PRODUKTRESUMÉ. for. Evorel, depotplaster

Transkript

1 19. juni 2013 PRODUKTRESUMÉ for Evorel, depotplaster 0. D.SP.NR LÆGEMIDLETS NAVN Evorel 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Estradiol 25 mikrogram/24 timer, 50 mikrogram/24 timer, 75 mikrogram/24 timer og 100 mikrogram/24 timer Hjælpestoffer se pkt LÆGEMIDDELFORM Depotplaster Evorel er et depotplaster af matrix-typen. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Gener ved utilstrækkelig østrogenproduktion. Hormonsubstitutionsbehandling (HRT) mod symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinder. Forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder, som har en forøget risiko for knoglebrud og hvor forebyggende behandling med andre lægemidler ikke tåles eller er kontraindiceret. Evorel 25 mikrogram/24 timer er dog ikke indiceret til forebyggelse af osteoporose. Se også pkt Der er begrænset erfaring med hormonsubstitution (HRT) hos kvinder over 65 år. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Anden tidligere HRT-behandling skal stoppes, inden behandling med Evorel påbegyndes SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 1 af 17

2 Postmenopausale kvinder, der ikke er i HRT-behandling, kan begynde behandling med Evorel når som helst. Perimenopausale kvinder, der stadig har regelmæssig menstruation og som ikke er i HRTbehandling skal begynde behandling med Evorel senest 5 dage efter påbegyndt blødning. Perimenopausale kvinder med uregelmæssig menstruationscyklus, og som ikke er gravide, kan begynde behandling når som helst. Postmenopausale kvinder, der alene er i østrogenbehandling, kan skifte til Evorel når som helst. Kvinder, der er i cyklisk eller kontinuerlig sekventiel behandling, og som ønsker at skifte til Evorel, kan gøre det ved cyklusafslutning af igangværende behandling eller efter 7 dage uden hormonbehandling. Appliceres to gange ugentlig. Hvert plaster fjernes efter 3-4 dage, og et nyt plaster appliceres. Sekvensbehandlingen med gestagen kan ske på følgende måde: I de tilfælde, hvor Evorel anvendes til kontinuerlig estradiolbehandling hos kvinder med intakt uterus eller hos hysterektomerede kvinder med endometriose, anbefales det, at der i dage af hver måned samtidig tages et gestagen (f.eks. medroxyprogesteronacetat 10 mg, norethisteron 1-5 mg, norethisteronacetat 1-5 mg eller dydrogesteron 20 mg/dag). Patienter, som behandles cyklisk med estradiol, bør tage gestagen i de sidste dage af hver 3-ugers estradiolbehandling, således at den 4. uge af hver cyklus er uden nogen hormonbehandling. Med mindre der er endometriose i anamnesen, anbefales det ikke at tillægge gestagen hos hysterektomerede kvinder. Vaginal blødning vil normalt opstå efter påbegyndelse af gestagenbehandling. Til behandling af postmenopausale symptomer bør den laveste, effektive dosis og det korteste tidsrum anvendes (se også pkt. 4.4). Børn: Må ikke anvendes til børn. Ældre: Der foreligger utilstrækkelig dokumentation til beskrivelse af brugen af Evorel hos patienter over 65 år. Nedsat leverfunktion: Evorel er kontraindiceret til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Administration: Depotplasteret appliceres på et rent, tørt hudområde på kroppen neden for taljen. Cremer, lotions og pudder kan indvirke på plastrets klæbeevne. Depotplastret må ikke anbringes på eller tæt ved brystet. Der skiftes appliceringssted ved hver ny påsætning af plastret, og der skal mindst gå en uge, før samme sted anvendes igen. Hudområdet som vælges, må ikke være beskadiget eller irriteret. Området rundt om taljen bør ikke anvendes, da tætsiddende klæder kan forskubbe plastret SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 2 af 17

3 Depotplastret skal anvendes med det samme, når beskyttelsesbrevet åbnes. Tag først halvdelen af beskyttelsesfolien bort. Anbring den frigjorte del af plastret på appliceringsstedet fra kanten mod midten uden at rynke plastret. Den anden halvdel af beskyttelsesfolien tages af, og den derved frigjorte del af plastret appliceres uden at rynke plastret. Pres plastret mod huden med håndfladen for at give plastret hudens temperatur, hvilket giver plastret dets optimale vedhæftningsegenskaber. Undgå at røre den klæbende del af plastret med fingeren under applikationen. Skulle et plaster falde af, eller hvis en dosis glemmes, skal et nyt plaster straks appliceres. Dog skal den sædvanlige dag for skift af plaster bibeholdes. Afbrydelse af behandlingen kan øge risikoen for recidiverende symptomer, uregelmæssige blødninger samt pletblødninger. Det er ikke nødvendigt at fjerne plastret ved badning. Det anbefales dog, at plastret fjernes, før man går i sauna, og at et nyt plaster appliceres straks efter. Når plastret skal aftages, løsnes et hjørne af plastret, hvorefter plastret fjernes fra huden med et let tag. Eventuelle rester af klæbemassen fjernes med fingrene eller med vand og sæbe. Brugte depotplastre kasseres med husholdningsaffaldet (plastret bør ikke smides i toilettet). 4.3 Kontraindikationer Kendt, tidligere eller mistanke om brystcancer. Kendte eller mistanke om østrogenafhængige maligne tumorer (f. eks. endometriecancer). Udiagnosticeret genitalblødning. Ubehandlet endometriehyperplasi Tidligere eller aktuel venøs tromboemboli (dyb venøs trombose, lungeemboli). Kendte trombofile sygdomme (f.eks. mangel på protein C, protein S eller antitrombin se pkt. 4.4). Aktiv eller nylig arteriel tromboembolisk sygdom (f.eks. angina, myokardieinfarkt). Akut leversygdom eller leversygdom i anamnesen, så længe der ikke er opnået normale laboratorieværdier. Kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Porfyri. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Til behandling af postmenopausale gener bør HRT kun initieres for at lindre symptomer, som påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en nøje vurdering af fordele og risici mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe fordelen opvejer risikoen. 25 mikrogram/24 timer er ikke indiceret til forebyggelse af osteoporose. Der foreligger begrænset dokumentation for risici, der er sat i forbindelse med HRT til behandling af præmatur menopause. På grund af en lav absolut risiko hos yngre kvinder kan risk/benefit-forholdet dog være mere gunstigt hos denne population end hos ældre kvinder. Evorel må ikke anvendes som kontraception SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 3 af 17

4 Medicinske undersøgelser/opfølgende undersøgelser: Inden HRT påbegyndes, eller det genoptages efter seponering, skal der optages fuldstændig anamnese (inklusive familiær baggrund). Der skal foretages grundig almen helbredsundersøgelse (såvel gynækologisk undersøgelse som undersøgelse af brystet), hvor der tages højde for anamnesen, kontraindikationer (se pkt. 4.3) samt advarsler (se pkt. 4.4). I løbet af behandlingen anbefales det, at foretage periodisk kontrol, hvor frekvensen og arten er tilpasset den enkelte kvinde. Kvinder skal tilrådes at søge læge, hvis der forekommer ændringer i brystet (se Brystcancer nedenfor). Undersøgelser, inklusive mammografi, bør foretages i overensstemmelse med almen screeningpraksis, tilpasset den enkelte kvindes kliniske behov. Tilstande, der kræver monitorering: Hvis et af følgende forhold er til stede, tidligere er forekommet og/eller er blevet forværret under en graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten monitoreres tæt. Det skal tages i betragtning, at disse forhold i sjældne tilfælde kan vende tilbage eller blive forværret under behandling med Evorel. De aktuelle forhold er: Leiomyom (uterusfibromer) eller endometriose. Tromboemboliske forstyrrelser i anamnesen eller tilstedeværelsen af risikofaktorer (se nedenfor). Risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks. førstegrads arvelighed for brystcancer. Hypertension. Leverforstyrrelser (f. eks. leveradenomer). Diabetes mellitus med eller uden vaskulær påvirkning. Cholelithiasis. Migræne eller svær hovedpine. Systemisk lupus erythematosus (SLE). Endometriehyperplasi i anamnesen (se nedenfor). Epilepsi. Astma. Otosklerose. Hereditært angioødem. Tilstande, der kræver øjeblikkelig ophør af behandlingen: Behandlingen skal ophøre i de tilfælde, hvor der er fundet en kontraindikation samt i følgende tilfælde: Gulsot eller nedsat leverfunktion. Signifikant forhøjet blodtryk. Anfald af migrænelignende hovedpiner. Graviditet. Endometriehyperplasi og karcinom: Hos kvinder med intakt uterus øges risikoen for endometriehyperplasi og karcinomer, når østrogener administreres alene i længere tid. Den rapporterede stigning i risikoen for endometriecancer blandt brugere af østrogen alene varierer fra en stigning på 2-12 gange sammenlignet med ikke-brugere og afhængigt af behandlingsvarighed og østrogendosis (se pkt. 4.8). Efter afbrydelse af behandlingen kan risikoen fortsat være forhøjet i mindst 10 år SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 4 af 17

5 Kombination med gestagen i mindst 12 cyklusdage reducerer i høj grad denne risiko hos ikke-hysterektomerede kvinder. Selv om gestagenbehandling i mindst 10 dage pr. cyklus reducerer risikoen for endometriehyperplasi, som kan være et forstadium til endometriecancer, anbefales behandlingen i dage pr. cyklus for at maksimere beskyttelsen af endometriet. Hos kvinder med intakt uterus, som ikke tolererer eller ikke kan anvende gestagen, kan det overvejes at give østrogenbehandling alene, men langvarig monitorering med overvågning af endometriet anbefales og kan omfatte biopsi, som udføres en gang om året eller tidligere i tilfælde af blødning eller pletblødning. For perorale doser estradiol > 2 mg, konjugerede equine østrogener >0,625 mg og plaster >50 mikrog/dag er endometriebeskyttelsen ved kombination med et gestagen ikke undersøgt. Gennembrudsblødning og pletblødning kan forekomme under de første måneders behandling. Hvis gennembrudsblødning eller pletblødning opstår efter nogen tids behandling eller varer ved efter behandlingens ophør, skal årsagen til blødningen udredes. Dette kan omfatte en endometriebiopsi for at udelukke endometrisk malignitet. Østrogenstimulation, som ikke modvirkes, kan føre til præ-malign eller malign omdannelse i de tilbageværende foci for endometriosen. Derfor bør gestagen i tillæg til østrogensubstitutionsbehandling overvejes hos kvinder, som har fået foretaget hysterektomi på grund af endometriose, hvis de vides at have residual endometriose. Brystcancer: Den samlede dokumentation indikerer en øget risiko for brystcancer hos kvinder, der får HRT med østrogen og gestagen i kombination og muligvis også østrogen alene, hvor øgningen afhænger af behandlingens varighed. Et randomiseret, placebokontrolleret studie, WHI-studiet (the Women s Health Initiative study) og epidemiologiske studier inklusive MWS-studiet (the Million Women Study) har vist, at kvinder, der tager østrogen, østrogen-gestagen kombinationer eller tibolon som HRT i flere år, har en øget risiko for brystcancer (se pkt. 4.8). I WHI-studiet sås ingen stigning i risikoen for brystcancer hos hysterektomerede kvinder, der fik HRT med østrogen alene. Data fra observationsstudier viste for det meste en mindre stigning i risikoen for at få diagnosticeret brystcancer, som er væsentligt mindre end risikoen hos brugere af østrogen og gestagen i kombination (se pkt. 4.8). For alle HRT-præparater bliver en øget risiko tydelig efter få års behandling og stiger med behandlingsvarigheden, men den vender tilbage til udgangspunktet få år (højst 5) efter ophørt behandling. I MWS-studiet var den relative risiko for brystcancer med konjugeret equin østrogen (CEE) eller estradiol (E2) større, når behandlingen var kombineret med gestagen, hvad enten dette var sekventielt eller kontinuerligt og uanset typen af gestagen. Der var ingen forskelle i risici mellem forskellige administrationsveje SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 5 af 17

6 I WHI-studiet var behandling med kontinuerlig, konjugeret equin østrogen og medroxyprogesteronacetat (CEE + MPA) i kombination forbundet med brystcancere, som var lidt større og lidt oftere havde lokale lymfeknudemetastaser sammenlignet med placebo. HRT, specielt østrogen og gestagen i kombination, øger densiteten af brystvævet på mammografibilleder, hvilket vanskeliggør den radiologiske diagnostik af brystcancer. Ovariecancer: Ovariecancer er meget sjældnere end brystcancer. Langtidsbehandling (mindst 5-10 år) med HRT-præparater, der kun indeholder østrogen har været forbundet med en lettere øget risiko for ovariecancer (se pkt. 4.8). Nogle studier, inklusive WHI-studiet, tyder på, at langtidsbrug af HRT som kombinationsbehandling kan indebære en tilsvarende eller lidt mindre risiko (se pkt. 4.8). Venøs tromboembolisme: HRT er forbundet med en højere relativ risiko for udvikling af venøs tromboemboli (VTE) som f.eks. dyb venøs trombose eller lungeemboli. Et randomiseret, kontrolleret studie og epidemiologiske undersøgelser viser en 1,3-3 gange højere risiko hos HRT-brugere sammenlignet med ikke-brugere. For ikke-brugere vurderes det, at antallet af VTE-tilfælde som kan opstå over en 5-årig periode er ca. 3 pr kvinder i alderen år og 8 tilfælde pr kvinder i alderen år. Det vurderes, at hos raske kvinder, som anvender HRT i 5 år, vil antallet af ekstra tilfælde af VTE være mellem 2 og 6 (bedste estimat = 4) pr kvinder i alderen år og mellem 5 og 15 (bedste estimat = 9) ekstra tilfælde pr kvinder i alderen år. Forekomsten af sådanne tilfælde synes at være højere i det første behandlingsår end senere (se pkt. 4.8). De almindeligt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter personlig eller familiær anamnese, brug af østrogen, alder, større operationer, langvarig immobilisering, graviditet/tiden post partum, cancer, alvorlig fedme (Body Mass Index > 30 kg/m 2 ) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Der er ingen fastlagt konsensus af åreknuders mulige rolle ved VTE. Patienter med VTE i anamnesen eller kendt trombofil tilstand har en øget risiko for VTE. HRT kan øge denne risiko. Det bør undersøges, om patientens egen eller familiens anamnese omfatter tilfælde af tromboemboli eller gentagne spontane aborter, for at udelukke disposition for trombofili. Indtil en grundig evaluering af trombofile faktorer er foretaget, eller behandling med antikoagulantia er påbegyndt, bør HRT anses for kontraindiceret til disse patienter. Kvinder, der allerede er i behandling med antikoagulantia, kræver nøje overvejelse af fordele og risici ved HRT-behandlingen. Kvinder, der ikke selv tidligere har haft VTE, men med trombose hos en yngre slægtning i første led, kan få tilbudt screening efter omhyggelig rådgivning vedrørende dens begrænsninger (kun en vis del af trombofile defekter påvises ved screening). HRT er kontraindiceret ved påvisning af trombofili, der har medført trombose hos slægtninge, eller ved en svær defekt (f.eks. mangel på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination af mangeltilstande). Risikoen for VTE kan midlertidigt blive forhøjet ved langvarig immobilisering, større traumer og ved større kirurgiske indgreb. Som hos alle postoperative patienter bør man være særlig opmærksom på forebyggelse af VTE efter kirurgiske indgreb. Når det er sandsynligt, at en planlagt operation (f.eks. i abdomen eller i de nedre ekstremiteter) vil blive efterfulgt af en langvarig immobilisering, bør det om muligt overvejes midlertidigt at seponere HRT SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 6 af 17

7 behandlingen 4-6 uger før indgrebet. Behandlingen bør ikke genoptages før kvinden er fuldstændig mobiliseret. Hvis der efter behandlingens start opstår VTE, bør HRT-behandlingen afbrydes. Patienterne bør informeres om straks at kontakte egen læge, hvis de oplever potentielle symptomer på tromboemboli (f.eks. smertefulde hævelser i benene, pludselige brystsmerter, dyspnø). Lidelser i koronararterierne (CAD): Det er ikke dokumenteret i randomiserede kontrollerede forsøg, at HRT beskytter mod myokardieinfarkt hos kvinder med eller uden eksisterende CAD, som blev behandlet med østrogen og gestagen i kombination eller østrogen alene. Behandling med østrogen alene: Data fra randomiserede kontrollerede forsøg viste ikke en øget risiko for CAD hos hysterektomerede kvinder, som blev behandlet med østrogen alene. Nyfremkomne resultater har vist, at indledning af behandling med østrogen alene tidligt i menopausen kan muligvis reducere risikoen for CAD. Kombinationsbehandling med østrogen og gestagen: Der foreligger en lettere øget relativ risiko for CAD ved HRT med østrogen og gestagen i kombination. Den absolutte risiko for CAD er stærkt afhængig af alder, idet forekomsten af ekstra tilfælde af CAD, der skyldes østrogen og gestagen, er meget lav hos raske kvinder tæt på menopausen, men den øges med alderen. Iskæmisk apopleksi: Et stort randomiseret klinisk forsøg (WHI-studiet) viste som sekundært resultat en øget risiko for iskæmisk slagtilfælde hos raske kvinder i kontinuerlig behandling med kombineret, konjugeret østrogen og medroxyprogesteronacetat (MPA).. For kvinder, der ikke anvender HRT, estimeres antallet af slagtilfælde over en 5-års periode til ca. 3 pr kvinder i alderen år og 11 pr kvinder i alderen år. For kvinder, der anvender konjugeret østrogen med MPA i 5 år, estimeres antallet af ekstra slagtilfælde til mellem0 og 3 (bedste estimat 1) pr kvinder i alderen og mellem 1 og 9 (bedste estimat 4) pr kvinder i alderen år. Det er uvist, om den øgede risiko også gælder andre HRT-præparater. Behandling med østrogen og gestagen i kombination eller østrogen alene er sat i forbindelse med en øgning på op til 1,5 gang i risikoen for iskæmisk apopleksi. Den relative risiko forandres dog ikke med alderen eller tid siden menopausen. Eftersom baseline-risikoen for apopleksi er stærkt aldersafhængig, øges den samlede risiko for apopleksi dog med alderen hos kvinder, der får HRT (se pkt. 4.8). Andre tilstande: Østrogener kan forårsage væskeretention og kvinder med hjerte- eller nyrelidelser skal derfor overvåges nøje. Kvinder med terminal nyreinsufficiens skal ligeledes monitoreres nøje, da det kan forventes, at niveauet af cirkulerende aktivt stof fra Evorel er øget. Østrogener kan inducere eller forværre symptomerne på angioødem især hos kvinder med hereditært angioødem. Kvinder med eksisterende hypertriglyceridæmi bør monitoreres tæt under østrogensubstitution eller HRT, da der hos disse kvinder har været sjældne indberetninger om store SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 7 af 17

8 stigninger i plasma-triglycerid medførende pankreatitis i forbindelse med oral østrogenbehandling. Østrogener øger thyroxinbindende globulin (TBG), hvilket medfører en øget total mængde af thyroideahormon i blodcirkulationen målt som proteinbundet iod (PBI), T4-niveauet (ved kolonne eller ved radio-immunoassay) eller T3-niveauet (radio-immunoassay). T3- resinoptagelsen er reduceret, hvilket afspejles i forhøjet TBG. Koncentrationen af frit T4 og T3 er uforandret. Patienter med behov for thyroideahormonsubstitution skal have regelmæssig kontrol af thyroideafunktionen, mens de får HRT, for at sikre, at niveauet af thyroideahormon fortsat er inden for det acceptable område. Andre bindingsproteiner kan være forhøjet i serum, f.eks. kortikoidbindende globulin (CBG), kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket medfører en forøgelse af kortikosteroid og kønshormon i blodcirkulationen. Koncentrationen af frie eller biologisk aktive hormoner er uforandret. Andre plasmaproteiner kan være forhøjede (angiotensinogen/renin-substrat, alfa-i-antitrypsin, ceruloplasmin). Af og til forekommer chloasma, især hos kvinder, som har haft chloasma under graviditet. Kvinder med tendens til chloasma bør undgå eksponering for sollys eller ultraviolette stråler, mens de tager HRT. HRT forbedrer ikke den kognitive funktion. Der foreligger data, der tyder på en øget risiko for sandsynlig demens hos kvinder, som påbegynder HRT som kombinationsbehandling eller med østrogen alene, når de er over 65 år. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Antiepileptika, antibiotika Metabolismen af østrogener kan blive forøget ved samtidig anvendelse af stoffer, som er kendt for at påvirke lægemiddelmetaboliserende enzymer, specielt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (f. eks. phenobarbital, phenytoin, carbamazepin), bosentan, meprobamat, phenylbutazon eller anti-infektionsmidler (f. eks. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Selvom de vides at være potente hæmmere, har ritonavir og nelfinavir inducerende egenskaber når de samtidig anvendes med steroidhormoner. Cyclosporin Hvis cyclosporin gives samtidig, kan der forekomme forhøjet indhold af cyclosporin, kreatinin og aminotransferase i blodet på grund af nedsat leveromsætning af cyclosporin. Perikon Metabolismen kan påvirkes af naturlægemidler som indeholder perikon (Hypericum perforatum), da disse naturlægemidler inducerer P450-enzymsystemet i leveren (CYP 3A4) og P-glykoprotein. Induktionen af P450-enzymsystemet kan da reducere plasmaniveauet af østrogenfraktionen i Evorel, hvilket kan resultere i en nedsat terapeutisk effekt og uforudsete blødninger. Ved anvendelse af transdermale plastre undgås første passage-metabolisme i leveren. Teoretisk kan man derfor forvente, at virkningen på leverens enzyminduktion ved metabolisme af transdermalt appliceret estradiol vil blive mindre end ved metabolisme af oralt indtaget estradiol. Klinisk kan øget metabolisme af østrogener (og gestagener) medføre nedsat effekt og ændringer i den uterine blødningsprofil SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 8 af 17

9 Laboratorieundersøgelser af thyroideafunktionen eller glukosetolerance kan blive påvirket af østrogen (se pkt. 4.4). Østrogenholdige orale kontraceptiva har vist sig at nedsætte plasmakoncentrationen af lamotrigin signifikant ved samtidig administration, hvilket skyldes induktion af omdannelse af lamotrigin til glucuronid. Anfaldskontrollen kan derved blive reduceret. Selv om potentiel interaktion mellem østrogenholdig hormonsubstitution og lamotrigin ikke er undersøgt, forventes der at være en lignende interaktion, som kan føre til reduktion af anfaldskontrol hos kvinder, der er i samtidig behandling med begge lægemidler. Der kan derfor være behov for at justere dosis af lamotrigin. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Evorel er ikke indiceret under graviditet. Hvis kvinden bliver gravid under behandling med Evorel, skal behandlingen straks seponeres. De fleste epidemiologiske undersøgelser med relevans for utilsigtet føtal påvirkning af østrogener, har til dato ikke vist tegn på teratogen eller føtotoksisk effekt. Amning: Evorel er ikke indiceret til ammende kvinder. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke mærkning. Evorel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Den samlede procentdel af behandlede patienter, som forventes at få bivirkninger, er 38,4%. Sikkerheden af Evorel blev evalueret hos 2584 forsøgspersoner, som deltog i 15 kliniske forsøg, hvor de fik mindst én administration af Evorel. I 8 ud af de 15 kliniske forsøg blev forsøgspersonerne også bedt om at angive symptomer på applikationsstedet (N=1739 forsøgspersoner). Ifølge sikkerhedsdata fra disse kliniske forsøg var de hyppigst indberettede (incidens 5 %) bivirkninger (incidens som %) udslæt på applikationsstedet (20,8%), pruritus på applikationsstedet (19,8%), erytem på applikationsstedet (8,5%), hovedpine (7,8%) og brystsmerter (6,6%). Nedenstående tabel omfatter både de ovennævnte bivirkninger og de bivirkninger som er indberettet for Evorel enten under anvendelse i kliniske forsøg eller efter markedsføring af produktet. De er inddelt efter hyppighed som følger: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100), sjælden ( 1/ til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data) SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 9 af 17

10 Tabel 1: Bivirkninger Bivirkninger Systemorganklasse Meget almindelige ( 1/10) Almindelige ( 1/100 til 1/10) Hyppighed Ikke almindelige ( 1/1.000 til <1/100) Sjældne ( 1/ til <1/1.000) Ikke kendt Infektioner og parasitære sygdomme Candidosis genitalis Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper) Brystcancer Endometriecancer Immunsystemet Overfølsomhed Psykiatriske forstyrrelser Nedsat stemningsleje Nervesystemet Migræne, svimmelhed, hovedpine Epilepsi Cerebrovaskulært attak Hjerte Palpitationer Myokardieinfarkt Vaskulære sygdomme Luftveje, thorax og mediastinum Trombose Dyb venøs trombose Lungeemboli Mave-tarm-kanalen Abdominalsmerter, diarré, kvalme Flatulens Oppustethed Lever og galdeveje Cholelithiasis Hud og subkutane væv Pruritus, udslæt Angioødem Knogler, led, muskler og bindevæv Artralgi Myalgi Det reproduktive system og mammae Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Undersøgelser Pruritus på applikationsstedet*, udslæt på applikationsstedet* Brystsmerter, metroragi Smerter, erytem på applikationsstedet*, ødem på applikationsstedet*, reaktion på applikationsstedet Vægtstigning Brystforstørrelse, dysmenoré Ødem, generaliseret ødem, perifert ødem * Fremprovokerede tegn/symptomer (angivet som ja/nej) i 8 kliniske forsøg med Evorel SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 10 af 17

11 Risiko for brystcancer Hos kvinder, der behandles med østrogen og gestagen i kombination i over 5 år, rapporteres der om op til en fordobling af risikoen for at få brystcancer. Enhver øget risiko hos brugere af østrogen alene er væsentligt lavere end risikoen observeret hos brugere af østrogen og gestagen i kombination. Risikoen afhænger af behandlingens varighed (se pkt. 4.4). Resultaterne af det største randomiserede placebokontrollerede forsøg (WHI-studiet) og det største epidemiologiske studie (MWS) fremlægges nedenfor. Million Women Study (MWS) Estimeret yderligere risiko for brystcancer efter 5 års brug Aldersgruppe Risikoforhold (år) Yderligere tilfælde pr HRTaldrig-brugere i løbet af 5 år 1 Yderligere tilfælde pr HRTbrugere i løbet af 5 år (95% KI) HRT med østrogen alene ,2 1-2 (0-3) Østrogen og gestagen i kombination ,7 6 (5-7) #Samlet risikoforhold. Risikoforholdet er ikke konstant, men vil stige med stigende behandlingsvarighed. Bemærk: Eftersom baggrundsincidensen for brystcancer varierer fra land til land i EU, vil antallet af yderligere brystcancertilfælde ændre sig proportionalt med denne. US WHI-studier yderligere risiko for brystcancer efter 5 års brug Aldersgruppe Risikoforhold og (år) 95% KI Yderligere tilfælde pr kvinder i placeboarm i løbet af 5 år Yderligere tilfælde pr HRTbrugere i løbet af 5 år (95% KI) CEE østrogen alene ,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) 2 CEE+MPA østrogen og gestagen ,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) Da analysen blev begrænset til kvinder, som ikke havde fået HRT før studiet, var der tilsyneladende ikke en øget risiko i løbet af de første 5 års behandling. Efter 5 år var risikoen højere end hos ikke-brugere. Risiko for endometriecancer Postmenopausale kvinder med intakt uterus Risikoen for at få endometriecancer er ca. 5 ud af 1000 kvinder med intakt uterus, som ikke får HRT. 1 Taget fra incidensen ved baseline i udviklede lande 2 WHI-studiet hos kvinder uden uterus, som ikke havde en øget risiko for brystcancer SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 11 af 17

12 Hos kvinder med intakt uterus frarådes brug af HRT med østrogen alene, eftersom det øger risikoen for endometriecancer (se pkt. 4.4). Afhængigt af behandlingsvarighed for østrogen alene og af østrogendosen varierede den øgede risiko for at få endometriecancer i epidemiologiske studier fra 5 til 55 ekstra tilfælde diagnosticeret blandt 1000 kvinder i aldersgruppen år. Ved at tilsætte et gestagen til behandlingen med østrogen alene i mindst 12 dage i hver cyklus kan denne risikostigning forhindres. I Million Women-studiet medførte 5 års brug af HRT som kombinationsbehandling (sekventiel eller kontinuerlig) ikke en øget risiko for endometriecancer (RR 1,0 (0,8-1,2)). Risiko for ovariecancer Langvarig brug af HRT enten som østrogen alene eller som østrogen og gestagen i kombination er sat i forbindelse med en lettere øget risiko for ovariecancer. I Million Womenstudiet medførte 5 års HRT 1 ekstra tilfælde pr brugere. Risiko for venøs tromboembolisme HRT er forbundet med en 1,3-3 gange højere relativ risiko for udvikling af venøs tromboemboli (VTE), dvs. dyb venøs trombose eller lungeemboli. Forekomsten af en sådan hændelse er mere sandsynlig i det første år med hormonbehandling (se pkt. 4.4). Resultaterne af WHI-studierne fremlægges nedenfor. WHI-studierne Yderligere risiko for VTE i løbet af 5 års brug Aldersgruppe (år) Yderligere tilfælde pr kvinder i placeboarm i Risikoforhold og 95% KI Yderligere tilfælde pr HRTbrugere løbet af 5 år Oralt østrogen alene ,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Oralt østrogen og gestagen i kombination ,3 (1,2-4,3) 5 (1-13) Risiko for lidelser i koronararterierne (CAD) Risikoen for CAD er lettere forøget hos patienter over 60 år, der får HRT med østrogen og gestagen i kombination (se pkt. 4.4). Risiko for iskæmisk apopleksi Brug af østrogen alene og østrogen + gestagen er sat i forbindelse med en risikostigning på op til 1,5 gang for at få iskæmisk apopleksi. Risikoen for at få hæmoragisk apopleksi øges ikke under behandlingen med HRT. Denne relative risiko er ikke afhængig af alder eller behandlingsvarighed, men eftersom risikoen er yderst aldersafhængig ved baseline, vil den samlede risiko for apopleksi stige med alderen hos kvinder, som får HRT (se pkt. 4.4). 3 Studie med kvinder uden uterus SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 12 af 17

13 De samlede WHI-studier Yderligere risiko for iskæmisk apopleksi 4 i løbet af 5 års brug Aldersgruppe Risikoforhold og (år) 95% KI Incidens pr kvinder i placeboarm i løbet af 5 år ,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) Yderligere tilfælde pr HRTbrugere i løbet af 5 år Andre bivirkninger, som er rapporteret i forbindelse med østrogen/gestagen behandling: Østrogen-afhængige benigne og maligne svulster, f.eks. endometriecancer Venøse tromboembolier, dvs. dyb vene trombose i ben eller bækken og lungeemboli, optræder hyppigere blandt brugere af HRT end hos ikke brugere. For yderligere oplysninger se pkt. 4.3 og pkt Myokardieinfarkt, slagtilfælde. Galdeblæresygdom. Hud- og subkutane vævslidelser: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum vaskulær purpura, urticaria, angioødem. Mulig demens (se pkt. 4.4) 4.9 Overdosering Akut overdosering er ikke sandsynlig på grund af administrationsformen. Symptomer: De mest almindelige symptomer på overdosering i klinisk anvendelse er ømme bryster og/eller vaginalblødning. Hvis disse symptomer opstår, bør dosisreduktion overvejes. Der kan forekomme kvalme og opkastning hos nogle kvinder. Der eksisterer intet specifikt antidot, og behandlingen bør være symptomatisk. Opstår der tegn på overdosering, skal depotplastret fjernes Udlevering B. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation G 03 CA 03 - Naturlige og semisyntetiske estrogener, usammensatte. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Det aktive stof i Evorel, syntetisk 17β-estradiol, er kemisk og biologisk identisk med endogent humant estradiol. Estradiol er det biologisk mest potente østrogen, der produceres af ovarierne. Dets syntese i folliklerne i ovarierne reguleres af hypofysen. Som alle andre steroidhormoner diffunderer estradiol frit ind i målcellen, hvor den bindes til specifikke makromolekyler (receptorer). Der sker herefter en interaktion mellem estradiolreceptorkomplekset og kromosomalt DNA med ændring af den transskriptionale aktivitet. Dette resulterer hverken i en stigning eller et fald i proteinsyntesen eller i ændringer af cellefunktionen. 4 Der blev ikke skelnet mellem iskæmisk og hæmoragisk apopleksi SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 13 af 17

14 Estradiol udskilles i forskellige mængder gennem menstruationscyklussen. Endometriet er yderst følsomt over for estradiol, som regulerer endometrie-proliferationen gennem den follikulære fase i cyklus. Sammen med progesteron inducerer estradiol ændringer i sekretion i den luteale fase. Omkring menopausen bliver estradiolsekretionen uregelmæssig og ophører evt. fuldstændigt. Mangel på estradiol i menopausen kan give symptomer som vasomotorisk ustabilitet, vulvovaginal atropi og knoglemineraltab. Derudover er der stigende beviser for en øget risiko for kardiovaskulære sygdomme, når østrogenproduktionen er holdt op. I modsætning til oral administration af østrogen undgås stimulering af lever-proteinsyntesen stort set ved transdermal administration. Der er ingen effekt på niveauerne af cirkulerende reninsubstrat, thyroidbindende globulin, sexhormonbindende globulin og kortisolbindende globulin. Ligeledes synes koagulationsfaktorer at være upåvirkede. Substitutionsbehandling med østrogen kompenserer effektivt for endogen østrogenmangel hos de fleste menopausale kvinder. Transdermal estradioladministration har vist sig effektiv ved behandling af menopausale symptomer, og ved doser på 50 mikrogram/dag eller mere forebygges det postmenopausale knogletab. Evorel får hos postmenopausale kvinder estradiolniveauet til at stige til det tidlige og midtfollikulære niveau med et signifikant fald i antallet af hedeture, forbedring i Kuppermans indeks og vaginal cytologi. Oplysninger fra kliniske forsøg I en prospektiv, dobbeltblind, randomiseret, placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse hos postmenopausale kvinder, der fik 8 eller flere moderate til svære hedeture daglig, resulterede behandling med enten Evorel 50 mikrogram/24 timer eller Evorel 100 mikrogram/24 timer i et statistisk signifikant fald i moderate til svære tilfælde af hedeture i sammenligning med placebo. Evorel 100 mikrogram/24 timer resulterede i et fald på 92 % i frekvensen af alle hedeture, Evorel 50 mikrogram/24 timer i et fald på 86 % og placebo på 55 %. Forholdet mellem symptomfri forsøgspersoner i 9-12 ugers behandling var henholdsvis 38 % og 37 % med Evorel og 5 % med placebo. Afhjælpning af symptomer på østrogenmangel og blødningsmønstre Afhjælpning af menopausale symptomer opnåedes i løbet af den første behandlingsmåned. Regelmæssige bortfaldsblødninger forekom hos 64 % af kvinder med intakt uterus i behandlingens 12. måned og varede i gennemsnit 3-4 dage. Bortfaldsblødningen startede sædvanligvis 7 dage efter indtagelse af den første tablet i gestagenfasen. Gennembrudsblødninger og/eller pletblødninger forekom hos <18 % af kvinder med intakt uterus i løbet af de første tre måneders behandling og hos <16 % i behandlingsmåned. Amenoré (ingen blødninger eller pletblødninger) forekom hos op til 25 % af kvinderne med intakt uterus i løbet af det første behandlingsår SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 14 af 17

15 Efter op til 2 års behandling med Evorel var stigningen i knoglemineraltæthed i columna lumbalis 4,5 ± 4,0 % (middel ± SD) ved dosen på 50 µg/dag og 5,9 ± 4,3 % (middel ± SD) ved dosen på 100 µg/dag. Evorel påvirkede også knoglemineraltætheden i hoften. Stigningen efter op til 2 år varierede fra 1,0 ± 2,9 % (middel ± SD) ved dosen på 50 µg/dag til 2,4 ± 3,2 % (middel ± SD) ved dosen på 100 µg/dag for hele hoften. Forebyggelse af osteoporose Østrogenmangel i menopausen er forbundet med en øget knogleturnover og reduktion af knoglemassen. Østrogeneffekten på knoglemineraltætheden er dosisafhængig. Forebyggelsen synes at være effektiv, så længe behandlingen fortsættes. Efter behandlingsophør vil knoglemassen reduceres med samme hastighed som hos ubehandlede kvinder. Evidens fra WHI-studiet og metaanalyser viser, at aktuel brug af HRT, østrogen alene eller i kombination med gestagen, hos hovedsageligt raske kvinder, reducerer risikoen for hoftefraktur, hvirvelsammenfald og andre osteoporotiske frakturer. HRT kan også forebygge frakturer hos kvinder med lav knogledensitet og/eller manifest osteoporose, men der er begrænset evidens herfor. I en prospektiv, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret klinisk undersøgelse hos raske postmenopausale kvinder resulterede behandling med enten Evorel 50 mikrogram/24 timer eller Evorel 100 mikrogram/24 timer i en statistisk signifikant forøgelse af knoglemineraldensiteten i lændehvirvlerne (columna lumbalis), distal radius og hofte. Den gennemsnitlige ændring i knoglemineraldensiteten efter 2 års behandling med Evorel 50 mikrogram/24 timer gav en forøgelse på 6,2 % i forhold til placebo og 4,1 % i forhold til basisniveau. Ved analyse af ændringen viste gentagne målinger statistisk signifikante ændringer i forhold til placebo efter 6 måneders behandling og fremefter. Den gennemsnitlige ændring i knoglemineraldensiteten for Evorel 100 mikrogram/24 timer var en forøgelse på 7,4 % i forhold til placebo og 5,3 % i forhold til basisniveau Farmakokinetiske egenskaber Estradiol absorberes let fra mave-tarmkanalen og metaboliseres i vid udstrækning af tarmslimhinden og leveren ved førstepassage-metabolismen. Transdermal indgift af estradiol er tilstrækkelig til at give systemisk effekt. Estradiol fordeler sig i stor udstrækning i kropsvævet og er bundet til albumin (60-65 %) og kønshormonbindende globulin (35-45 %) i serum. De serumproteinbindende fraktioner forbliver uændret efter transdermal indgift af estradiol. Estradiol metaboliseres hovedsageligt til det farmakologisk mindre aktive estron og dets konjugater. Estradiol, østrogen og østrogensulfat omdannes til hinanden og udskilles i urinen som glucoronider og sulfat. Huden metaboliserer kun estradiol i lav udstrækning. Estradiol elimineres straks ved systemisk cirkulation. Estradiols halveringstid er ca. 1 time efter intravenøs indgift. Studier med enkeltdosis-applikation af Evorel depotplaster i alle styrker hos postmenopausale kvinder viser hurtig forhøjelse af serumestradiolkoncentrationer fra ca. 3 pg/ml til gennemsnitskoncentrationer på over 20 pg/ml 4 timer efter applikation af plaster SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 15 af 17

16 Serumestradiolkoncentrationerne var direkte proportionale med mængden af transdermal Evorel. Gennemsnitskoncentrationen af estradiol på 23, 44, 71 og 101 pg/ml over basisniveau blev opretholdt i hele applikationsperioden for 25, 50, 75 og 100 mikrog/24 timer. Gennemsnitshalveringstid for estradiol var 5-11 timer efter fjernelse af plastret, hvilket indikerer en huddepoteffekt. Under behandlingen stiger forholdet mellem estradiol/estron koncentrationen fra 0,1 før behandling til respektive gennemsnitskoncentrationsforhold på 0,61, 0,93, 1,10 og 1,30, som opretholdes i hele den periode plasteret er påsat. Serumestradiol- og estronkoncentrationer vender hurtigt tilbage til niveauet før behandling inden for 24 timer efter fjernelse af plastret. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Estradiol er et naturligt forekommende hormon, hvis farmakologi og toksikologi er veldokumenteret. Der er udført toksikologistudier med Evorel, subkroniske hudirritationstests på kaniner og dermale overfølsomhedstests på marsvin. Studier viser, at depotplastre med estradiol er irriterende, og at estradiol bidrager til irritationen. Teststudier på kaniner viser hyppigere forekomst af hudirritation end hos mennesker. Dermale overfølsomhedstest viser at Evorel ikke sensibiliserer hud. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Duro-Tak (limmasse); Hostaphan og guar-gummi. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC. Opbevares i den originale pakning. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser Aluminiumspose. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Der bør ikke anvendes creme eller lotion på det hudområde, hvor plastret skal påsættes. Brugte depotplastre kasseres med husholdningsaffaldet (plastret bør ikke smides i toilettet). 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken Birkerød SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 16 af 17

17 Repræsentant Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken Birkerød 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 25 mikrogram/24 timer: mikrogram/24 timer: mikrogram/24 timer: mikrogram/24 timer: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 2. juli DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 19. juni SPC Evorel depotplaster da-dk (CSP Core SPC Jun 2012).doc Side 17 af 17