BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN VIRAMUNE 200 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Tabletter indeholdende 200 mg nevirapin anhydrat (aktivt stof). Hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Tablet VIRAMUNE 200 mg tabletter er hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Den ene side er præget med koden , med en markeringslinie mellem 54 og 193. Den modsatte side er markeret med firmalogo. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer VIRAMUNE er indikeret som en del af den antivirale kombinationsbehandling af HIV-1 smittede patienter med fremskreden eller progressiv immuninsufficiens. Hovedparten af erfaringen med VIRAMUNE er i kombinationen med nukleosid "reverse transcriptase" hæmmere. Der er på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkelig data angående virkning af efterfølgende brug af triple kombinationsbehandling inkluderende proteasehæmmere efter behandling med VIRAMUNE. Der henvises til afsnit Dosering og indgivelsesmåde Patienter på 16 år og derover. Den anbefalede dosis VIRAMUNE er én tablet 200 mg daglig i de første 14 dage (denne optrapningsperiode bør benyttes, idet den har vist sig at mindske hyppigheden af udslæt) efterfulgt af én tablet 200 mg 2 gange daglig i kombination med mindst to antiretrovirale lægemidler, som patienten ikke har været udsat for før. Resistente virus udvikles hurtigt og ensartet, når VIRAMUNE administreres som monoterapi; derfor bør VIRAMUNE altid administreres som del af kombinationsbehandling. Ved samtidig behandling med antiretrovirale lægemidler bør de anbefalede doser og monitorering for disse følges. Pædiatriske (unge) patienter VIRAMUNE 200 mg tabletter, kan anvendes til at følge det ovenfor beskrevne dosering, for større børn specielt unge, yngre end 16 år, der vejer 50 kg eller mere. Ligeledes findes der en oral suspension, der kan doseres i henhold til vægt som er anvendelig til børn, der vejer mindre end 50 kg (se venligst produktresuméet for VIRAMUNE oral suspension). 2

3 Overvejelser i forbindelse med fastsættelse af dosis Klinisk-kemiske undersøgelser, som inkluderer leverfunktionstests, bør udføres inden behandling med VIRAMUNE påbegyndes samt efterfølgende med passende mellemrum. Vedrørende toksiciteter, der kræver seponering af VIRAMUNE terapi, se pkt Patienter, som udvikler udslæt i optrapningsperioden på 14 dage med 200 mg/dag, bør ikke øge dosis af VIRAMUNE, før udslættet er forsvundet. Det isolerede udslæt bør monitoreres nøje (se venligst afsnit 4.4). Patienter, som afbryder behandling med VIRAMUNE i mere end 7 dage, bør genoptage behandlingen med den anbefalede optrapningsdosis dvs. én tablet 200 mg i de første 14 dage og derpå én tablet 200 mg 2 gange daglig. VIRAMUNE bør administreres af læger med erfaring i behandling af HIV-infektion. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. VIRAMUNE bør ikke genadministreres til patienter, hvor permanent seponering har været krævet pga. alvorligt udslæt, udslæt ledsaget af konstitutionelle symptomer, overfølsomhedsreaktioner eller klinisk hepatitis pga. nevirapin. VIRAMUNE bør ikke gives til patienter med svær hepatisk insufficiens eller der forud for behandling har ASAT eller ALAT > 5 ULN før baseline ASAT/ALAT er stabiliseret < 5 ULN. VIRAMUNE bør ikke genadministreres til patienter, som tidligere havde ASAT eller ALAT >5 ULN under VIRAMUNE behandling og havde tilbagevenden af leverfunktionsabnormaliteter efter genadministration af VIRAMUNE (se afsnit. 4.4). Naturpræparater indeholdende prikbladet pericum (Hypericum perforatum) bør ikke tages samtidig med VIRAMUNE pga. risiko for nedsættelse af plasmakoncentrationen og reduceret klinisk effekt af nevirapin (Se afsnit 4.5). De tilgængelige pharmakokinetiske data antyder at samtidig brug af rifampicin og VIRAMUNE ikke kan anbefales (der henvises venligst til afsnit 4.5). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen På baggrund af de farmakodynamiske data bør VIRAMUNE kun anvendes sammen med mindst to andre antiretrovirale lægemidler (se afsnit 5.1). De første 18 uger af behandlingen med VIRAMUNE er en kritisk periode, som kræver tæt monitorering af patienterne for at opdage den potentielle fremkomst af alvorlige og livstruende hudreaktioner (inkl. tilfælde af Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse) eller alvorlig hepatitis/leversvigt. Størst risiko for hepatitis og hudreaktioner opstår i løbet af de første 6 uger af behandlingen. Kvinder samt patienter med forhøjet CD4+ celletal har en forhøjet risiko for hepatiske bivirkninger. Doseringen skal strengt overholdes, specielt i den 14 dages optrapningsperiode (se afsnit 4.2). 3

4 Kutane reaktioner Alvorlige og livstruende hudreaktioner, inkl. fatale tilfælde er forekommet hos patienter behandlet med VIRAMUNE, hovedsagelig i løbet af de første 6 uger af behandlingen. Disse tilfælde omfatter Stevens- Johnson syndrom toksisk epidermal nekrolyse og overfølsomhedsreaktioner karakteriseret ved udslæt, konstitutionelle symptomer og andre organpåvirkninger. Patienter bør monitoreres intensivt de første 18 uger af behandlingen. Patienter skal monitoreres tæt hvis et isoleret tilfælde af udslæt opstår. VIRAMUNE skal seponeres permanent hos enhver patient, som udvikler et alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af konstitutionelle symptomer (såsom feber, blæredannelse, orale læsioner, conjunctivitis, ødemer i ansigt, muskel- eller ledsmerter eller generel utilpashed) inkluderende Stevens-Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. VIRAMUNE bør seponeres permanent hos enhver patient, som udvikler overfølsomhedsreaktioner (karakteriseret ved udslæt med konstitutionelle symptomer samt organpåvirkning, såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nyresvigt) (se afsnit 4.4) Administration af VIRAMUNE i højere doser end anbefalet kan forøge frekvensen og alvorligheden af hudreaktioner, såsom Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Samtidig prednisonbrug (40 mg/dag i de første 14 dage af VIRAMUNE administrationen) har vist sig ikke at nedsætte tilfældene af VIRAMUNE associeret udslæt, og kan være associeret med en stigning tilfælde og alvorlighed af udslæt under de første 6 uger af VIRAMUNEbehandlingen. Nogle risikofaktorer for at udvikle alvorlige kutane reaktioner er blevet identificeret og inkluderer undladelse i at følge den første dosismængde på 200 mg om dagen i løbet af optrapningsperioden og en lang forsinkning mellem de første symptomer og lægekonsultation. Kvinder synes at have en større risiko end mænd for udvikling af udslæt, hvad enten de får behandling indeholdende VIRAMUNE eller ej. Patienter bør underrettes om, at en alvorlig toksicitet ved VIRAMUNE er udslæt. De skal anbefales at informere deres læge straks angående enhver form for udslæt og undgå forsinkelse mellem de første symptomer og lægekonsultation. Hovedparten af udslæt i forbindelse med VIRAMUNE opstår inden for de første 6 uger efter behandlingsstart. Derfor skal patienterne monitoreres omhyggeligt for opståen af udslæt i denne periode. Patienterne skal instrueres i at dosisøgning ikke må foretages, hvis nogen form for udslæt opstår i løbet af den to-ugers optrapningsperiode, før udslættet er forsvundet. Patienter, der oplever alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af konstitutionelle symptomer såsom feber, blæredannelse, orale læsioner, conjunctivitis, ødemer i ansigt, muskel- og ledsmerter eller generelt ubehag, skal ophøre med medicinen og konsultere en læge. Disse patienter må ikke genstartes på VIRAMUNE. Hvis patienter udvikler et udslæt der kan være forbundet med VIRAMUNE, bør der udføres levertests. VIRAMUNE bør permanent seponeres hos patienter med moderate til svære stigninger (ASAT eller ALAT > 5 ULN). Hvis overfølsomhedsreaktioner opstår, karakteriseret ved udslæt med konstitutionelle symptomer såsom feber, artralgi, myalgi og lymfadenopati samt organpåvirkning, såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nyresvigt, bør VIRAMUNE stoppes permanent og ikke genindtroduceres. Hepatiske reaktioner Alvorlig og livstruende hepatotoksicitet, inkl. fatal fulminant hepatitis er set hos patienter behandlet med VIRAMUNE. De første 18 uger af behandlingen er en kritisk periode, som kræver nøje overvågning. Risikoen for hepatiske bivirkninger er størst i de første 6 uger af behandlingen. Kvinder samt patienter 4

5 med forhøjet CD4+ celletal har en forhøjet risiko for hepatiske bivirkninger. Risikoen fortsætter dog udover denne periode og overvågning med hyppige intervaller bør fortsættes under behandlingen. Alvorlig hepatotoksicitet, inkl. leversvigt påkrævende transplantation, er blevet rapporteret hos ikke HIVsmittede personer, som fik multiple doser af VIRAMUNE i forbindelse med post-eksponerings-profylakse (PEP), en ikke godkendt anvendelse. Brugen af VIRAMUNE er ikke blevet evalueret ved et specifikt studie på PEP, specielt med henblik på behandlingsvarighed. Generelt er stigende ASAT- eller ALAT-niveauer > 2,5 ULN og/eller samtidig infektion med hepatitis B og/eller C ved starten af antiretroviral behandling forbundet med større risiko for leverbivirkninger under antiretroviral behandling inklusiv regimer indeholdende VIRAMUNE. Kvinder synes at have en 3 gange større risiko end mænd for udslæt associerede hepatiske bivirkninger (4,6% vs. 1,5%). Patienter med højere CD4+ celletal kan også have højere risiko for udslæt associerede hepatiske bivirkninger med VIRAMUNE behandling. I en retrospektiv redegørelse havde kvinder med CD4+ celletal > 250 celler/mm 3 en 9 gange større risiko for udslæt associerede hepatiske bivirkninger sammenlignet med kvinder med CD4+ celletal < 250 celler/mm 3 (8,4% vs. 0,9%). En forhøjet risiko blev observeret hos mænd med CD4+ celletal > 400 celler/mm 3 sammenlignet med mænd med CD4+ celletal < 400 celler/mm 3 (4,5% vs. 0,7%). Patienterne bør underrettes om, at leverreaktioner er en alvorlig toksicitet ved VIRAMUNE som kræver en tæt monitorering i de første 18 uger. De skal informeres om, at hvis de oplever symptomer, der tyder på hepatitis, skal de straks kontakte deres læge. Levermonitorering Unormale leverfunktionstests har været rapporteret med VIRAMUNE, nogle i de første få uger af behandlingen. Asymptomatiske elevationer af leverenzymer beskrives ofte og er ikke en nødvendigvis en kontraindikation ved brugen af VIRAMUNE. Asymptomatiske GGT- elevationer er ikke en kontraindikation for fortsættelse af behandling. Monitorering af levertests bør foretages hver anden uge i løbet af de første 2 måneder af behandlingen, efter 3 måneders behandling og derefter regelmæssigt. Levertestmonitorering foretages, hvis patienten oplever tegn eller symptomer, der tyder på hepatitis og/eller hypersensitivitet. Hvis ASAT eller ALAT > 2,5 ULN før eller under behandling må levertests monitorers oftere ved regelmæssige kontrol besøg. VIRAMUNE bør ikke gives til patienter med ASAT eller ALAT > 5 ULN før baseline ASAT/ALAT er stabiliseret < 5 ULN. Læger og patienter skal være opmærksom på prodromale tegn eller fund der antyder hepatitis, såsom anoreksi, kvalme, gulsot, bilirubinuri, akolisk fæces, hepatomegali eller leverømhed. Patienterne skal søge lægehjælp omgående hvis ovenstående opstår. 5

6 Hvis ASAT eller ALAT stiger til > 5 ULN under behandling, bør VIRAMUNE straks seponeres. Hvis ASAT og ALAT vender tilbage til baselineværdier, og hvis patienten ikke har nogle kliniske tegn eller symptomer på hepatitis, udslæt eller andre symptomer eller fund, der tyder på organpåvirkning, er det muligt at genintroducere VIRAMUNE efter en individuel patientvurdering, med en startdosis på 200 mg/dag i 14 dage efterfulgt af 400 mg/dag. I disse tilfælde er oftere levermonitorering påkrævet. Hvis abnormaliteter i leverfunktionen genopstår, bør VIRAMUNE seponeres permanent. Hvis klinisk hepatitis opstår, karakteriseret ved anoreksi, kvalme, opkastning, icterus OG laboratoriefund (såsom moderat eller alvorlig abnormaliteter ved leverfunktiontests (ekskl. GGT)), skal VIRAMUNE stoppes permanent. VIRAMUNE bør ikke readministreres til patienter, hvor en seponering af nivirapin har været begrundet i klinisk hepatitis. Lever Sygdom Sikkerheden og virkningen er ikke blevet undersøgt hos patienter med betydende underliggende leversygdomme. VIRAMUNE er kontraindiceret hos patienter med alvorlig hepatisk insufficiens (se afsnit 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som er i behandling med antiretroviral kombinationsbehandling, er i en højere risiko for alvorlige og potentielle fatale hepatiske bivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C vær venlig også at se efter i den relevante produkt information for disse lægemidler. Patienter med før-eksisterende leverfunktionssvigt inklusiv kronisk aktiv hepatitis har en højere risiko for leverfunktions abnormaliteter under antiretroviral kombinationsbehandling og bør monitoreres ifølge standard i praksis. Hvis der er bevis for forværring af leversygdom hos disse patienter bør afbrydelse af eller ophør med behandlingen overvejes. Andre advarsler Kombinationsbehandling med VIRAMUNE er ikke en helbredende behandling af patienter smittet med HIV-1; nogle patienter kan fortsat udvikle sygdom i forbindelse med HIV-1 infektion, inkl. opportunistiske infektioner. Langtidsvirkning af nevirapin er ukendt på nuværende tidspunkt. Kombinationsbehandling med VIRAMUNE har ikke vist reduktion i transmissionsrisikoen for HIV-1 til andre gennem seksuel kontakt eller kontamineret blod. Antiretroviral kombinationsbehandling er HIV smitde patienter blevet associeret med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) hos. Langtidskonsekvenserne heraf er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til virkningsmekanismen er ufuldstændig. Det er blevet antaget, at der er en forbindelse mellem visceral lipomatose og protease hæmmere og lipoatrofi og nukleosid reverse transcriptase-hæmmere. En højere risiko for lipodystrofi er blevet sat i forbindelse med individuelle faktorer så som højere alder, og med lægemiddelrelaterede faktorer som længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør inkludere evaluering af fysiske tegn på comfordeling af fedt. Måling af fastende serum, lipider og blodglukose bør overvejes. Lipid forstyrrelser bør behandles i henhold til klinisk praksis (se afsnit 4.8). Nevirapin kan muligvis reagere med andre lægemidler, derfor bør patienterne oplyse lægen om brug af anden medicin. 6

7 Perorale kontraceptiva og anden hormonal fødselskontrol bør ikke bruges som eneste antikonception af kvinder, som tager VIRAMUNE, da nevirapin kan sænke plasmakoncentrationen af disse lægemidler. Af denne grund og for at reducere risikoen for HIV-smitte så bør barrierekontraception (f.eks. kondom) anbefales. Når peroral kontraception anvendes som hormonal regulering samtidig med behandling med VIRAMUNE, så bør den terapeutiske virkning tillige monitoreres. Pharmakokinetiske resultater viser at man bør udvise forsigtighed når VIRAMUNE gives til patienter med moderat hepatisk dysfunktion og bør ikke gives til patienter med svær hepatisk dysfunktion. Generelt viser resultaterne at patienter med mild to moderat hepatisk dysfunktion, defineret som Child-Pugh Classification Score 7, ikke kræver justering af VIRAMUNE dosis. Hos patienter med renal dysfunktion, som gennemgår dialyse, viser de pharmakokinetiske resultater at supplerende VIRAMUNE terapi med en ekstra dosis på 200 mg VIRAMUNE indgivet efter hver dialyse behandling, vil afhjælpe effekten af dialyse på nevirapin clearance. I andre henseender kræver patienter med CLcr 20 ml/min ikke en justering i VIRAMUNE dosering (se afsnit 5.2). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Nukleoside analoger: Dosis skal ikke justeres i tilfælde hvor VIRAMUNE tages sammen med zidovudin, didanosin eller zalcitabin. Når zidovudin data fra to studier (n=33) i hvilke HIV-1 smittede patienter fik VIRAMUNE 400 mg daglig - enten alene eller i kombination med didanosin mg daglig eller zalcitabin 0,375-0,75 mg daglig på baggrund af behandling med zidovudin pooles - gav nevirapin en ikkesignifikant reduktion på 13% i zidovudins areal under kurven (AUC) og en ikke signifikant forøgelse på 5,8% i zidovudin C max. I en patientundergruppe (n=6), som modtog 400 mg VIRAMUNE daglig og didanosin på baggrund af behandling med zidovudin, gav nevirapin et signifikant fald på 32% i zidovudin AUC og et ikke-signifikant fald på 27% i zidovudin C max. Parvis data giver formodning om, at zidovudin ikke har effekt på farmakokinetikken af nevirapin. Et crossover studie viser, at nevirapin ikke påvirkede steady-state farmakokinetikken af hverken didanosin (n=18) eller zalcitabin (n=6). Resultater fra et 36-dages studie hos HIV-smittede patienter (n=25) behandlet med VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg 3 gange daglig) og stavudin (30-40 mg 2 gange daglig) viste ingen statistiske signifikante forandringer i AUC eller C max. for stavudin. Desuden afslørede et befolkningsfarmakokinetisk studie med 90 patienter fastsat til at modtage lamivudin med VIRAMUNE eller placebo ikke forandringer af lamivudins tilsyneladende clearance og fordelingsvolumen, hvilket tyder på at nevirapin ikke har nogen induktionseffekt på lamivudin. Ikke nukleosid analoger:resultater fra et klinisk forsøg (n=14) viste at steady-state pharmakokinetiske parametre af nevirapin ikke var påvirket af co-administration af efavirenz. Imidlertid blev medicin niveauer med efavirenz signifikant reduceret ved tilstedeværelse af nevirapin. AUC for efavirenz faldt med 22% og C min med 36%. Ved samtidig indgivelse med nevirapin er en dosisøgning af efavirenz til 800 mg en gang dagligt berettiget. Proteasehæmmere: Nevirapin er en mild til moderat induktor af leverenzymet CYP3A; derfor er det muligt, at samtidig behandling med proteasehæmmere (som også metaboliseres af CYP3A) kan resultere i en ændring i plasmakoncentrationen af begge lægemidler. Resultater fra et klinisk forsøg (n=31) med HIV-smittede patienter, som blev behandlet med VIRAMUNE og saquinavir, (600 mg i gelatinekapsler 3 gange daglig) indikerer, at kombinationen medfører en gennemsnitlig reduktion på 24% (p=0,041) for saquinavir AUC og ingen signifikant ændring af plasmaniveauet for nevirapin. Pga. denne interaktion kan reduktionen af plasmaniveauet af saquinavir yderligere sænke marginalplasma-niveauet af saquinavir, som opnås med formuleringen af gelatinekapslerne. 7

8 Et andet studie (n=20) evaluerede en gang daglig dosis af saquinavir blød gele kapsel med en dosis på 100 mg ritonavir. Alle patienter modtog samtidig VIRAMUNE. Studiet viste at kombinationen af saquinavir blød gele kapsel og 100 mg ritonavir ikke havde nogen målelig effekt på de pharmakokinetiske parametre for nevirapin sammenlignet med historiske kontroller. Effekten af nevirapin på pharmakokinetikken for saquinavir ved tilstedeværelse af 100 mg ritonavir var beskeden og klinisk usignifikant. Resultater fra et klinisk forsøg (n=25) med HIV-smittede patienter behandlet med VIRAMUNE og indinavir (800 mg 3 gange daglig) indikerer, at kombinationen medfører et gennemsnitligt fald på 28% (p<0,01) af indinavir AUC og en signifikant ændring af plasmaniveauet for nivirapin. Ingen definitiv klinisk konklusion kunne nås angående den potentielle virkning af kombinationen af nevirapin og indinavir. En dosisøgning af indinavir til 1000 mg 3 gange daglig bør overvejes, når indinavir gives med nevirapin 200 mg 2 gange daglig. Der er imidlertid på nuværende tidspunkt ikke data, som underbygger at den antivirale aktivitet af indinavir 1000 mg 3 gange daglig sammen med nevirapin 200 mg 2 gange daglig er forskellig fra aktiviteten af indinavir 800 mg 3 gange daglig sammen med nevirapin 200 mg 2 gange daglig ved hverken kort- eller langtidsbehandling. Resultater fra et klinisk forsøg (n=25) med HIV-smittede patienter behandlet med VIRAMUNE og ritonavir (600 mg 2 gange daglig [stigende dosisregime]) indikerer, at kombinationen medfører ingen signifikant ændring i plasmaniveauet for hverken ritonavir eller nevirapin. Resultater fra et 36-dages studie hos HIV-smittede patienter (n=25) behandlet med VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg 3 gange daglig) og stavudin (30-40 mg 2 gange daglig) viste ingen statistiske signifikante forandringer i nelfinavirs farmakokinetiske parametre efter tilføjelse af nevirapin (AUC +4%, C max. +14% og C min. -2%). Sammenlignet med historiske kontroller viste nevirapinniveauet sig at være uforandret. Der blev ikke observeret nogen øget sikkerhedsrisiko ved kombinationsbehandling med VIRAMUNE og nogle af de nævnte proteasehæmmere. Der var ingen tydelig ændring i pharmakokinetikken for lopinavir ved samtidig brug af VIRAMUNE hos raske forsøgspersoner. Hos patienter udsat for en enkelt protease inhibitor viste det sig at nevirapin givet i kombination med lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 kapsler) 2 gange dagligt og nukleosid analoger gav meget gode virale responsrater. Resultater fra et pharmakokinetisk studie hos pædiatriske patienter viste et fald i lopinavir koncentrationen under samtidig nevirapin indgivelse. Den kliniske betydning af denne interaktion er ukendt. Imidlertid må en dosisøgning af lopinavir/ritonavir til 533/133 mg (4 kapsler eller 6,5 ml) overvejes når det bliver brugt i kombination med nevirapin hos patienter hvor reduceret følsomhed overfor lopinavir/ritonavir er klinisk mistænkt (ved behandlings anamnese eller laboratorie beviser). Ketoconazol: Et studie viste, at administration af nevirapin 200 mg 2 gange daglig sammen med ketoconazol 400 mg 4 gange daglig resulterede i en signifikant reduktion (gennemsnitlig 63% reduktion af ketoconazol AUC og en gennemsnitlig 40% reduktion af ketoconazol C max ). Det samme studie viste, at administration af ketoconazol gav en stigning i plasmaniveauet på 15-28% af nevirapin sammenlignet med historiske kontroldata. Ketoconazol og VIRAMUNE bør ikke gives samtidigt. Man kender ikke virkningerne af nevirapin på itraconazol. Fluconazol: Samtidig administration af fluconazol og VIRAMUNE resulterede i omtrent 100% stigning i nevirapin eksponering sammenlignet med historiske data, hvor VIRAMUNE blev givet alene. Grundet risikoen for forøget eksponering til nevirapin bør forsigtighed udvises, hvis produkterne gives samtidig og patienterne bør monitoreres tæt. Der var ingen klinisk relevant virkning af nevirapin på fluconazol. Perorale kontraceptiva: Da perorale kontraceptiva ikke bør bruges som eneste prævention hos HIVinficerede patienter, anbefales andre former for prævention (såsom barrieremetoder) hos patienter som bliver behandlet med VIRAMUNE. Yderligere er en famakokinetisk interaktion identificeret. Nevirapin 8

9 200 mg 2 gange daglig blev administreret samtidig med en enkeltdosis af et peroralt kontraceptiva indeholdende ethinylestradiol (EE) 0,035 mg og norethindron (NET) 1,0 mg. Sammenlignet med plasmakoncentrationer observeret før nevirapinadministration, var AUC-median for 17α-EE signifikant formindsket med 29% efter 28 dage med nevirapindosering. Der var en signifikant reduktion i EEmiddellevetid og -halveringstid. Der var en signifikant reduktion (18%) i AUC-median for NET uden ændringer i middellevetid eller halveringstid. Effektens størrelse tyder på at doseringen af perorale kontraceptiva kan justeres for at tillade passende behandling af indikationer ud over prævention (f.eks. endometriose), hvis det bliver brugt sammen med nevirapin. Andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A: Nevirapin inducerer CYP3A og potentielt CYP2B6 med maksimal induktion efter 2-4 ugers flerdosisbehandling. Med baggrund i den kendte metabolisme af metadon, kan nevirapin forventes at nedsætte plasmakoncentrationen af metadon ved at øge leverens metabolisme. Narkotika abstinenssymptomer er blevet rapporteret hos nogen patienter som har været behandlet med VIRAMUNE og metadon samtidigt. Patienter som får metadon og som skal begynde VIRAMUNE behandling skal monitoreres for abstinenssymptomer og metadondosis skal justeres tilsvarende. Andre stoffer, som er substrat for disse CYP3A og CYP2B6 kan have nedsat plasmakoncentration, når de gives samtidigt med VIRAMUNE. Derfor anbefales omhyggelig monitorering af den terapeutiske effekt af P450-metaboliserede lægemidler, når de anvendes i kombination med VIRAMUNE. CYP-isoenzym-hæmmere: Resultaterne af et nevirapin-claritromycin interaktionsstudie (n=18) viste en signifikant reduktion af claritromycin AUC (30%) og C max. (-21%), men en signifikant stigning i AUC (58%) og C maks. (62%) for den aktive metabolit 14-OH claritromycin. Der var en signifikant stigning i nevirapin C min. (28%) og en ikke-signifikant stigning af nevirapins AUC (26%) og C max (24%). Disse resultater antyder at ingen dosisjustering er nødvendig for hverken claritromycin eller VIRAMUNE, når de 2 lægemidler administreres samtidigt. Dog anbefales omhyggelig monitorering af leverabnormaliteter og aktivitet overfor Myobacterium avium-intracellulær kompleks (MAC). Monitorering af steady-state plasmakoncentrationen af nevirapin afslørede, at laveste plasmakoncentration af VIRAMUNE var forhøjet hos patienter, som var i langtidsbehandling, og som også fik cimetidin (+7%, n=13). CYP-isoenzymaktivator: Et åbent studie (n=14) der skulle klarlægge nevirapins effekt på steady-state farmakokinetik af rifampicin resulterede ikke i nogen signifikante forandringer i rifampicin C max. og AUC. I modsætning til dette producerede rifampicin en signifikant nedsættelse af nevirapin AUC (-58%), C max. (-50%) og C min. (-68%) sammenlignet med historiske data. De tilgængelige pharmakokinetiske data tyder på at samtidig brug af rifampicin og VIRAMUNE ikke kan anbefales. Derfor bør disse lægemidler ikke bruges i kombination. Læger som skal behandle patienter smittet med tuberkulose og som samtidig får VIRAMUNE, må overveje brug af rifabutin i stedet. Rifabutin og VIRAMUNE kan gives sideløbende uden dosisjustering (se nedenunder). Alternativt må lægerne overveje at skifte til en 3-stof nukleosid kombination i en variabel periode, afhængigt af tuberkulose behandling regimet (se afsnit 4.3). I et farmakokinetisk studie resulterede administration af VIRAMUNE sammen med rifabutin i en ikkesignifikant 12% (median) stigning i steady-state AUC, et ikke-signifikant 3% fald i C min. og en signifikant 20% stigning i C max. Der blev fundet ikke-signifikante ændringer i 25-O-desacetyl-rifabutin (rifabutin aktive metabolitter) AUC, C min. eller C max. Der blev rapporteret om en statistisk signifikant stigning i den tydelige nedbrydning af nevirapin (9%) sammenlignet med historiske farmakokinetiske data. Dette studie antyder, at der ikke er nogen klinisk relevant interaktion mellem nevirapin og rifabutin. Derfor kan de to stoffer administreres samtidigt uden dosisjustering, forudsat at der udføres omhyggelig monitorering af alvorlige reaktioner. 9

10 Warfarin: Interaktionen mellem nevirapin og det antithrombotiske stof warfarin er kompleks, med potentiale for både stigning og fald i koagulationstiden, når de gives samtidig. Nettovirkningen af interaktionen kan ændres i de første uger af samtidig administration eller ved ophør af VIRAMUNE behandling, og tæt monitorering af antikoagulationsniveauer er derfor berettiget. Hypericum perforatum: Serum niveauer af nevirapin kan blive reduceret ved samtidig brug af naturpræparatet, prikbladet perikum (Hypericum perforatum). Det skyldes induktion af lægemiddel metabolisme enzymer og/eller transport proteiner ved prikbladet perikum. Naturpræparater indeholdende prikbladet perikum skal derfor ikke kombineres med VIRAMUNE. Hvis patienten allerede anvender prikbladet perikum check da nevirapin serumniveauet, og hvis muligt virusniveauer, og stop da behandling med prikbladet perikum. Nevirapin niveauer kan stige ved ophør med prikbladet perikum. VIRAMUNE dosering skal formentlig justeres. Den inducerede effekt kan fastholdes i mindst 2 uger efter ophør af behandling med prikbladet perikum. Anden information: Studier med humane levermikrosomer indikerede, at dannelsen af hydroxylerede metabolitter af nevirapin ikke var påvirket af tilstedeværelsen af dapson, rifabutin, rifampicin, og trimethoprim/sulfamethoxazol. Ketoconazol og erytromycin hæmmer signifikant dannelsen af hydroxylerede metabolitter af nevirapin. 4.6 Graviditet og amning Der har ingen observerbar teratogenicitet været i reproduktionsstudier, hvori der indgik drægtige rotter og kaniner. Der findes ingen fyldestgørende, gennemkontrollerede studier, hvori der indgår gravide kvinder. VIRAMUNE skal derfor kun anvendes under graviditet hvis den forventede fordel retfærdiggør den mulige risiko, der er for barnet, og forsigtighed bør udvises ved ordinering af VIRAMUNE til gravide kvinder. Resultater fra et farmakokinetisk studie (ACTG 250) med 10 HIV-1 smittede gravide kvinder, som blev behandlet med en enkelt peroral dosis på 100 eller 200 mg VIRAMUNE gennemsnitligt 5-8 timer før fødsel, har vist, at nevirapin hurtigt passerer placenta og findes i modermælk. Det anbefales, at HIV-smittede mødre ikke ammer deres børn for at undgå risiko for postnatal overførsel af HIV og at mødre bør afbryde amningen, hvis de behandles med VIRAMUNE. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der foreligger ingen specifikke undersøgelser vedrørende evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterede bivirkninger relateret til VIRAMUNEbehandling, på tværs af alle kliniske forsøg, var udslæt, kvalme, træthed, feber, hovedpine, opkastninger, diarré, abdominalsmerter og myalgi. 10

11 Postmarketing erfaring har vist, at de alvorligste bivirkninger er Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse og alvorlig hepatitis/leversvigt og overfølsomhedsreaktioner, karakteriseret ved udslæt med konstitutionelle symptomer, såsom feber, artralgi, myalgi, lympadenopati samt organpåvirkning, såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nedsat nyrefunktion. De første 18 uger af behandlingen er en kritisk periode, som kræver tæt overvågning (se afsnit 4.4). Følgende bivirkninger, som kan være forårsaget af indgivelsen af VIRAMUNE, er blevet rappoteret. De estimerede frekvenser er baseret på poolede data fra de kliniske forsøg og omfatter hændelser, der er vurderet til at være relateret til VIRAMUNE behandling. Hyppighedsklasser: Meget almindelig (>1/10), Almindelig (>1/100 og <1/10), Usædvanlig (>1/1.000 og <1/100), Sjælden (>1/ og <1/1.000), Meget sjælden (<1/10.000) Sygdomme i blod- og lynfesystem Sjælden: Granulocyttopeni, anæmi Forstyrrelser i immunsystemet Almindelig: Allegiske reaktioner Sjælden: Hypersensitivitet (syndrom), anafylaksi Sygdomme i nervesystemet Almindelig: Hovedpine Gastrointestinale sygdomme Almindelig: Kvalme Ualmindelig: Opkastning, abdominalsmerter Sjælden: Diarré Sygdomme i lever og galde Almindelig: Ualmindelig: Sjælden: Hepatitis (1,2%), unormale leverfunktionstests Gulsot Leversvigt/fulminant hepatitis Sygdomme i hud og subkutane væv Almindelig: Udslæt (9%) Ualmindelig: Steven Johnsons syndrom (0,3%), urticaria Sjælden: Toksisk epidermal nekrolyse, angio-ødem Sygdomme i bevægeapparatet, bindevæv og knogler Ualmindelig: Mmyalgi Sjælden: Ledsmerte Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Ualmindelig: Træthed, feber Antiretroviral kombinationsbehandling er hos patienter med HIV associeret med omfordeling af kropsfedt (lipodystrofi) herunder tab af subkutant fedt perifert og i ansigtet, øget intraabdominal og visceral fedt, bryst hypertrofi og dorsocervical fedt ophobning ( buffalo hump ). 11

12 Antiretroviral kombinationsbehandling er blevet associeret med metaboliske abnomaliteter så som hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulin resistens, hyperglykæmi og hyperlaktatæmi (se afsnit 4.4). De følgende tilstande har været rapporteret, når VIRAMUNE har været brugt i kombination med andre antiretrovirale midler: pancreatitis, perifer neuropati og trombocytopeni. Disse tilfælde er ofte forbundet med andre antiretrovirale midler og vil muligvis forventes at opstå, når VIRAMUNE anvendes i kombination med disse midler. Det er dog usandsynligt at sådanne tilfælde skyldes VIRAMUNEbehandlingen. Hepatorenale syndromer har været rapporteret sjældent. Hud og subkutant væv Den mest almindelige kliniske toksisitet ved VIRAMUNE er udslæt, idet VIRAMUNE var årsag til udslæt hos 9% af patienterne i kombinationsregimer i kontrollede studier. I disse kliniske forsøg udviklede 24% af patienterne, som blev behandlet med et regime indeholdende VIRAMUNE, udslæt sammenlignet med 15% af patienterne, som blev behandlet i kontrolgrupper. Alvorlige udslæt forekom hos 1,7% af VIRAMUNE-behandlede patienter sammenlignet med 0,2% af patienterne behandlet i kontrolgrupper. Udslæt er ofte milde til moderate, maculopapulære erytematøse hududslæt med eller uden kløe, lokaliseret til truncus, ansigt og ekstremiteterne. Allergiske reaktioner (anafylaksi, angioødem og nældefeber) er blevet rapporteret. Udslæt opstår selvstændigt eller i sammenhæng med overfølsomhedsreaktioner, karakteriseret ved udslæt med konstitutionelle symptomer, såsom feber, ledsmerter, muskelsmerter og lymfeknudesvulster sammen organpåvirkning, såsom hepatitis, eosinofili, granulocytopeni og nyredysfunktion. Nogle patienter, som blev behandlet med VIRAMUNE, udviklede alvorlige og livstruende hudreaktioner, herunder Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Der er rapporteret fatale tilfælde af SJS, TEN og overfølsomhedsreaktioner. Hovedparten af alvorlige udslæt opstod indenfor de første 6 ugers behandling, hvoraf nogle krævede hospitalsindlæggelse og en enkelt patient krævede kirurgisk intervention. Hepatobiliært De hyppigst forekommende laboratorietest abnormaliteter er elevation i leverfunktionstests (LFT), inkl. ALAT, ASAT, GGT, total bilirubin og alkalisk fosfatase. Asymptomatisk elevation af GGT-niveau er de hyppigste. Tilfælde af gulsot er blevet rapporteret. Tilfælde af hepatitis (alvorlig og livstruende hepatoksicitet, inkl. fatal fulminant hepatitis) er blevet rapporteret for patienter behandlet med VIRAMUNE. I et stort klinisk forsøg var risikoen for et alvorligt levertilfælde hos patienter 1,2%, som modtog VIRAMUNE i en medianvarighed på mere end 1 år (versus 0,6% i placebogruppen). Den bedste forudsigelse for et alvorligt levertilfælde var eleverede baseline leverfunktionstests. De første 18 uger af behandlingen er en kritisk periode, som kræver tæt monitorering (se afsnit 4.4). Pædiatriske patienter På baggrund af erfaring fra 361 pædiatriske patienter, som blev behandlet i kliniske forsøg, så er de hyppigste bivirkninger relateret til VIRAMUNE i lighed med dem, som er observeret hos voksne med undtagelse af granulocytopeni, som var observeret oftere hos børn. Post-marketing erfaring har vist, at anæmi oftere er observeret hos børn. Isolerede tilfælde af Stevens-Johnson syndrom eller Stevens- Johnson/toksisk epidermal nekrolyse overgangssyndrom er blevet rapporteret hos denne befolkningsgruppe. 12

13 4.9 Overdosering Der findes ingen kendt antidot i tilfælde af overdosering af VIRAMUNE. Tilfælde af VIRAMUNEoverdosering efter indtagelse af doser mellem mg/dag i op til 15 dage har været rapporteret. Patienter har oplevet ødemer, erythema nodosum, træthed, feber, hovedpine, søvnmangel, kvalme, lungeinfiltrater, udslæt, svimmelhed, opkastninger, stigning i transsaminaser og vægttab. Alle disse hændelser fortog sig efter ophør af VIRAMUNE. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: antiviralt lægemiddel, ATC kode J 05 AG 01. Virkningsmekanisme Nevirapin er en ikke-nukleosid reverse transcriptase hæmmer (NNRTI) af HIV-1. Nevirapin bindes direkte til reverse transcriptase og blokerer den RNA-afhængige og DNA-afhængige DNA polymeraseaktivitet ved at forårsage en afbrydelse af enzymets katalytiske sted. Aktiviteten af nevirapin konkurrerer ikke med template eller nukleoside trifosfater. HIV-2 reverse transcriptase og eukaryotisk DNA polymeraser (såsom human DNA polymeraserne α, ß, γ, eller δ) hæmmes ikke af nevirapin. Resistens HIV-isolater med reduceret følsomhed ( gange) overfor nevirapin forekommer in vitro. Fænotypisk og genotypisk ændringer opstår i HIV-isolater fra patienter som behandles med VIRAMUNE eller VIRAMUNE + zidovudin i en periode på 1-12 uger. I uge 8 i monoterapi med VIRAMUNE havde 100% af de testede patienter HIV-isolater med en >100 gange mindre følsomhed overfor nevirapin uanset dosis. Kombinationsbehandlingen VIRAMUNE + zidovudin ændrede ikke frekvensen af forekomst af nevirapinresistente virus. Genotypisk og fænotypisk resistens blev undersøgt hos patienter som modtog VIRAMUNE i triple og dobbelt behandling i stofkombinationsbehandling, og i den ikke- VIRAMUNE sammenligningsgruppe fra INCAS-studiet. Antiretrovirale naive emner med CD4 celletælling på /mm 3 blev behandlet med enten VIRAMUNE + ZDV (n=46), ZDV + ddl (n=51) eller VIRAMUNE + ZDV + ddl (n=51) og fulgt i 52 uger eller længere med behandling. Virologiske evaluationer blev udført ved baseline, 6 eller 12 måneder. Den udførte fænotypiske resistenstest krævede et minimum på kopier/ml HIV RNA for at kunne behandles virussen. I de tre studier, havde respektivt 16, 19 og 28 patienter evaluerbare baseline isolater og blev derfor i studiet i mindst 24 måneder. Ved baseline var der 5 sager med fænotypisk resistens til nevirapin; IC 50 værdierne var 5-6,5 gange stigende i 3 og >100 gange i 2. Efter 24 uger, var alle tilgængelige helbredelige isolater hos patienter som modtog nevirapin modstandsdygtige over denne agent, mens 18/21 (86%) patienter bar på sådanne isolater i uger. I 16 emner var viral undertrykkelse under grænser for påvisning (<20 kopier/ml = 14, <400 kopier/ml = 2). Forudsat at undertrykkelse <20 kopier/ml medfører nevirapin -modtagelighed af virussen, havde 45% (17/38) af patienterne virus målt til eller tilskrevet at være modtagelige overfor nevirapin. Alle 11 emner som modtog VIRAMUNE + ZDV, som blev testet for fænotypisk resistens, var resistente overfor nevirapin i 6 måneder. I hele observationsperioden blev der set et tilfælde af ddl-resistens. Zidovudinresistens opstod som mere hyppig efter uger, specielt hos patienter som modtog dobbelt kombinationsbehandling. Baseret på stigningen i IC 50 forekom ZDV-resistens lavere i VIRAMUNE + ZDV + ddl-gruppen end i de andre behandlingsgrupper. Med respekt overfor NVP-resistens, bar alle isolater som var i rækkefølge mindst en mutation associeret med resistens, den mest almindelige enkelt ændring er K103N og Y181C. Kombinationer af mutationer blev fundet i 9 ud af de 12 observerede patienter. Disse data fra INCAS illustrerer at brugen af meget aktive stofbehandlinger er associeret med en forsinkning i udviklingen af antiretroviral stofresistens. 13

14 Den kliniske relevans af fænotypiske og genotypiske ændringer i forbindelse med behandling med VIRAMUNE er ikke etableret. Foruden ovenstående data eksisterer der risiko for hurtig udvikling resistens overfor NNRTIer i tilfælde af virologisk svigt. Krydsresistens Hurtig udvikling af HIV-stammer, som er krydsresistente over for NNRTIs er observeret in vitro. Data angående krydsresistens mellem NNRTI nevirapin og nukleoside analoge reverse transcriptase hæmmere er meget begrænsede. Hos fire patienter med zidovudinresistente isolater in vitro, bevaredes modtageligheden for nevirapin og hos 6 patienter med nevirapinresistente isolater, bevaredes modtageligheden for zidovudin og didanosin. Krydsresistens mellem nevirapin og HIV proteasehæmmere er usandsynlig fordi de involverede enzymmål er forskellige. Krydsresistens mellem de for tiden registrerede NNRTI er er bred. Nogle genotypisk resistens data indikerer, at hos de fleste patienter resistente for NNRTI, findes virale anlæg for kryds-resistens til de andre NNRTI er. De i dag tilgængelige data understøtter ikke sekventiel brug af NNRTI er. Farmakodynamiske virkninger VIRAMUNE er blevet evalueret i både behandlingsnaive og tidligere behandlede patienter. Resultater fra et forsøg (ACTG 241) evaluerede triple behandling med VIRAMUNE, zidovudin og didanosin sammenlignet med zidovudin + didanosin, hos 398 HIV-1 smittede patienter (gennemsnitlig 153 CD4+ celler mm 3 ; plasma HIV-1 RNA 4,59 log 10 kopier/ml) som havde modtaget mindst 6 måneders behandling af nukleosid analog behandling forud for indkluderingen (gennemsnitlig 115 uger). Disse tidligere kraftigt behandlede patienter viste en signifikant forbedring af triple behandlingsgruppe over den dobbelt behandlede gruppe med hensyn til både viral RNA og CD4+ celletælling efter 1 års behandling. Et varigt respons i mindst 1 år blev dokumenteret i et forsøg (INCAS) for triple behandlingsarm med VIRAMUNE, zidovudin og didanosin sammenlignet med zidovidin + didanosin eller VIRAMUNE + zidovudin hos 151 HIV-1 smittede, hos naive patienter med CD4+ celletælling på celler/mm 3 (gennemsnitlig 376 celler/mm 3 ) og gennemsnitlig udgangsværdi HIV-1 RNA koncentration i plasma på 4,41 log 10 kopier/ml ( kopier/ml). Behandlingsdosis for VIRAMUNE var 200 mg daglig i 2 uger, efterfulgt af 200 mg 2 gange daglig, eller placebo; zidovudin 200 mg 3 gange daglig; didanosin, 125 eller 200 mg 2 gange daglig (afhængig af vægten). VIRAMUNE er også blevet undersøgt i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, f.eks. zalcitabin, stavudin, lamivudin, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir og lopinavir. Ingen nye og åbenlyse sikkerhedsproblemer er blevet rapporteret for disse kombinationer. Studier er i gang for at evaluere virkningen og sikkerheden ved kombinationsbehandling med VIRAMUNE hos patienter med svigtende behandling med proteasehæmmer. Perinatal transmission To studier evaluerede effekten af VIRAMUNE til forebyggelse af vertikal transmission af HIV-1 infektion. Mødrene modtog kun studie antiretroviral behandling i disse forsøg. I HIVNET 012 studiet i Kampala (Uganda) blev mor-barn parrene randomiseret til at modtage oral VIRAMUNE (moder: 200 mg ved starten af fødslen; barn: 2 mg/kg t indenfor 72 timer efter fødslen), eller en ultrakort oral zidovudine kur (moder: 600 mg ved starten af fødslen og 300 mg hver 3. time indtil selve fødslen; barn: 4 mg/kg 2 gange daglig i 7 dage). Det kumulative HIV-1 børneinfektionstal i uger var 13,1% (n=310) i VIRAMUNEgruppen, versus 25,1% (n=308) i den ultrakorte zidovudinegruppe (p=0,00063). 14

15 I SAINT studiet udført i Sydafrika blev mor-barn parrene randomiseret til oral VIRAMUNE (moder: 200 mg under fødslen og 200 mg timer efter fødslen; barn: 6 mg timer efter fødslen); eller en kort oral zidovudin plus lamivudin kur (moder: zidovudin 600 mg, derefter 300 mg hver 3. time under fødslen, efterfulgt af 300 mg 2 gange dagligt i 7 dage efter fødslen plus lamivudin 150 mg 2 gange dagligt under fødslen og i 7 dage efter fødslen; barn: zidovudin 12 mg hver 12. time plus lamivudin 6 mg2 gange dagligt i 7 dage [hvis barnets vægt er < 2 kg: zidovudin 4 mg/kg 2 gange dagligt plus lamivudin 2 mg/kg 2 gange dagligt i 7 dage]). Der var ingen signifikant forskel i HIV-1 transmission fødselstallene efter 6-8 uger mellem VIRAMUNE gruppen (5,7%, n = 652) og zidovudin- plus lamivudingruppen (3,6%, n = 649). Der var en større risiko for HIV-1 transmission til babyer, hvis mødre fik deres VIRAMUNE eller deres zidovudin plus lamivudin doser mindre end 2 timer før fødslen.i SAINT studiet havde 68% af de nevirapin-eksponerede mødre resistente stammer cirka 4 uger efter fødslen. Den kliniske relevans af disse data i europæiske befolkningsgrupper er ikke klarlagt. Desuden kan risikoen for hepatotoksicitet hos mor og barn ikke udelukkes i de tilfælde, hvor VIRAMUNE bliver brugt som enkeltdosis for at forindre vertikal transmission af HIV-1 infektion. Et blindet randomiseret klinisk forsøg hos kvinder allerede i antiretroviral behandling gennem hele graviditeten (PACTG 316) viste ingen yderligere reduktion af vertikal HIV-1 transmission, når moderen og barnet fik en enkelt VIRAMUNE dosis under veerne og efter fødslen. HIV-1 transmissionshyppigheden var ens lav i begge behandlingsgrupper (1,3% i VIRAMUNE gruppen, 1,4% i placebogruppen). Den vertikale transmission aftog hverken hos kvinder med HIV-1 RNA under grænsen for kvantificering eller hos kvinder med HIV-1 RNA over grænsen for kvantificering før fødslen. Ud af de 95 kvinder som fik VIRAMUNE under fødslen udviklede 15% nevirapin resistente mutationer 6 uger efter fødslen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Voksne Nevirapin absorberes hurtigt (>90%) efter oral administration hos raske forsøgspersoner og hos voksne HIV-1 smittede. Absolut biotilgængelighed hos 12 raske voksne efter en enkelt dosis var 93±9% (gennemsnitlig SD) efter en 50 mg tablet og 91±8% efter peroral opløsning. Peakplasmakoncentration for nevirapin på 2±0,4 µg/ml (7,5 µm) opnås efter 4 timer efter en enkelt dosis på 200 mg. Efter flere doser stiger peakplasmakoncentra-tionen for nevirapin lineært i dosisområdet mg daglig. Data der er rapporteret i litteraturen fra 20 HIV patienter antyder et C max ved steady state på 5,74 µg/ml (5,00-7,44) og C min på 3,73 µg/ml (3,20-5,08) med AUC på 109,0 h*µg/ml (96,0-143,5) hos patienter, der indtager 200 mg af nevirapine 2 gange daglig. Andre publiserede data supporterer disse konklusioner. Langvarig virkning synes at være mere sandsynlig hos patienter, hvis nevirapine through niveauer overstiger 3,5 µg/ml. VIRAMUNE tabletter og oral suspension har vist sig at have sammenlignelig biotilgængelighed med mulighed for at skifte ved doser op til 200 mg. Absorptionen af nevirapin er påvirkes ikke af føde, antacida eller lægemidler som er formuleret med et alkalisk bufferstof (f.eks. didanosin). Nevirapin er lipofilt og er essentielt ikke-ioniseret ved fysiologisk ph. Efter intravenøs administration hos raske voksne er fordelingsvolumen (Vdss) af nevirapin 1,21±0,09 l/kg, hvilket indikerer, at nevirapin fordeler sig bredt hos mennesket. Nevirapin passerer hurtigt placenta og spores i modermælk. Nevirapin er ca. 60% bundet til plasmaproteiner i plasmakoncentrationsområdet 1-10 µg/ml. Nevirapinkoncentrationen i human cerebrospinalvæske (n=6) er 45% (±5%) af koncentrationen i plasma; denne ratio er tilnærmelsesvis lig med fraktionen, som ikke er bundet til plasmaprotein. 15

16 I humane in-vivo studier og in-vitro studier med humane levermikrosomer har vist, at nevirapin i høj grad biotransformeres via cytokrom P450 (oxidativ) metabolisme til adskillige hydroxylerede metabolitter. In vitro studier med humane levermikrosomer indikerer, at oxidativ metabolisme af nevirapin er medieret primært af cytokrom P450 isozymer fra CYP3A-familien, selvom andre isozymer kan have en sekundær rolle. I et masse-balance/ekskretionsstudie med 8 raske, frivillige, mandlige forsøgspersoner, som blev behandlet indtil steady state med nevirapin 200 mg 2 gange daglig efterfulgt af en enkelt dosis på 50 mg af 14C-nevirapin blev tilnærmelsesvis 91,4±10,5% af den radioaktivt mærkede dosis genfundet: I urinen (81,3±11,1%) hvilket repræsenterer den primære ekskretionsvej sammenlignet med fæces (10,1±1,5%). Mere end 80% af radioaktiviteten i urinen består af glucuronid konjugater af hydroxylerede metabolitter. Cytokrom P450- metabolismen, glucuronide konjugater og den urinære ekskretion af glucuronide metabolitter repræsenterer således den primære rute for nevirapins biotransformation og elimination hos mennesket. Kun en lille fraktion (<5%) af radioaktiviteten i urinen (repræsenterende <3% af den totale dosis) består af det oprindelige stof; derfor spiller den renale ekskretion en mindre rolle i eliminiationen af det oprindelige stof. Nevirapin har vist sig at inducere leverens cytokrome P450-metaboliske enzymer. Farmakokinetikken af autoinduktionen karakteriseres ved en tilnærmelsesvis 1,5-2 gange stigning i den åbenbare perorale clearance af nevirapin når en behandling fortsættes fra en enkeltdosis til 2-4 ugers behandling med mg daglig. Autoinduktion resulterer tillige i et tilsvarende fald i terminal fase halveringstiden af nevirapin i plasma fra ca. 45 timer (enkeltdosis) til ca timers efter en dosering på mg/dag fordelt på flere doser. Renal dysfunktion: Enkeltdosis pharmakokinetik af nevirapin er blevet sammenlignet med 23 personer med enten mild (50 CLcr< 80 ml/min, moderat (30 CLcr < 50 ml/min) eller alvorlig renal dysfunktion (CLcr < 30 ml/min), renal svækkelse eller end-stage renal sygdom (ESRD) krævende dialyse, og 8 personer med normal renal funktion (CLcr > 80 ml/min). Renal svækkelse (mild, moderat og alvorlig) resulterede ikke i en signifikant ændring i pharmakokinetikken af nevirapin. Hos personer med ESRD, der krævede dialyse, fandt man en 43,5% reduktion af nevirapin for AUC over en afprøvningsperiode på 1 uge. Der var også akkumulering af nevirapin hydroxy-metabolitter i plasmaet. Resultatet tyder på at supplerende VIRAMUNE terapi med en ekstra dosis på 200 mg dosering VIRAMUNE efterfølgende hver dialyse behandling, vil afhjælpe effekten af dialyse på nevirapin clearance. I andre henseender kræver patienter med CLcr 20 ml/min ikke en justering i VIRAMUNE doseringen. Hepatisk dysfunktion: Enkeltdosis pharmakokinetik af nevirapin er blevet sammenlignet med 10 personer med hepatisk dysfunktion og 8 personer med normal hepatisk funktion. Generelt viser resultaterne at patienter med mild til moderat hepatisk dysfunktion, defineret som Child-Pugh Classification Score 7, ikke kræver en justering af VIRAMUNE doseringen. Pharmakokinetikken hos en person med en Child- Pugh score på 8 og moderat til svær ascites, henledte dog opmærksomheden på at patienter med forværrende hepatisk funktion kan risikere at ophobe nevirapin i den systemiske cirkulation. Selvom der blev fundet en let forhøjet vægtjusteret distributionsvolumen af nevirapin hos kvinder sammenlignet med mænd, blev der ikke fundet nogen signifikant kønsforskel i nevirapinplasmakoncentration efter hverken enkelt- eller flerdosisadministration. Nevirapinfarmakokinetikken hos HIV-1 smittede voksne synes ikke at ændre sig med alderen (indenfor år) eller race (farvede, latinamerikanere eller hvide). VIRAMUNE er ikke specifikt blevet undersøgt hos patienter over 65 år. Pædiatriske patienter Farmakokinetikken af nevirapin er blevet studeret i to open-label studier hos børn med HIV-infektion. I et studie, hvori der indgik 9 HIV-smittede børn i alderen fra 9 måneder og op til 14 år fik børnene en enkeltdosis (7,5 mg, 30 mg, 120 mg/m 2 ; n=3/dosis) VIRAMUNE oral suspension efter en natlig faste. 16