Bilag I. Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelformer, styrker, indgivelsesveje, indehavere af markedsføringstilladelser i medlemsstaterne

Transkript

1 Bilag I Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelformer, styrker, indgivelsesveje, indehavere af markedsføringstilladelser i medlemsstaterne 1

2 Lægemidler til topisk anvendelse indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol Medlemsstat (i EEA) Indehaver af markedsføringstilladelse INN Særnavn Styrke Lægemiddelform Administrationsvej Austira Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Linoladiol Estradiol - Emulsion 10mg/100g (0.01%) Vaginalskyllevæske emulsion Kutan anvendelse, Vaginal anvendelse Austira Pharmazeutische Fabrik Montavit GesmbH Salzbergstraße Absam Austria estradiol Montadiol 0,01 % Creme 10mg/100g (0.01%) Creme Kutan anvendelse, Vaginal anvendelse Bulgarien Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Creme Kutan anvendelse, Vaginal anvendelse Tjekkiet Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10.33mg/100g (10mg/100g; 0.01%) Creme Kutan anvendelse, Vaginal anvendelse Estland Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Creme Kutan anvendelse, Vaginal anvendelse 2

3 Medlemsstat (i EEA) Indehaver af markedsføringstilladelse INN Særnavn Styrke Lægemiddelform Administrationsvej Tyskland Ungarn Letland Litauen Slovakiet Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol Linoladiol N 10mg/100g (0.01%) Creme Topisk anvendelse estradiol Linoladiol 0.1 mg/g 0.1mg/g Creme Kutan anvendelse, gél Vaginal anvendelse estradiol Linoladiol N 0,1 10mg/100g Vaginalcreme Vaginal anvendelse, mg/g vaginal cream (0.01%) Topisk anvendelse estradiol Linoladiol N 10mg/100g Creme Kutan anvendelse, (0.01%) Vaginal anvendelse estradiol Linoladiol N 10mg/100g Creme Kutan anvendelse (0.01%) 3

4 Lægemidler til topisk anvendelse indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol/0,4 vægtprocent prednisolon Medlemsstat (i EEA) Indehaver af markedsføringstilladelse INN Særnavn Styrke Lægemiddelform Administrationsvej Estland Tyskland Letland Litauen Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany Dr. August Wolff GmbH&Co. KG Arzneimittel Sudbrackstrasse Bielefeld Germany estradiol prednisolone estradiol prednisolon estradiol prednisolon estradiol prednisolon Linoladiol HN Linoladiol HN Linoladiol-HN 0,05 mg/4 mg/g cream Linoladiol HN 0.05mg/g 4mg/g 0.005g/100g (0.005%) 0.05mg/g 4 mg/g 0.05mg/g 4 mg/g Creme Creme Creme Creme Kutan anvendelse Topisk anvendelse Kutan anvendelse Kutan anvendelse 4

5 Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændringen af betingelserne for markedsføringstilladelserne 5

6 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af lægemidler indeholdende estradiol til topisk anvendelse I maj 2012 anmodede Tyskland (BfArM) om en vurdering af det overordnede benefit/risk-forhold for lægemidler, som indeholder en høj koncentration af estradiol (E2) og er indiceret til topisk behandling af vaginal atrofi (intravaginalt og på huden af vulva og vagina). Tyskland fandt det betænkeligt, at disse produkter, der indeholder estradiol og udelukkende er indiceret til lokal anvendelse, ved påføring medfører en høj blodkoncentration, som kun ses med produkter, der er godkendt til systemisk anvendelse. Ved proceduren vurderedes to grupper af produkter repræsenteret ved Linoladiol N (creme, 0,01 % vægtprocent estradiol), og Linoladiol HN (creme, 0,005 vægtprocent estradiol og 0,4 vægtprocent prednisolon). Linoladiol N og Linoladiol HN er via nationale procedurer godkendt i en række medlemsstater. Lægemidler til topisk anvendelse indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol (Linoladiol N) CHMP tog hensyn til alle foreliggende data vedrørende farmakokinetik, dosisfastlæggelse, virkning og sikkerhed, herunder endometriel sikkerhed, for produkter indeholdende estradiol til intravaginal administration og/eller administration på huden af vulva, samt de kendte risici ved systemisk hormonsubstitutionsterapi til den godkendte terapeutiske indikation. Hovedundersøgelserne til dokumentation af intravaginal påføring er SCO 5109 og SCO I den indledende undersøgelse SCO 5109, der vedrørte estradiol og omfattede ét center og én periode, bestemtes biotilgængeligheden af estradiol fra Linoladiol N hos 16 raske postmenopausale kvinder i alderen 45 til 70 år. Undersøgelsens primære formål var at vurdere omfanget af eksponeringen for estradiol efter påføring af testformuleringen Linoladiol N. De primære variable var AUC δ0-36 og C δmax af estradiol, dvs. eksponeringens omfang blev beregnet som arealet under den baseline-justerede koncentrationskurve for estradiol og den baseline-justerede maksimale plasmakoncentration af estradiol. Den gennemsnitlige AUC 0-36 (1 285,2 pg/ml h) og C max (103,5 pg/ml) angiver den systemiske eksponering for estradiol fra den intravaginale creme. Bestemmelse af serumkoncentrationerne af estradiol gav følgende hovedresultater: baseline-justeret AUC δ ,8 pg/ml h og baseline-justeret C δmax 92,2 pg/ml. Den justerede gennemsnitlige C δmax (92,2 pg/ml) svarede til 89 % af den totale C max. Spidskoncentrationen af estradiol blev nået 6 timer efter påføring (medianværdi). 36 timer efter påføringen var koncentrationen hos størstedelen af forsøgspersonerne faldet til baselinekoncentrationen før dosering. Den gennemsnitlige baseline-koncentration af estradiol i serum var 11,3 pg/ml. Ved sidste blodprøve ved 36 timer var den gennemsnitlige serumkoncentration af estradiol 10,7 pg/ml. I undersøgelse SCO 5174, en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret post-marketingundersøgelse med parallelle grupper, undersøgtes virkningen og sikkerheden af Linoladiol N til behandling af 48 postmenopausale kvinder med vaginal atrofi. Den primære testparameter var det vaginale modningsindeks (VMI). De sekundære testparametre var symptomer på vaginal atrofi og den vaginale ph-værdi. Hvad angår VMI var Linoladiol N statistisk signifikant overlegent i forhold til placebo (gennemsnitligt VMI for Linoladiol N-gruppen: ved baseline: 24,47 % og på dag 31: 64,23 %; placebogruppen: ved baseline: 32,01 % og på dag 31: 37,17 %). 6

7 I denne undersøgelse var den gennemsnitlige serumkoncentration af estradiol ved baseline og på dag 31 (dvs. ca. 36 timer efter administration af forsøgsmedicinen på dag 29) henholdsvis 6,4 pg/ml og 15,1 pg/ml i Linoladiol N-gruppen og henholdsvis 4,4 pg/ml og 6,2 pg/ml i placebogruppen. Der blev ikke forelagt undersøgelser af kutan anvendelse af Linoladiol N på genitalia externa. CHMP bemærkede, at de farmakokinetiske data viser, at estradiol absorberes efter vaginal påføring af Linoladiol N. Der kan forventes systemiske virkninger, da koncentrationen af estradiol øges i forhold til det postmenopausale niveau, som er pg/ml 1. Der var betænkelighed ved de systemiske koncentrationer af estradiol i disse to undersøgelser. Af undersøgelse SCO 5109 kan det konkluderes, at to ugentlige påføringer af estradiol medførte serumniveauer svarende til dem, der opnås ved systemisk hormonsubstitutionsterapi. Endvidere viste undersøgelse SCO 5174, at serumkoncentrationerne af estradiol ikke var vendt tilbage til baselineniveauerne 36 timer efter administration af Linoladiol N. De farmakokinetiske data blev sammenholdt med data fra andre lokalt påførte lægemidler. CHMP bemærkede, at den anbefalede vedligeholdelsesdosis for Linoladiol N er ca. 8 gange højere end vedligeholdelsesdosen for vaginaltabletter med 25 µg estradiol og vaginalring med estradiol, og 20 gange højere end vedligeholdelsesdosen af vaginaltabletter med 10 µg estradiol. CHMP var enig med indehaveren af markedsføringstilladelsen i, at ikke kun dosis, men også absorption og systemiske koncentrationer af topisk administreret estradiol er af interesse. Der er udført en historisk analyse af farmakokinetiske data for estradiol efter vaginal påføring i en række publicerede undersøgelser. At de tre sammenligningspræparater (vaginaltabletter 10 og 25 µg og vaginalring) er vaginaltabletter med 25 µg estradiol forbundet med størst systemisk eksponering for estradiol og blev sammenlignet med Linoladiol N. Efter en enkelt dosis af vaginaltabletter med 25 µg estradiol var C max uden baseline-korrektion 206 pmol/l, mens C gennemsnit uden baseline-korrektion i de første 24 timer var 86 pmol/l baseret på undersøgelser foretaget af Notelovitz (2002) og Nilsson og Heimer (1992). Til sammenligning var C max uden baseline-korrektion efter en enkelt dosis Linoladiol N 393 pmol/l, mens C gennemsnit uden baseline-korrektion i de første 24 timer var 178 pmol/l, (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 og Mazur, 2003). Når der anvendes baseline-korrigerede værdier, var C max og C gennemsnit i perioden 24 timer efter administration af lægemidlet henholdsvis 175 pmol/l og 55 pmol/l for vaginaltabletter med 25 µg estradiol, og henholdsvis 331 pmol/l og 120 pmol/l for Linoladiol N. Trods eventuelle begrænsninger ved historiske sammenligninger med andre lokalt påførte lægemidler kan det konkluderes, at eksponeringen for estradiol efter administration af Linoladiol N er betydeligt højere end efter administration af andre produkter med lavere styrke til topisk intravaginal behandling. Den ugentlige eksponering er større med Linoladiol N end med andre produkter, hvilket giver anledning til sikkerhedsmæssig betænkelighed, navnlig i betragtning af potentialet for langvarig systemisk eksponering i daglig klinisk praksis. Farmakokinetikken af doseringsregimet for Linoladiol N administreret på huden af vulva blev ikke undersøgt, hvorfor CHMP fandt, at indikationen bør indskrænkes til vaginal behandling alene (og ikke på huden af vulva) efter behandlingssvigt af et præparat med lavere indhold af østrogen, og at behandlingsvarigheden bør begrænses til fire uger. Dette bør klart fremgå af afsnittet om dosering. CHMP bemærkede, at de foreliggende data om sikkerheden af Linoladiol var begrænsede, og at der ikke forelå en prospektiv vurdering af sikkerheden, navnlig den endometrielle sikkerhed. Af lægemiddelovervågningsdata er der i alt 11 spontane indberetninger og tilfælde fra litteraturen. Data 1 Clinical Gynaecologic Endocrinology and Infertility, 8e, Marc A Fritzand, Leon Speroff (Chapter 17: menopause and the peri-menopausal transition) 7

8 efter markedsføring tillader dog ikke konklusioner om den endometrielle sikkerhed på grund af det lave samlede antal indberettede tilfælde for Linoladiol N og de konfunderede tilfælde med indberetninger af endometrielle hændelser. Foruden betænkelighederne ved den endometrielle sikkerhed er østrogenholdige produkter til hormonsubstitutionsbehandling behæftet med de kendte risici for brystcancer, ovariecancer, venøs tromboembolisme og iskæmisk apopleksi. CHMP fandt derfor, at det pågældende afsnit i produktinformationen bør indeholde oplysninger om opsyn og passende advarsler om f.eks. endometriehyperplasi og -karcinom samt bryst- og ovariecancer i betragtning af de potentielle risici ved al hormonsubstitutionsbehandling. Foruden begrænsningen af anvendelsen til fire uger bygger anvendelsen af disse produkter på de foreliggende kliniske data. Da der imidlertid hidtil ikke har været specifikke sikkerhedsindberetninger, og i betragtning af den kendte manglende følsomhed af spontan indberetning, forventes kun de velkendte risici ved systemisk hormonsubstitutionsterapi. Begrænsning af indikationen til intravaginal anvendelse alene (og ikke på huden af vulva) efter behandlingssvigt af et præparat med lavere østrogenindhold samt begrænsning af behandlingsvarigheden vil bedre afspejle de foreliggende videnskabelige og kliniske data og den nuværende kliniske viden om anvendelse af topiske estradiolholdige produkter og Linoladiol N. Lægemidler til topisk anvendelse indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol/0,4 vægtprocent prednisolon (Linoladiol HN) CHMP tog desuden de foreliggende data for Linoladiol HN i betragtning, som hovedsagelig var begrænset til data efter markedsføring. Der er ikke forelagt kliniske undersøgelser af farmakokinetik/absorption af estradiol og prednisolon eller af dosisfastsættelse og virkning af Linoladiol HN til de godkendte terapeutiske indikationer. Linoladiol HN indeholder både estradiol og prednisolon, og der kan forventes en antiinflammatorisk virkning af prednisolon på inflammeret hud. På grund af indholdet af kortikosteroidet prednisolon anbefales Linoladiol HN kun til korttidsbehandling (op til fire uger). CHMP fandt, at Linoladiol HN fortsat kan anvendes som indledende kortvarig ekstern behandling af akutte, lette hudsymptomer med inflammation, brænden og kløen på de kvindelige genitalia externa, hvor svagtvirkende kortikosteroider og lavdosis estradiol er indiceret. Desuden bør der indsættes en klar angivelse af den patientpopulation (postmenopausale kvinder), der tilsigtes behandlet. Derudover fandt CHMP, at den maksimale behandlingsvarighed fortsat bør være begrænset til fire uger, og at det i afsnittet om dosering klart bør angives, at behandling ud over 4 uger frarådes. Vedrørende anvendelse af Linoladiol HN til behandling af lichen sclerosus genitalis bemærkede CHMP, at estradiol ikke er et behandlingsvalg ifølge den nuværende kliniske viden om sygdommen. CHMP anbefalede derfor, at denne indikation slettes fra produktinformationen. Skønt Linoladiol HN indeholder en lavere koncentration af østrogen end Linoladiol N (halvt så stor), fandt CHMP desuden, at produktinformationen fortsat bør indeholde passende advarsler om risikoen ved hormonsubstitutionsterapi. Der forventes klinisk overvågning, og der bør udvises forsigtighed hos f.eks. patienter med maligne østrogenafhængige tumorer eller tumorer i livmoderen. Patienterne bør overvåges for mulige systemiske bivirkninger og hudatrofi. Langvarig anvendelse frarådes, og under bivirkninger er nævnt hudirritation, hypersensitivitet og pletblødning. Produktinformationen påpeger desuden, at det aktive stof, estradiol, er det mest potente østrogen, og nævner dets potentielle virkning på huden og arvematerialet i overensstemmelse med den nuværende videnskabelige viden. 8

9 Samlet vurdering af benefit/risk-forholdet Udvalget konkluderede, at benefit/risk-forholdet fortsat er positivt for lægemidler indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol til kortvarig ekstern behandling af vaginal atrofi hos postmenopausale patienter efter behandlingssvigt af mindst ét topisk østrogenpræparat, under forudsætning af de vedtagne begrænsninger, advarsler og ændringer af produktinformationen. Udvalget konkluderede, at benefit/risk-forholdet fortsat er positivt for lægemidler indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol og 0,4 vægtprocent prednisolon til indledende, kortvarig, ekstern behandling af akutte, lette hudsymptomer med inflammation, brænden og kløen på genitalia externa hos menopausale kvinder, hvor svagtvirkende kortikosteroider og lavdosis estradiol er indiceret, under forudsætning af de vedtagne begrænsninger, advarsler og ændringer af produktinformationen. Fornyet overvejelsesprocedure Efter vedtagelsen af CHMP s udtalelse og anbefalinger på udvalgets møde i december 2013 blev der kun modtaget én anmodning om fornyet overvejelse alene for Linoladiol N fra en markedsføringstilladelsesindehaver. Indehaveren af markedsføringstilladelsen tilsluttede sig begrænsning af den maksimale behandlingsvarighed til fire uger og begrænsning til intravaginal administration, som imødekommer betænkelighederne ved langtidseksponeringsdata og manglende undersøgelsesdata vedrørende behandling af huden på vulva. To videnskabelige hovedpunkter i CHMP s udtalelse blev bestridt i markedsføringstilladelsesindehaverens begrundelse for fornyet overvejelse. For det første var indehaveren af markedsføringstilladelsen uenig i den anbefalede begrænsning af indikationen for Linoladiol N til Behandling af vaginal atrofi forårsaget af østrogenmangel hos postmenopausale kvinder efter behandlingssvigt af mindst ét topisk østrogenpræparat med lavere styrke. Indehaveren af markedsføringstilladelsen foretrak den oprindelige indikation Behandling af vaginal atrofi forårsaget af østrogenmangel hos postmenopausale kvinder. For det andet var indehaveren af markedsføringstilladelse uenig i CHMP s vurdering af den overordnede profil af Linoladiol N. Indehaveren af markedsføringstilladelsen hævdede, at den farmakokinetiske profil, den systemiske eksponering og de potentielle risici ikke bør vurderes i forhold til systemisk hormonsubstitutionsterapi, og at den topiske anvendelse af Linoladiol N ikke kan sammenlignes med systemisk hormonsubstitutionsterapi. Indehaveren var således uenig i nogle af de ændringer, som CHMP havde foreslået at foretage i produktinformationen. Nedenfor følger CHMP s konklusioner til besvarelse af de punkter, der er rejst af indehaveren af markedsføringstilladelsen. CHMP foretog en fornyet vurdering af de foreliggende data om virkning ved den pågældende indikation. Herunder foretog CHMP en fornyet vurdering af de foreliggende farmakokinetiske data og af sammenligningen med eksisterende behandlinger i henhold til de internationale retningslinjer. Kliniske retningslinjer 2,3 foreslår anvendelse af topiske østrogener efter manglende eller inadækvat respons på ikke-hormonale vaginale smøremidler/fugtighedscremer og andre ikke-hormonale interventioner. Højdosis estradiolprodukter såsom Linoladiol N er ikke behandlet specifikt i disse 2 3 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy. Maturitas. 2012; 73: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, (9):

10 anbefalinger. Forfatterne angiver, at disse symptomer hos postmenopausale kvinder, hvis eneste klage er vaginale symptomer, kan behandles sikkert og effektivt med lavdosis østrogenbehandling, hvilket nedsætter risiciene ved langvarig systemisk hormonbehandling. Vedrørende farmakokinetiske data har de systemiske koncentrationer af estradiol interesse på grund af de velkendte sikkerhedsmæssige betænkeligheder. Under indbringelsesproceduren blev de foreliggende farmakokinetiske data for Linoladiol N sammenlignet med andre lægemidler til lokal påføring. I sammenligningen indgik tre andre intravaginalt påførte lægemidler: 10 µg og 25 µg vaginaltabletter samt 2 mg vaginalring. Af den forelagte sammenligning af C max - og C gennemsnit -værdier for Linoladiol N fremgår det, at den systemiske eksponering for estradiol i steady state (to gange ugentligt) er 2,5-3 gange højere end med 10 µg tabletter og ca. 25 % højere for Linoladiol N creme end for 25 µg tabletter. Trods begrænsningerne ved historiske sammenligninger kan det konkluderes, at den iagttagne systemiske eksponering for estradiol med Linoladiol N er højere end med andre produkter, der indeholder estradiol og er bestemt til topisk vaginal anvendelse. De systemiske koncentrationer, der ses med dette produkt ved administration to gange ugentligt, er sammenlignelige med dem, der ses med produkter med mellemstor dosis af estradiol. Hvorvidt administration to gange om ugen (med deraf følgende høj systemisk østrogeneksponering to gange om ugen) er ensbetydende med lavere risiko end daglig administration, vides på nuværende tidspunkt ikke og er et vigtigt spørgsmål. De foreliggende farmakokinetiske data viser, at estradiol absorberes systemisk efter intravaginal påføring af Linoladiol N. De farmakokinetiske data fra undersøgelse SCO 5174 viser, at de maksimale koncentrationer af estradiol 6 timer efter administration (C max 92,2 pg/ml) er et godt stykke over de anbefalede postmenopausale koncentrationer og ikke var vendt tilbage til baseline-niveauerne 36 timer efter administrationen (fremgår sandsynligvis af niveauerne). Der blev også iagttaget et fald i FSH- og LH-niveauerne, hvilket yderligere bekræfter tilstedeværelse af systemiske virkninger. Da den iagttagne systemiske eksponering med Linoladiol N er langt højere end den, der beskrives med andre estradiolholdige produkter til intravaginal anvendelse, anses indskrænkningen af behandlingsvarigheden til fire uger at være en passende risikominimeringsforanstaltning i betragtning af de eksisterende sikkerhedsmæssige betænkeligheder og de tilknyttede usikkerheder om den systemiske eksponering for estradiol med dette produkt hos målpopulationen af postmenopausale kvinder. Da systemisk eksponering hverken er nødvendig eller ønskelig ved topisk behandling og medfører kendte sikkerhedsmæssige betænkeligheder, som ses ved systemisk hormonsubstitutionsterapi. På grund af den højere dosis og den betydelige systemiske eksponering for estradiol er dette produkt sikkerhedsmæssigt mere sammenligneligt med systemiske produkter til hormonsubstitutionsterapi. Da vaginal atrofi forårsaget af østrogenmangel hos postmenopausale kvinder er en kronisk tilstand, må der forventes recidiv af tegn og symptomer, når den topiske østrogenbehandling seponeres. Det kan ikke udelukkes, at der er øget østrogenrelateret risiko ved gentagen anvendelse af produktet. At denne grund anbefalede CHMP at begrænse anvendelsen af sådanne lægemidler til højst fire uger (uden gentagen anvendelse), og tilråder, at der ved eventuelt recidiv af vaginal atrofi overvejes behandling med enten ikkehormonelle eller lavdosis topiske estradiolholdige produkter. Udvalget tilsluttede sig markedsføringstilladelsesindehaverens henvisning til, at selv om gældende kliniske retningslinjer skelner mellem systemisk og topisk østrogenbehandling og klart anbefaler topisk behandling af denne tilstand, anbefaler de ikke, hvilke af de forskellige topiske behandlinger der foretrækkes. En andetvalgsindikation, der foreslås i CHMP s oprindelige udtalelse, dvs. anvendelse af Linoladiol N efter svigt af topisk behandling med lavdosis estradiol, er, skønt tilsigtet, ikke udtrykkeligt angivet i de internationale retningslinjer. Udvalget tilsluttede sig derfor, at indikationen kan være Behandling af vaginal atrofi som følge af østrogenmangel hos postmenopausale kvinder i henhold til 10

11 markedsføringstilladelsesindehaverens begrundelse, forudsat at anvendelsen som nævnt begrænses til en varighed på 4 uger (ikke gentagen anvendelse). For at gennemføre denne kortere behandlingsvarighed krævede CHMP, at pakningsstørrelsen 100 g trækkes tilbage i alle EU-medlemsstater, hvor produktet er godkendt, da denne store pakningsstørrelse af en creme anses for overflødig med de nye anbefalinger om behandlingsvarigheden. For yderligere at minimere enhver potentiel sikkerhedsrisiko er indehaverne af markedsføringstilladelse blevet anmodet om at forelægge en detaljeret plan, herunder nøjagtige korte frister, for tilpasning af den mindre pakningsstørrelse (25 g), vedlægning af en applikator i pakningen og tilbagetrækning af 35 g og 50 g pakningsstørrelserne i alle de i EU-medlemsstater, hvor de er godkendt. Samlet vurdering af benefit/risk-forholdet De nuværende retningslinjer for vaginal atrofi anbefaler lavdosis lokale vaginale østrogener sammen med ikke-hormonale smøremidler eller fugtighedscremer. Vaginal østrogenterapi er påvist at bedre tegn og symptomer på vaginal atrofi. På grundlag af samtlige foreliggende data om sikkerheden og virkningen af lægemidler indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol fastholdt CHMP, at benefit/riskforholdet er negativt, hvorfor det fortsat betragtes som positivt under forudsætning af de vedtagne begrænsninger, advarsler, ændringer af produktinformationen og risikominimeringsforanstaltninger Begrundelse for ændringen af betingelserne for markedsføringstilladelserne Ud fra følgende betragtninger: udvalget behandlede proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF for lægemidler indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol til topisk anvendelse samt fastdosiskombinationer indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol og 0,4 % prednisolon til topisk anvendelse, udvalget gennemgik alle foreliggende data fra kliniske undersøgelser, farmakoepidemiologiske undersøgelser, faglitteraturen, erfaringer efter markedsføring, herunder markedsføringstilladelsesindehavernes skriftlige besvarelser og mundtlige fremlæggelser, om virkningen og sikkerheden af disse lægemidler til topisk anvendelse, for lægemidler indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol til topisk anvendelse fandt udvalget på baggrund af de foreliggende data, at benefit/risk-forholdet er positivt til den aktuelt godkendte indikation under forudsætning af de vedtagne begrænsninger, advarsler og andre ændringer i produktinformationen samt yderligere risikominimeringsforanstaltninger. Herunder er anvendelsen fastlagt til behandling af vaginal atrofi hos postmenopausale kvinder, behandlingsvarigheden er begrænset til fire uger, og produktet er udelukkende bestemt til intravaginal administration. Desuden er kontraindikationerne og advarslerne ført ajour under hensyntagen til de internationale retningslinjer og den nuværende kliniske viden om sikkerheden af systemisk hormonsubstitutionsterapi, navnlig vedrørende tromboembolisme og bryst- og endometriecancer samt den kendte manglende følsomhed af spontan indberetning af bivirkninger, for at sikre, at lægemidler indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol til topisk anvendelse ikke anvendes i længere tid end 4 uger, krævede udvalget pakningsstørrelsen 100 g trukket tilbage i alle de EU-medlemsstater, hvor produkterne er godkendt. Indehaverne af markedsføringstilladelse er derudover blevet anmodet om at forelægge en detaljeret plan, herunder nøjagtige korte frister, for tilpasning af den mindre pakningsstørrelse (25 g) og 11

12 tilbagetrækning af 35 g og 50 g pakningsstørrelserne i alle de EU-medlemsstater, hvor de er godkendt, for lægemidler indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol med 0,4 vægtprocent prednisolon til topisk anvendelse fandt udvalget, at disse produkter på baggrund af de foreliggende sikkerhedsdata bør anvendes til indledende kortvarig ekstern behandling af akutte, lette, hudsymptomer med inflammation, brænden og kløen på genitalia externa hos postmenopausale kvinder, hvor svagtvirkende kortikosteroider og lavdosis estradiol er indiceret. Der blev foreslået begrænsninger, advarsler og andre ændringer af produktinformationen i overensstemmelse med den nuværende kliniske viden om sikkerheden af hormonsubstitutionsterapi, navnlig vedrørende tromboembolisme og bryst- og endometriecancer, det er udvalgets opfattelse, at fordelene ikke opvejer risikoen ved indikationen lichen sclerosus genitalis for lægemidler indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol med 0,4 vægtprocent prednisolon, hvorfor denne indikation bør slettes i overensstemmelse med den nuværende kliniske viden, konkluderede udvalget, at benefit/risk-forholdet for lægemidler indeholdende 0,01 vægtprocent estradiol til topisk anvendelse og lægemidler indeholdende 0,005 vægtprocent estradiol og 0,4 vægtprocent prednisolon til topisk anvendelse fortsat er positivt under forudsætning af, at betingelserne for markedsføringstilladelsen ændres med begrænsninger, advarsler og andre ændringer af produktinformationen samt risikominimeringsforanstaltninger. 12

13 Bilag III Ændringer af de relevante punkter af produktresuméerne og indlægssedlerne Bemærk: Ændringerne af de pågældende punkter i produktresuméet og indlægssedlen er resultatet af referralproceduren. Produktinformationen kan efterfølgende ajourføres af medlemsstatens relevante myndighed, i givet fald i samarbejde med referencemedlemsstaten, i henhold til procedurerne i afsnit III, kapitel 4, af direktiv 2001/83/EF. 13

14 Del A. - Lægemidler til lokal anvendelse indeholdende 0,01 w/w% estradiol (i henhold til bilag I) [Den eksisterende produktinformation rettes (med indsættelse, erstatning eller sletning af tekst), så den er i overensstemmelse med den vedtagne ordlyd, som fremgår af det følgende] I. Produktresumé Punkt 4.1 Terapeutiske indikationer [Ordlyden af indikationen slettes og erstattes af nedenstående tekst] Behandling af vaginal atrofi forårsaget af østrogenmangel hos postmenopausale kvinder. Punkt 4.2 Dosering og administration [Nedenstående tekst indsættes som erstatning for den eksisterende tekst under dette punkt] Til påbegyndelse og vedligeholdelse af behandling hos postmenopausale symptomer bør den laveste effektive dosis anvendes i kortest mulig tid (se også pkt. 4.4). Indgivelsesvej: creme til vaginal anvendelse [særnavn] indføres med en applikator. En dosis = en fyldt applikator (= 2 g creme) indføres før sengetid. I den første behandlingsuge anvendes [særnavn] hver anden dag, dvs. med 48-timers mellemrum, derefter to gange om ugen (vedligeholdelsesdosis). Applikatoren rengøres med varmt vand efter hver anvendelse. Behandlingen kan påbegyndes på en vilkårlig dag. Den maksimale behandlingsvarighed er 4 uger. Den endometrielle sikkerhed ved langvarig behandling eller gentagne behandlingsforløb er ukendt. På grund af systemisk eksponering under behandlingen med [særnavn] frarådes langvarig behandling ud over 4 uger. Hvis symptomerne vedvarer i mere end 4 uger, bør andre behandlingsmuligheder overvejes. 14

15 Ved uventet blødning skal behandlingen med [særnavn] udsættes, indtil blødningsårsagen er udredt (se pkt. 4.4 vedrørende endometriel sikkerhed). Hvis en dosis glemmes, bør den tages, så snart patienten kommer i tanker om det. Der må ikke bruges en dobbelt dosis. Der er begrænsede erfaringer med behandling af kvinder over 65 år. Punkt 4.3 Kontraindikationer [Nedenstående tekst indsættes som erstatning for den eksisterende tekst under dette punkt] [særnavn] bør ikke anvendes ved - Tidligere diagnosticeret eller formodet mammacancer - Diagnosticeret eller formodet østrogenafhængig malign tumor (f.eks. endometriecancer) - Ikke-diagnosticeret genitalblødning - Ubehandlet endometriehyperplasi - Tidligere eller nuværende tromboemboli (dyb venetrombose, lungeemboli) - Trombofile lidelser (f.eks. mangel på protein C, protein S eller antitrombin, se pkt. 4.4) - Aktiv eller nylig arteriel tromboembolisk sygdom (f.eks. angina, myokardieinfarkt) - Akut leversygdom eller leversygdom i anamnesen, så længe leverfunktionsprøver ikke er normaliseret - Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller et eller flere af hjælpestofferne - Porfyri Punkt 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen [Hele den nuværende tekst under dette punkt slettes og erstattes af nedenstående tekst] Behandling af postmenopausale symptomer med hormonsubstitution bør kun indledes ved symptomer, der forringer livskvaliteten. I alle tilfælde skal risici og fordele vurderes nøje mindst én gang årligt, og hormonsubstitutionsterapi bør kun fortsætte, så længe fordelene overstiger risikoen. [særnavn] bør ikke anvendes hos patienter i systemisk hormonsubstitutionsterapi (HRT). Under behandlingen med [særnavn] medfører hver applikation en forbigående stigning i plasma-estradiol til et niveau over det fysiologiske interval hos postmenopausale kvinder. Af sikkerhedsmæssige årsager er behandlingsvarigheden derfor begrænset til 4 uger. Patienten bør overvåges for mulige systemiske virkninger. 15

16 Objektiv undersøgelse/opfølgning Før initiering eller genoptagelse af hormonbehandling bør der optages en fuldstændig personlig og familiær anamnese. Den objektive undersøgelse (herunder pelvis og mammae) bør tilpasses anamnese, kontraindikationer og advarsler vedrørende brugen. Under behandlingen anbefales periodisk kontrol med en hyppighed og af en art, der er tilpasset den enkelte patient. Patienterne skal informeres om at indberette forandringer i mammae til lægen eller sygeplejersken. Der bør anvendes passende billeddiagnostiske værktøjer, f.eks. mammografi, i henhold til anerkendt screeningspraksis, modificeret efter de individuelle kliniske behov. Den farmakokinetiske profil af [særnavn] viser, at behandlingen medfører systemisk absorption af estradiol i koncentrationer, der forbigående overstiger de postmenopausale niveauer (se pkt. 5.2). Da der er tale om et hormonsubstitutionspræparat, skal følgende imidlertid tages i betragtning: Sygdomme, der kræver supervision Hvis patienten har eller har haft nogen af følgende sygdomme, og/eller sygdommen tidligere er blevet forværret under graviditet eller hormonbehandling, bør patienten overvåges tæt. Opmærksomheden henledes på, at østrogenbehandling kan medføre recidiv eller forværring af disse sygdomme: - leiomyom (uterusfibrom) eller endometriose - risikofaktorer for tromboemboliske sygdomme (se nedenfor) - risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks. førstegrads arvelig disposition for mammacancer - hypertension - leversygdomme (f.eks. leveradenom) - diabetes mellitus med eller uden vaskulære skader - cholelithiasis - migræne eller (svær) hovedpine - systemisk lupus erythematosus - endometriehyperplasi i anamnesen (se nedenfor) - epilepsi - astma - otosklerose Efter hver administration af [særnavn] ses en stigning i plasma-estradiol til et niveau over det fysiologiske postmenopausale interval. Af sikkerhedsmæssige årsager er behandlingsvarigheden derfor begrænset til 4 uger. Patienten bør overvåges for mulige systemiske virkninger. 16

17 [særnavn] bør ikke anvendes hos patienter i systemisk hormonsubstitutionsterapi (HRT). Grunde til øjeblikkelig seponering Behandlingen skal seponeres, hvis der konstateres en kontraindikation, samt i følgende situationer: - ikterus eller forringet leverfunktion - væsentlig blodtryksstigning - nyindsættende migrænelignende hovedpine - graviditet Endometriehyperplasi og -karcinom Patienter med intakt uterus med abnorm blødning af ukendt årsag og patienter med intakt uterus, som tidligere er blevet behandlet med østrogener alene, bør før initiering af behandling med [særnavn] undersøges særlig omhyggeligt for at udelukke hyperstimulation af endometriet eller endometriel malignitet. Patienter med intakt uterus har øget risiko for endometriehyperplasi og -karcinom ved langvarig behandling med østrogener alene. Hos brugere af østrogen alene angives risikoen for endometriecancer at være 2-12 gange risikoen hos ikke-brugere, afhængigt af behandlingsvarighed og østrogendosis. Efter behandlingsophør er risikoen fortsat forhøjet i mindst 10 år. Den endometrielle sikkerhed af langvarig (over et år) eller gentagen anvendelse af vaginalt administreret østrogen er uafklaret. Før gentagelse af et 4-ugers behandlingsforløb med [særnavn] bør der derfor tages stilling til behandlingen med særligt henblik på eventuelle symptomer på endometriehyperplasi eller -karcinom. Hvis der opstår blødning eller pletblødning på noget tidspunkt under behandlingen, skal årsagen hertil udredes, hvilket kan indebære endometriebiopsi til udelukkelse af endometriel malignitet. Patienten skal informeres om at søge læge, hvis der optræder blødning eller pletblødning under behandlingen med [særnavn]. Stimulation med østrogen alene kan medføre præmalign eller malign omdannelse i tilbageværende foci med endometriose. Forsigtighed tilrådes derfor ved anvendelse hos patienter, der har fået foretaget hysterektomi på grund af endometriose, navnlig hvis de vides at have tilbageværende endometriose. Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling. 17

18 Mammacancer Den samlede evidens tyder på, at risikoen for mammacancer øges ved hormonsubstitutionsterapi med en kombination af østrogen og gestagen og muligvis også med østrogen alene, og at risikoen afhænger af behandlingsvarigheden. WHI-studiet fandt ikke en øget risiko for mammacancer hos hysterektomerede kvinder i hormonsubstitutionsterapi med østrogen alene. Observationsstudier har som regel vist en lille stigning i risikoen for at få diagnosticeret mammacancer, men risikoen er væsentligt lavere end hos brugere af østrogen-gestagen-kombinationer. Den forhøjede risiko viser sig efter få års brug, men returnerer til baseline i løbet af få (højst fem) år efter behandlingsophør. Det er usikkert, om der er en sammenhæng mellem lokal vaginal østrogenbehandling og risikoen for mammacancer. Hormonsubstitutionsterapi, navnlig med kombineret østrogen-gestagen, øger tætheden på en mammografi, hvilket kan vanskeliggøre radiologisk påvisning af mammacancer. Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling Ovariecancer Ovariecancer er langt sjældnere end mammacancer. Langvarig (mindst 5-10 år) hormonsubstitutionsterapi med østrogen alene er blevet sat i forbindelse med en let øget risiko for ovariecancer. Nogle studier, herunder WHI-studiet, tyder på, at langvarig kombineret hormonsubstitutionsterapi kan indebære en tilsvarende eller lidt mindre risiko (se pkt. 4.8). Det er usikkert, om der er sammenhæng mellem risikoen for ovariecancer og lokal vaginal østrogenbehandling. Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling. Venøs tromboemboli Hormonsubstitutionsterapi er forbundet med en 1,3-3 gange forhøjet risiko for at udvikle venøs tromboemboli (VTE), dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli. Sådanne hændelser er mere sandsynlige i det første år med hormonsubstitutionsterapi end senere. Patienter med kendt trombofil tilstand kan have en øget risiko for venøs tromboemboli, og risikoen kan muligvis øges ved hormonsubstitutionsterapi. Hormonsubstitutionsterapi er derfor kontraindiceret hos sådanne patienter (se pkt. 4.3). Anerkendte risikofaktorer for venøs tromboemboli inkluderer anvendelse af østrogener, stigende alder, større kirurgiske indgreb, fedme som følge af langvarig immobilisering (BMI>30 kg/m 2 ), graviditets- og post partum-perioden, systemisk lupus erythematosus og cancer. Der er ikke konsensus om den mulige rolle af varicer på venøs tromboemboli. Det er usikkert, om der er sammenhæng mellem lokal vaginal østrogenbehandling og risikoen for venøs tromboemboli. 18

19 Som hos alle postoperative patienter må VTE-profylakse overvejes efter operationer. Ved langvarig immobilisering efter elektive kirurgiske indgreb anbefales midlertidig seponering af hormonsubstitutionsbehandling 4-6 uger forinden. Behandlingen bør først genoptages, når patienten er fuldstændigt mobiliseret. Patienter, der ikke har venøs tromboemboli i anamnesen, men som har en førstegradsslægtning med trombose i ung alder i anamnesen, kan tilbydes screening efter grundig rådgivning om begrænsningerne heri (kun en del af trombofile defekter påvises ved screening). Hormonsubstitutionsterapi er kontraindiceret, hvis der påvises en trombofil defekt, som viser sig som trombose hos familiemedlemmer eller er af svær grad (f.eks. mangel på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination heraf). For patienter, der i forvejen er i kronisk antikoagulationsbehandling, kræves nøje stillingtagen til benefit/risk-forholdet for hormonsubstitutionsterapi. Hvis der opstår venøs tromboemboli efter indledning af behandlingen, bør lægemidlet seponeres. Patienten skal informeres om øjeblikkeligt at kontakte læge, hvis patienten opdager et eventuelt tromboembolisk symptom (f.eks. smertefuldt hævelse af et ben, pludselige smerter i brystet, dyspnø). Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling. Koronararteriesygdom Der er ingen evidens fra randomiserede kontrollerede studier for, at behandling med østrogen-gestagen eller med østrogen alene beskytter kvinder med eller uden eksisterende koronararteriesygdom mod myokardieinfarkt. Randomiserede kontrollerede data viste ikke en forhøjet risiko for koronararteriesygdom hos hysterektomerede kvinder, der får østrogenbehandling alene. Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling. Iskæmisk apopleksi Behandling med østrogen-gestagen og med østrogen alene er forbundet med en op til 1,5 gange forhøjet risiko for iskæmisk apopleksi. Den relative risiko ændres ikke med alderen eller med tiden efter menopausen. Baseline-risikoen for apopleksi er imidlertid stærkt aldersafhængig, hvorfor den totale risiko for apopleksi stiger med alderen hos kvinder i hormonsubstitutionsterapi. Det er usikkert, om der er en sammenhæng mellem iskæmisk apopleksi og vaginal behandling med lavdosisøstrogen. Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling. 19

20 Andre sygdomstilstande Da østrogener kan medføre væskeretention, bør patienter med nedsat hjerte- eller nyrefunktion observeres nøje. Patienter med præeksisterende hypertriglyceridæmi bør følges tæt under østrogen- eller hormonsubstitutionsterapi, da der i sjældne tilfælde er beskrevet stærkt forhøjede plasmatriglycerider med deraf følgende pankreatitis ved østrogenterapi ved denne tilstand. Det vides ikke, om der er en sammenhæng mellem præeksisterende hypertriglyceridæmi og vaginal behandling med lavdosisøstrogen. Østrogener øger thyroxinbindende globulin (TBG) med deraf følgende stigning i totalt cirkulerende thyroideahormon (målt som proteinbundet iod), T4 (målt ved søjle- eller ved radioimmunanalyse) eller T3 (målt ved radioimmunanalyse). T3-resinoptagelsen er nedsat, hvilket afspejler det forhøjede TBG. Koncentrationerne af frit T4 og frit T3 er uændrede. Andre bindingsproteiner i serum kan være forhøjede, således kortikoidbindende globulin og kønshormonbindende globulin, hvilket medfører stigning i henholdsvis cirkulerende kortikosteroider og kønssteroider. Koncentrationen af frit (biologisk aktivt) hormon er uændret. Andre plasmaproteiner kan være forhøjede (angiotensinogen/renin-substrat, alfa-1- antitrypsin, ceruloplasmin). Hormonsubstitutionsterapi forbedrer ikke den kognitive funktion. WHI-studiet giver nogen evidens for en øget risiko for formodet demens hos kvinder, der efter 65 års-alderen påbegynder kontinuerlig hormonsubstitutionsterapi (kombineret eller med østrogen alene). I sjældne tilfælde kan der opstå benigne og i endnu sjældnere tilfælde maligne tumorer med enkeltstående tilfælde af livstruende intraabdominal blødning efter anvendelse af hormoner som dem, [særnavn] indeholder. Ved svære gener fra øvre abdomen, forstørret lever eller tegn på intraabdominal blødning bør levertumor overvejes som differentialdiagnose. Bemærk: Den intravaginale applikator kan medføre mindre lokale traumer, navnlig hos patienter med svær vaginalatrofi. [særnavn] må ikke anvendes umiddelbart før coitus eller som smøremiddel, da dette kan medføre uønskede virkninger hos partneren. Brug af [særnavn] sammen med latex-produkter (f.eks. kondom, pessar) kan nedsætte funktionen af latexproduktet og derved gøre det mindre pålideligt på grund af hjælpestofferne i [særnavn] (navnlig stearater). Cetylstearylalkohol kan forårsage lokal hudirritation (f.eks. kontaktdermatitis). Punkt 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion [Hele den nuværende tekst under dette punkt slettes og erstattes af nedenstående tekst] Interaktioner mellem [særnavn] og andre lægemidler er ikke undersøgt. Metaboliseringen af østrogener kan dog øges ved samtidig anvendelse af lægemidler, der vides at inducere lægemiddelmetaboliserende enzymer, specielt CYP-enzymer; dette gælder 20

21 således antikonvulsiva (f.eks. phenobarbital, phenytoin, carbamazepin) og antiinfektiva (f.eks. rifampicin, rifabutin, nevirapin og efavirenz). Ritonavir og nelfinavir er kendt som potente hæmmere, men virker kraftigt inducerende, når de anvendes sammen med steroidhormoner. Naturlægemidler indeholdende perikon kan inducere metaboliseringen af østrogener. Klinisk kan øget metabolisering af østrogener medføre nedsat virkning og ændring i den uterine blødningsprofil. Punkt 4.6 Fertilitet, graviditet og amning [Nedenstående tekst indsættes under dette punkt og erstatter den eksisterende tekst] Graviditet [særnavn] er ikke indiceret under graviditet. Hvis graviditet indtræder under brug af [særnavn], skal behandlingen straks seponeres. Resultaterne fra de fleste af de epidemiologiske studier, der er relevante med hensyn til utilsigtet føtal eksponering for østrogener, viser ingen teratogen eller føtotoksisk virkning. Amning [særnavn] bør ikke anvendes under amning. Punkt 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner [Nedenstående tekst indsættes under dette punkt og erstatter den eksisterende tekst] [særnavn] forventes ikke at påvirke årvågenhed eller koordinationsevne. Punkt 4.8 Bivirkninger [Nedenstående tekst indsættes under dette punkt og erstatter den eksisterende tekst] Erfaringer efter markedsføring Der er indberettet følgende bivirkninger for [særnavn]: Systemorganklasse (MedDRA) Ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100) Meget sjælden (<1/10.000) 21

22 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Forbigående let lokal irritation (f.eks. pruritus, brændende fornemmelse). Let udflåd Allergisk hudreaktion (kontakteksem) Følgende bivirkninger er blevet sat i forbindelse med oral og/eller transdermal østrogenbehandling (klasevirkninger): Systemorganklasse Infektioner og parasitære sygdomme Almindelig 1/100 til < 1/10 ( 1 % og < 10 %) Ikke almindelig > 1/1.000 til <1/100 (> 0,1 % og <1 %) Vaginitis, herunder vaginal candidiasis Immunsystemet Overfølsomhed Psykiske lidelser Depression Ændret libido, humørforstyrrelser Nervesystemet Svimmelhed, hovedpine, migræne, angst Øjne Intolerance over for kontaktlinser Vaskulære sygdomme Venetrombose, lungeemboli Mave-tarmkanalen Kvalme, oppustethed, abdominalsmerter Lever og galdeveje Galdeblæresygdom 22

23 Hud og subkutane væv Alopeci Kloasma/melasma, hirsutisme, pruritus, udslæt Knogler, led, muskler og bindevæv Artralgi, benkramper Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Unormal uterin blødning (gennembrudsblødning/pletbl ødning), smerter i mammae, ømhed i mammae, forstørrede mammae, udflåd fra mammae, leukorré Ødem Studier Vægtændring (stigning eller tab), forhøjede triglycerider Risiko for mammacancer Risikoestimaterne er beregnet på baggrund af systemisk eksponering (hormonsubstitutionsterapi), og det vides ikke, i hvilket omfang de gælder for lokalbehandling. - For kvinder, der får kombineret østrogen-gestagen behandling i mere end fem år, angives op til en fordobling af risikoen for at få stillet diagnosen mammacancer. - For brugere af østrogener alene er den mulige forøgelse af risikoen væsentligt mindre end for brugere af østrogen-gestagenkombinationer. - Risikoen afhænger af behandlingsvarigheden (se pkt. 4.4). - Resultaterne af det største randomiserede placebokontrollerede studie (WHI-studiet) og det største epidemiologiske studie (MWS) vises nedenfor. Million Women Study beregnet forøgelse af risikoen for mammacancer efter 5 års brug Alder (år) Ekstra tilfælde pr brugere af hormonsubstitutions terapi i en 5-årig periode* Risikoforhold Ekstra tilfælde pr brugere af 5 års hormonsubstitutions terapi (95 % CI) Hormonsubstitutionsterapi med østrogen alene ,2 1-2 (0-3) Kombineret østrogen-gestagen ,7 6 (5-7) * Baseret på baseline-incidensraterne i udviklede lande. # Totalt risikoforhold. Risikoforholdet er ikke konstant, men stiger med 23

24 Alder (år) Ekstra tilfælde pr brugere af hormonsubstitutions terapi i en 5-årig periode* Risikoforhold Ekstra tilfælde pr brugere af 5 års hormonsubstitutions terapi (95 % CI) behandlingsvarigheden Bemærk: Baggrundsincidensen af mammacancer afhænger af det pågældende EU-land, og antallet af ekstra tilfælde af mammacancer vil øges proportionalt. 24

25 WHI-studierne i USA beregnet forøgelse af risikoen for mammacancer efter 5 års brug Alder (år) Incidens pr kvinder i placeboarmen over en 5-årig periode* Risikoforhold og 95 % CI Ekstra tilfælde pr brugere af 5 års hormonsubstitutions terapi (95 % CI) Konjugeret østrogen alene ,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Østrogen + gestagen som konjugeret østrogen + medroxyprogesteronacetat $ ,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) * WHI-studie hos kvinder uden uterus, hvor der ikke påvistes en øget risiko for mammacancer. $ Når analysen blev begrænset til kvinder, der ikke havde anvendt hormonsubstitutionsterapi inden undersøgelsen, sås ingen øget risiko i løbet af de første 5 års behandling; efter 5 år var risikoen højere end hos ikke-brugere Endometriehyperplasi og -karcinom Ved langvarig behandling med østrogener alene har patienter med intakt uterus en øget risiko for endometriehyperplasi og -karcinom. Se pkt. 4.2 og 4.4. Ovariecancer De beregnede risici er udledt af systemisk eksponering, og det vides ikke, om de kan anvendes på lokal behandling. Langvarig hormonsubstitutionsterapi med østrogen alene eller med kombineret østrogengestagen er forbundet med en let øget risiko for ovariecancer. I Million Women-studiet resulterede 5 års hormonsubstitutionsterapi i 1 ekstra tilfælde pr brugere. Risiko for venøs tromboemboli De beregnede risici er udledt af systemisk eksponering, og det vides ikke, om de kan anvendes på lokal behandling. Hormonsubstitutionsterapi er forbundet med en 1,3-3 gange forhøjet relativ risiko for venøs tromboemboli (VTE), dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli. Sandsynligheden for sådanne hændelser er større i det første år med hormonsubstitutionsterapi end senere (se pkt. 4.4). Resultaterne af WHI-studierne: WHI-studierne forøgelse af risikoen for VTE i løbet af 5 års brug Alder (år) Forekomst pr kvinder i placeboarmen i en 5-årig periode Risikoforhold og 95 % CI Ekstra tilfælde pr brugere Oralt østrogen alene* ,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Kombineret oralt østrogen-gestagen ,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) *Undersøgelse hos kvinder uden uterus 25