitate au fost obţinute de la rasa caucaziană. Studii clinice în prevenţia tromboembolismului venos (TEV), ca urmare a unei intervenţii chirurgicale majore de înlocuire de articulaţie: În 2 studii extinse, randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, pentru confirmarea dozei, pacienţilor care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore (un studiu pentru intervenţie de înlocuire a genunchiului şi unul pentru intervenţie de înlocuire a şoldului) li s-a administrat Pradaxa 75 mg sau 110 mg în decurs de 1-4 ore de la intervenţie, urmat de 150 mg sau 220 mg pe zi, hemostaza fiind asigurată, sau 40 mg enoxaparină în ziua anterioară operaţiei şi zilnic după aceea. În studiul RE-MODEL (cu înlocuire a genunchiului) tratamentul a fost de 6 10 zile şi în studiul RE- NOVATE (cu înlocuire a şoldului) tratamentul a fost de de zile. În total au fost trataţi 2076 de pacienţi (genunchi), respectiv 3494 pacienţi (şold). Compusul dintre TEV (incluzând EP, TVD proximală şi distală, simptomatică sau asimptomatică, descoperite prin venografie de rutină) şi mortalitatea de toate cauzele a constituit criteriul final principal de eficacitate în cazul ambelor studii. Compusul dintre TEV (incluzând EP, TVD proximală şi distală, simptomatică sau asimptomatică, descoperite prin venografie de rutină) şi mortalitatea legată de tromboembolismul venos a constituit criteriul final secundar de eficacitate şi este considerat a avea o mai bună relevanţă clinică. Rezultatele ambelor studii au evidenţiat că efectul antitrombotic al Pradaxa 220 mg şi 150 mg nu au fost inferioare din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei în ceea ce priveşte totalul TEV şi al mortalităţii de toate cauzele. Punctul de incidenţă estimat pentru TEV major şi pentru mortalitatea determinată de TEV pentru doza de 150 mg a fost puţin mai mare decât cel al enoxaparinei (tabelul 4). Rezultate mai bune au fost observate la doza de 220 mg, unde punctul estimat de incidenţă pentru TEV major şi pentru mortalitatea determinate de TEV a fost puţin mai bun decât cel al enoxaparinei (tabelul 4). Studiile clinice au fost efectuate la o populaţie cu vârsta medie > 65 de ani. În studiile clinice de fază III nu au existat diferenţe între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte datele de siguranţă şi eficacitate. În cadrul populaţiei din studiile clinice RE-MODEL şi RE-NOVATE (5539 pacienţi trataţi), 51 % prezentau concomitent hipertensiune arterială, 9 % prezentau concomitent diabet zaharat, 9 % prezentau concomitent boală arterială coronariană şi 20 % avuseseră în antecedente insuficienţă venoasă. Nici una dintre aceste afecţiuni nu s a dovedit a influenţa efectele dabigatran de a preveni TEV sau frecvenţa sângerării. Datele privind criteriul principal, TEV major şi mortalitatea determinată de TEV, au fost omogene în ceea ce priveşte criteriul final principal de eficacitate şi sunt prezentate în tabelul 4. Datele referitoare la criteriul final - TEV major şi mortalitatea determinată de toate cauzele - sunt prezentate în tabelul 5. Datele privind criteriul final, sângerarea majoră atribuibilă tratamentului, sunt prezentate în tabelul 6 10

11 Tabelul 4: Analiza TEV major şi a mortalităţii determinate de TEV în cursul perioadei de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL şi RE-NOVATE Studiu 220 mg 150 mg Enoxaparină 40 mg RE-NOVATE (şold) N Incidenţă (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Raportul riscului faţă de 0,78 1,09 enoxaparină II 95% 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (genunchi) N Incidenţă (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Raportul riscului faţă de enoxaparină 0,73 1,08 II 95% 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Tabelul 5: Analiza TEV major şi a mortalităţii determinate de toate cauzele în cursul perioadei de tratament în studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL şi RE-NOVATE Studiu 220 mg Dabigatran etexilat150 mg Enoxaparină 40 mg RE-NOVATE (şold) N Incidenţă (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Raportul riscului faţă de 0,9 1,28 enoxaparină (%) II 95% (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (genunchi) N Incidenţă (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Raportul riscului fată de 0,97 1,07 enoxaparină II 95% (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Tabelul 6: Evenimente de sângerare majoră în funcţie de tratament în studiile individuale RE-MODEL şi RE-NOVATE Studiu 220 mg 150 mg Enoxaparină 40 mg RE-NOVATE (şold) Pacienţi trataţi N Număr de ESM N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (genunchi) Pacienţi trataţi N Număr de ESM N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) 5.2 Proprietăţi farmacocinetice 11

12 După administrare orală, dabigatran etexilat este transformat rapid şi complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacţia metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului după administrare orală de Pradaxa a fost de 6,5%. După administrare orală de Pradaxa la voluntari sănătoşi, profilul farmacocinetic al dabigatranului în plasmă este caracterizat de o creştere rapidă a concentraţiilor plasmatice cu C max atins în decurs de 0,5 şi 2,0 ore de la administrare Absorbţia: Un studiu care a evaluat absorbţia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore după operaţie, a demonstrat o absorbţie relativ lentă, faţă de cea observată în cazul voluntarilor sănătoşi, prezentând un profil concentraţie plasmatică timp regulat, fără valori mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 6 ore de la administrare,datorită unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinală şi efectele chirurgicale independent de forma farmaceutică orală a medicamentului. Într-un studiu ulterior s-a demonstrat că absorbţia lentă şi întârziată este de obicei prezentă numai în ziua operaţiei. În zilele următoare absorbţia dabigatranului este rapidă, cu atingerea concentraţiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar întârzie timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime cu 2 ore. Distribuţia: S-a observat o legare în proporţie mică (34-35%), independentă de concentraţie, a dabigatranului de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuţie al dabigatranului de l depăşeşte volumul total de apă din corp, indicând o distribuţie moderată a dabigatranului în ţesuturi. C max şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp au fost proporţionale cu doza. Concentraţiile plasmatice ale dabigatranului prezintă o scădere biexponenţială cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de ore la voluntarii sănătoşi mai în vârstă şi de ore la pacienţii care au suferit o intervenţie ortopedică majoră. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost independent de doză. Metabolizarea şi excreţia: Metabolizarea şi excreţia dabigatranului au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi bărbaţi. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată în special prin urină (85%). În excreţiile fecale s-a regăsit 6% din doza administrată % din radioactivitatea totală a dozei administrate a fost regăsită în decurs de 168 de ore de la administrarea dozei. Dabigatran este supus conjugării formând acilglucuronoconjugaţi activi farmacologic. Există patru izomeri poziţionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O acilglucuronoconjugaţi, fiecare reprezentând mai puţin de 10% din dabigatranul plasmatic total. Urmele altor metaboliţi au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat în primul rând sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerulară. Grupuri speciale: Insuficienţă renală: Expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de Pradaxa este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii cu insuficienţă renală moderată (ClCr între ml/min) faţă de cei fără insuficienţă renală. 12

13 La un număr mic de voluntari cu insuficienţă renală severă (ClCr ml/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori mai lung decât cel observat la o populaţie fără insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4). Pacienţi vârstnici: Studii farmacocinetice specifice la subiecţi vârstnici au arătat o creştere de 40 până la 60% a ASC şi de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecţii tineri. Studiile farmacocinetice demografice au evaluat farmacocinetica dabigatranului după administrarea de doze repetate la pacienţi (cu vârsta până la 88 de ani). Creşterea expunerii la dabigatran observată s-a corelat cu reducerea clearance-ului creatininei determinată de vârstă (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Insuficienţă hepatică: Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) comparativ cu 12 subiecţi din grupul de de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Greutate corporală: Studii farmacocinetice demografice au evaluat farmacocinetica dabigatran la pacienţi cu greutate corporală de la 48 kg la 120 kg. Greutatea corporală a avut un efect minor asupra clearance-ului plasmatic al dabigatranului determinând o expunere mai mare a pacienţilor cu greutate corporală mică (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sex: Expunerea la substanţa activă la pacienţii de sex feminin este cu aproximativ 40% până la 50% mai mare decât la pacienţii de sex masculin, nerecomandându-se ajustarea dozei. Origine etnică: S-a investigat farmacocinetica dabigatranului la voluntari caucazieni şi japonezi, după o doză unică şi după doze repetate. Originea etnică nu afectează farmacocinetica dabigatranului într-o măsură relevantă clinic. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la pacienţii negri. Interacţiuni farmacocinetice: Studiile de interacţiune in vitro nu au evidenţiat nici un efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoşi, care nu au arătat nici o interacţiune între acest medicament şi următoarele substanţe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacţiune transportor glicoproteina P) şi diclofenac (CYP2C9). Expunerea la dabigatran la subiecţi sănătoşi a fost crescută cu 60% în prezenţa amiodaronei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Efectele observate în studiile de toxicitate cu doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatranului. Un efect asupra fertilităţii feminine a fost observat sub forma unei scăderi a implantării şi a unei creşteri a pierderii pre-implantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La şobolani şi iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 până la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient), a fost observată o scădere a greutăţii corpului fătului şi a viabilităţii, împreună cu o creştere a variaţiilor fetale. În studiile pre- şi post-natale, s-a observat o creştere a mortalităţii fetale la doze toxice pentru femele (doză de 4 ori mai mare decât valoarea expunerii plasmatice,observată la pacienţi). Studiile de carcinogenitate pentru dabigatran nu au fost încă terminate. 13

14 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Conţinutul capsulei Acid tartric Gumă arabică Hipromeloză Dimeticonă 350 Talc Hidroxipropilceluloză Capsula Carageen Clorură de potasiu Dioxid de titan Indigo carmin (E132) Galben amurg (E110) Hipromeloză Apă purificată Cerneală neagră pentru inscripţionare Shellac Alcool N-butilic Alcool izopropilic Alcool metilic industrial Oxid negru de fer (E172) Apă purificată Propilenglicol 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate Blister şi flacon: 2 ani După prima deschidere a flaconului, produsul trebuie utilizat în decurs de 30 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Blister: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate Flacon: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. 14

15 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutii carton conţinând 1, 3 sau 6 blistere (10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule în blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate). Blisterele din aluminiu pentru eliberarea unei unităţi dozate sunt acoperite cu copolimeri de acetat de policlorură de vinil acrilat (PVACAC) şi policlorură de vinil(pvc). Flacon din polipropilenă cu capac cu filet cu 60 de capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Atunci când se scot capsulele de Pradaxa din blister, vă rugăm să urmaţi următoarele instrucţiuni: Capsulele trebuie scoase prin desprinderea foliei de pe spatele blisterului Capsulele nu trebuie împinse prin folia blisterului. Folia de pe spatele blisterului trebuie desprinsă numai când trebuie luată o capsulă de Pradaxa Atunci când scoateţi o capsulă din flacon, vă rugăm să urmaţi următoarele instrucţiuni: Capacul se deschide prin împingere şi răsucire. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Boehringer Ingelheim International GmbH D Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI {ZZ/luna/AAAA} 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) 15

16 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Pradaxa 110 mg, capsule 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare capsulă conţine 110 mg dabigatran etexilat (sub formă de mesilat) Excipienţi: fiecare capsulă conţine 3 micrograme galben amurg (E110) Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Capsulă Capsule inscripţionate cu capac opac albastru deschis şi corp opac, crem, de mărimea 2, umplute cu granule gălbui. Capacul este inscripţionat cu simbolul companiei Boehringher Ingelheim, corpul cu R DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire completă de şold sau o intervenţie chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului. 4.2 Doze şi mod de administrare Prevenţia tromboembolismului venos (TEV) la pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire a genunchiului: Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, luată în 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniţiat cu o singură capsulă în interval de 1 4 ore de la terminarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile Prevenţia tromboembolismului venos (TEV) la pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire de şold Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, luată în 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral cu Pradaxa trebuie iniţiat cu o singură capsulă în interval de 1 4 ore de la terminarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de zile. În ambele tipuri de intervenţii chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, iniţierea tratamentului trebuie amânată. Dacă tratamentul nu este început în ziua intervenţiei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniţiat cu 2 capsule o dată pe zi. Grupuri speciale de pacienţi: Insuficienţă renală: 16

17 Tratamentul cu Pradaxa la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3). Experienţa clinică este limitată în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ml/min). Doza recomandată este de 150 mg luată o dată pe zi sub formă de 2 capsule a 75 mg ( vezi pct. 4.4 şi 5.1). După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de genunchi tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei, cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi, pentru un total de 10 zile. După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de şold tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei, cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi pentru un total de zile. Vârstnici: La pacienţii vârstinici (> 75 ani), experienţa clinică este limitată. Aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie. Doza zilnică recomandată este de 150 mg luată o dată pe zi sub forma de 2 capsule a 75 mg (vezi pct. 4.4 şi 5.1). După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de genunchi tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei, cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi, pentru un total de 10 zile. După intervenţia chirurgicală de înlocuire completă de şold tratamentul trebuie iniţiat oral în 1-4 ore de la terminarea intervenţiei, cu o singură capsulă şi se va continua apoi cu 2 capsule o dată pe zi, pentru un total de zile. Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, administrarea Pradaxa la acest grup de pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Valoarea serică a ALT trebuie determinat ca şi parte a evaluării standard postoperatorii. Greutate: Experienţa clinică este foarte limitată în cazul pacienţilor cu o greutate corporală < 50 kg sau >110 kg la dozele recomandate. Date fiind datele clinice şi cinetice disponibile, nu sunt necesare modificări ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomandă o supraveghere clinică atentă (vezi pct. 4.4). Pacienţi în stadiul post-operator cu risc crescut de sângerare: Pacienţii cu risc de sângerare sau cu risc de expunere crescută, în special pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ml/min), trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Copii şi adolescenţi: Nu există experienţă privind utilizarea la copii. Pradaxa nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea. 17

18 Administrare concomitentă de Pradaxa cu amiodaronă: Doza trebuie redusă la 150 mg Pradaxa zilnic la pacienţi trataţi concomitent cu dabigatran etexilat şi amiodaronă (vezi pct. 4.5). Trecerea de la tratamentul cu Pradaxa la anticoagulant parenteral: Este recomandat să aşteptaţi 24 de ore după ultima doză, înainte de a trece de la Pradaxa la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). Trecerea de la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa: Nu există date disponibile, prin urmare nu este recomandat să se înceapă administrarea Pradaxa înainte de următoarea doză de anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5). Pradaxa trebuie inghiţit întreg cu apă, cu sau fără alimente. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl Cr< 30 ml/min) Hemoragii active semnificative din punct de vedere clinic. Leziuni organice cu rsc de sângerare Tulburări spontane sau farmacologice ale hemostazei. Insuficienţă hepatică sau afecţiune hepatică cu impact posibil asupra duratei de viaţă. Tratament concomitent cu chinidină (vezi pct. 4.5) 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică: Pacienţii cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSVN au fost excluşi din studiile clinice controlate. Prin urmare, Pradaxa nu este recomandat pentru utilizare la acest grup de pacienţi. Valoarea serică a ALT trebuie determinată ca parte a evaluării standard postoperatorii. Risc hemoragic: Pe parcursul perioadei de tratament, se recomandă monitorizarea clinică atentă (observându-se semne de sângerare sau anemie), în special în următoarele situaţii, care pot amplifica riscul hemoragic: afecţiuni asociate cu risc crescut de sângerare, cum sunt tulburări de coagularecongenitale sau dobândite, trombocitopenie sau tulburări funcţionale plachetare, ulcere gastro-intestinale active, biopsii recente sau traumatisme majore, hemoragii cerebrale sau intracraniene recente, intervenţii chirurgicale medulare sau oftalmologice, endocardite bacteriene. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată prezintă expunere crescută la dabigatran. Datele disponibile sunt limitate pentru pacienţi < 50 kg şi pentru cei vârstnici (vezi pct. 4.2 şi 5.2). În aceste situaţii, Pradaxa trebuie administrat cu prudenţă şi monitorizarea clinică atentă (urmărirea semnelor de sângerare sau anemie) este necesară pe tot parcursul perioadei de tratament (vezi pct 4.2). Dacă apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie investigată sursa hemoragiei (vezi pct. 4.9). 18

19 Medicamentele care pot creşte riscul de hemoragie nu trebuie administrate concomitent cu sau trebuie administrate cu precauţie cu Pradaxa (vezi pct. 4.5). Pacienţi cu risc mare de deces în timpul intervenţiei chirurgicale şi cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice: Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării dabigatran sunt limitate la aceşti pacienţi şi de aceea ei trebuie trataţi cu prudenţă. Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncţie lombară: La pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale ortopedice majore, hematoamele epidurale sau spinale care pot conduce la paralizii pe termen lung sau permanente nu pot fi excluse la utilizarea concomitentă a dabigatranului şi a anesteziei rahidiene/epidurale sau a puncţiei spinale. Riscul apariţiei acestor evenimente rare poate fi mai mare în cazul utilizării postoperatorii a cateterelor epidurale à demeure sau al utilizării concomitente a altor medicamente care afectează hemostaza. Ca urmare, administrarea Pradaxa nu este recomandată pacienţilor supuşi anesteziei prin catetere epidurale post-operatorii à demeure.. După îndepartarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puţin două ore înainte de administrarea primei doze de Pradaxa. Aceşti pacienţi necesită monitorizarea frecventă a semnelor şi simptomelor neurologice. Intervenţie chirurgicală cauzată de fractura de şold: Nu există date disponibile referitoare la administrarea Pradaxa pacienţilor care au suferit o intervenţie chirurgicală cauzată de fractura de şold. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat. Coloranţi Capsulele de Pradaxa conţin colorantul galben amurg (E110), care poate produce reacţii alergice. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Studii privind interacţiunile cu alte medicamente au fost efectuate numai la adulţi. Anticoagulante şi antiagregante plachetare: Următoarele tratamente nu sunt recomandate concomitent cu Pradaxa: heparine nefracţionate şi derivaţi de heparină, heparine cu masă moleculară mică (HMMM), fondaparinux, desirudină, trombolitice, antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidină, dextran, sulfinpirazonă şi antagonişti ai vitaminei K. Ar trebui menţionat că heparina nefracţionată poate fi administrată în doze necesare pentru menţinerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Interacţiuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat şi dabigatran: şi dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu are efecte in vitro asupra enzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se aşteaptă interaţiuni legate de medicament în cazul dabigatranului. AINS: Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu diclofenac, expunerea plasmatică a ambelor medicamente a rămas nemodificată, indicând absenţa interacţiunii farmacocinetice între dabigatran 19

20 etexilat şi diclofenac. Oricum, datorită riscului crescut de hemoragie, în special la AINS cu timp de înjumătăţire prin eliminare > 12 ore, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de sângerare (vezi pct. 4.4). Interacţiuni privind transportorul: Amiodaronă: Amiodarona este un inhibitor al transportorului de eflux glicoproteina Pşi dabigatran etexilat, un substrat al acestui transportor. Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu amiodaronă, procentul şi viteza de absorbţie a amiodaronei şi a metabolitului său activ, DEA nu au fost modificate esenţial. ASC şi C max de dabigatran au fost crescute cu aproximativ 60%, respectiv, 50%. Mecanismul acestei interacţiuni nu a fost complet clarificat. Având în vedere timpul lung de înjumătăţire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacţiuni cu alte medicamente poate exista câteva saptămâni după întreruperea administrării amiodaronei. Doza trebuie redusă la 150 mg Pradaxa pe zi la pacienţi trataţi concomitent cu dabigatran etexilat şi amiodaronă (vezi pct. 4.2). Inhibitori ai glicoproteinei P: Inhibitorii puternici ai glicoproteinei P cum sunt, verapamil, claritromicină şi alţii trebuie administraţi cu prudenţă. Inhibitorul glicoproteinei P, chinidina este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inductori ai glicoproteinei P: Inductorii puternici ai glicoproteinei P cum sunt rifampicina sau sunătoarea (Hypericum perforatum) pot reduce expunerea sistemică la dabigatran. Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Digoxină: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxină, într-un studiu efectuat la 24 de subiecţi sănatoşi, nu s-au observat modificări clinice relevante în expunerea la dabigatran. ph-ul gastric: Pantoprazol: Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp. În studiile clinice, în care s-au administrat pantoprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni concomitent cu Pradaxa, nu s-au observat efecte asupra sângerării sau eficacităţii. Ranitidină: Administrarea ranitidinei împreună cu Pradaxa nu a avut nici un efect clinic relevant asupra procentului absorbţiei dabigatranului 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina: Nu există date adecvate privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat. Pradaxa nu trebuie utilizat întimpul sarcinii decât în cazul în care este absolut necesar.. Alăptarea: Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou născuţilor pe durata alăptării. 20

21 Pe toată durata tratamentului cu Pradaxa se va întrerupe alăptarea. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În 4 studii activ controlate, de prevenţie a TEV, au fost trataţi un total de pacienţi, cu cel puţin o doză din medicamentul studiat. Dintre aceştia, 5419 au fost trataţi cu Pradaxa 150 sau 220 mg pe zi, în timp ce 389 au fost trataţi cu doze mai mici de 150 mg pe zi, iar 1168 au fost trataţi cu doze mai mari de 220 mg pe zi. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse sunt sângerările, apărând în total la aproximativ 14 % dintre pacienţi; frecvenţa sângerărilor majore (incluzând sângerări la nivelul plăgii) este mai mică de 2 %. Tabelul 1 prezintă numărul (%) de pacienţi care au prezentat sângerări în timpul tratamentului de prevenţie a TEV, în funcţie de doză, în două studii clinice pivot Tabelul 1 Evenimente hemoragice,, separate în majore şi orice tip de sângerare, într-un studiu pivot la şold şi la genunchi 150 mg 220 mg 21 Enoxaparină Trataţi 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Sângerare majoră 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Orice tip de sângerare 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100); rare ( 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). ASO / Termen preferat 150 mg 220 mg Enoxaparină Număr de pacienţi trataţi 2737(100) 2682(100) 3108(100) Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Mai puţin frecvente Trombocitopenie 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Tulburări vasculare Frecvente Hematom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Hematom traumatic 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Hemoragie a plăgii 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Mai puţin frecvente Hemoragie 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Tulburări gastro-intestinale

22 ASO / Termen preferat Hemoragii gastro-intestinale mg mg Enoxaparină Frecvente 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Mai puţin frecvente Hemoragii rectale 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemoragii hemoroidale 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Tulburări hepatobiliare; Mai puţin frecvente Valori serice crescute ale alanin- aminotransferazelor 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Valori serice crescute ale aspartataminotransferazelor 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Funcţie hepatică anormală/ Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) Valoare serică crescută a enzimelor hepatice 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) Hiperbilirubinemie 2 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Valori serice crescute ale transaminazelor crescute 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Hemoragii cutanate 3 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Hemartroză 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Hematurie 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puţin frecvente Hemoragie la locul injectării 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Secreţie sanguinolentă 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Hemoragie la locul inserţiei 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) cateterului Investigaţii diagnostice Frecvente Hemoglobină scăzută 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Mai puţin frecvente Valoare scăzută a hematocritului 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Frecvente Plagă care supurează 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anaemie postoperatorie 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematom post-procedural 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Hemoragie post-procedurală 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Secreţie post-procedurală 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0)