BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Bortezomib SUN 3,5 mg pulver til injektionsvæske, opløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder 3,5 mg bortezomib (som mannitolborsyreester). Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til subkutan injektion 2,5 mg bortezomib. Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml injektionsvæske, opløsning til intravenøs injektion 1 mg bortezomib. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til injektionsvæske, opløsning. Hvidt til offwhite frysetørret pulver eller kage. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Bortezomib SUN som monoterapi eller i kombination med pegyleret liposomal doxorubicin eller dexamethason er indiceret til behandling af voksne patienter med progressiv myelomatose, som tidligere har fået mindst én behandling, og som allerede har gennemgået eller er uegnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Bortezomib SUN kombineret med melphalan og prednison er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er uegnede til højdosiskemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Bortezomib SUN kombineret med dexamethason eller med dexamethason og thalidomid er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til højdosiskemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Bortezomib SUN kombineret med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison er indiceret til behandling af voksne patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom, som ikke er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation. 4.2 Dosering og administration Behandlingen skal påbegyndes og forestås under tilsyn af en kvalificeret læge med erfaring inden for anvendelse af kemoterapeutika. Bortezomib SUN skal rekonstitueres af sundhedspersonale. 2

3 Dosering til behandling af progressiv myelomatose (patienter, som tidligere har fået mindst én behandling) Monoterapi Bortezomib SUN administreres som intravenøs eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Det anbefales, at patienterne får 2 cyklusser med Bortezomib SUN efter bekræftelse af et komplet respons. Det anbefales ligeledes, at responderende patienter, som ikke opnår fuldstændig remission, gennemgår i alt 8 behandlingscyklusser med Bortezomib SUN. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af behandling ved monoterapi Bortezomib SUN skal seponeres ved forekomst af ikke-hæmatologisk grad 3-toksicitet eller hæmatologisk grad 4-toksicitet med undtagelse af neuropati som beskrevet nedenfor (se pkt. 4.4). Når toksicitetssymptomerne er forsvundet, kan behandlingen med Bortezomib SUN genoptages i en dosis, der er reduceret med 25 % (1,3 mg/m 2 reduceret til 1,0 mg/m 2 ; 1,0 mg/m 2 reduceret til 0,7 mg/m 2 ). Hvis toksiciteten ikke forsvinder, eller hvis den forekommer igen ved den laveste dosis, skal seponering af Bortezomib SUN overvejes, medmindre fordelene ved behandlingen tydeligt opvejer risici. Neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati Patienter, som oplever bortezomib-relaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati, skal behandles som angivet i tabel 1 (se pkt. 4.4). Patienter med præeksisterende, svær neuropati må kun behandles med Bortezomib SUN efter en omhyggelig vurdering af risici og fordele. Tabel 1: Anbefalede* dosisændringer ved bortezomib-relateret neuropati Sværhedsgrad af neuropati Dosisændringer Grad 1 (asymptomatisk tab af dybe Ingen senereflekser eller paræstesi) uden smerter eller funktionstab Grad 1 med smerter eller grad 2 (moderate Reducer Bortezomib SUN til 1,0 mg/m 2 symptomer, som begrænser daglige gøremål, der eller kræver hjælpemidler (instrumentel ADL**) Skift behandlingsplanen for Bortezomib SUN til Grad 2 med smerter eller grad 3 (svære symptomer, der begrænser personlig pleje (personlig ADL***) Grad 4 (livstruende konsekvenser, kræver akut intervention) og/eller autonom svær neuropati 1,3 mg/m 2 en gang om ugen Bortezomib SUN-behandlingen seponeres, indtil toksicitetssymptomerne er forsvundet. Når toksiciteten er forsvundet, gives Bortezomib SUN igen, og dosis reduceres til 0,7 mg/m 2 en gang om ugen. Bortezomib SUN seponeres Baseret på dosisændringer i fase II- og III-studier vedrørende myelomatose og erfaring efter markedsføring. Graden bestemt i henhold til det amerikanske National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (CTCAE) version 4.0. ** Instrumentel ADL: Dækker madlavning, indkøb af dagligvarer eller tøj, brug af telefon, håndtering af penge osv. *** Personlig ADL: Dækker badning, på- og afklædning, spisning, toiletbesøg, indtagelse af medicin og oppegående. Kombinationsbehandling med pegyleret liposomal doxorubicin Bortezomib SUN administreres som intravenøs eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. 3

4 Pegyleret liposomal doxorubicin administreres i en dosis på 30 mg/m 2 på dag 4 af Bortezomib SUNbehandlingscyklussen som en 1-times intravenøs infusion, der administreres efter Bortezomib SUNinjektionen. Der kan gives op til 8 cyklusser af denne kombinationsbehandling, så længe patienterne ikke progredierer og tolererer behandlingen. Patienter, der opnår et komplet respons, kan fortsætte behandlingen i mindst 2 cyklusser efter første tegn på komplet respons, selv om dette kræver behandling i flere end 8 cyklusser. Patienter, hvis paraproteinniveau fortsat falder efter 8 cyklusser, kan også fortsætte, så længe de tolererer behandlingen og fortsat opnår respons. Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om pegyleret liposomal doxorubicin. Kombination med dexamethason Bortezomib SUN administreres som intravenøs eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Dexamethason administreres oralt ved en dosis på 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i Bortezomib SUN-behandlingscyklussen. Patienter, der opnår respons eller stabiliseret sygdom efter 4 cyklusser med denne kombinationsbehandling, kan fortsætte behandlingen med kombinationen i højst 4 yderligere cyklusser. Se det relevante produktresumé for yderligere oplysninger om dexamethason. Dosisjustering af kombinationsbehandling for patienter med progressiv myelomatose Dosisjustering af Bortezomib SUN ved kombinationsbehandling skal følge retningslinjerne, der er beskrevet under monoterapi ovenfor. Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som ikke er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation Kombinationsbehandling med melphalan og prednison Bortezomib SUN administreres som intravenøs eller subkutan injektion kombineret med oral melphalan og oral prednison som vist i tabel 2. En periode på 6 uger anses for en behandlingscyklus. I cyklus 1-4 indgives Bortezomib SUN to gange om ugen på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32. I cyklus 5-9 indgives Bortezomib SUN en gang om ugen på dag 1, 8, 22 og 29. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Melphalan og prednison bør begge gives oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første uge af hver behandlingscyklus med Bortezomib SUN. Der gives ni behandlingscyklusser med Bortezomib SUN. Tabel 2: Anbefalet dosering for Bortezomib SUN i kombination med melphalan og prednison Bortezomib SUN to gange om ugen (cyklus 1-4) Uge Bzmb Dag Dag Dag Dag Pause Dag Dag Dag Dag Pause (1,3 mg/m 2 ) M (9 mg/m 2 ) P (60 mg/m 2 ) 1 4 Dag Dag Dag Dag Pause Pause Bortezomib SUN en gang om ugen (cyklus 5-9) Uge Bzmb Dag Dag 8 Pause Dag 22 Dag 29 Pause (1,3 mg/m 2 ) 1 M (9 mg/m 2 ) Dag Dag Dag Dag -- Pause -- Pause P (60 mg/m 2 ) Bzmb= Bortezomib SUN; M=melphalan; P=prednison 4

5 Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af kombinationsbehandling med melphalan og prednison Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus: - Trombocyttal skal være 70 x 10 9 /l, og absolut neutrofiltal skal være 1,0 x 10 9 /l - Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser skal være vurderet til grad 1 eller baseline Tabel 3: Dosisjusteringer under efterfølgende cyklusser med Bortezomib SUN i kombination med melphalan og prednison Toksicitet Hæmatologisk toksicitet i løbet af en cyklus: - Hvis der observeres langvarig grad 4- neutropeni eller trombocytopeni, eller trombocytopeni med blødning i den foregående cyklus - Hvis trombocyttallet er 30 x 10 9 /l eller ANC-værdien 0,75 x 10 9 /l på en Bortezomib SUN-dosisdag (bortset fra dag 1) - Hvis flere Bortezomib SUN-doser i en cyklus tilbageholdes ( 3 doser under indgift to gange om ugen eller 2 doser under indgift en gang om ugen) Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser af grad 3 Dosisjustering eller udsættelse Overvej reduktion af melphalan-dosis med 25 % i den næste cyklus. Bortezomib SUN-behandling skal tilbageholdes. Bortezomib SUN-dosis skal reduceres med 1 dosisniveau (fra 1,3 mg/m 2 til 1 mg/m 2 eller fra1 mg/m 2 til 0,7 mg/m 2 ) Bortezomib SUN-behandlingen skal tilbageholdes, indtil symptomerne på toksiciteten er vurderet til grad 1 eller baseline. Bortezomib SUN kan så genoptages med reduktion af et dosisniveau (fra 1,3 mg/m 2 til 1 mg/m 2 eller fra 1 mg/m 2 til 0,7 mg/m 2 ). I tilfælde af bortezomib-relaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati holdes og/eller modificeres Bortezomib SUN som beskrevet i tabel 1. For yderligere oplysninger om melphalan og prednison henvises til produktresumé for disse produkter. Dosering til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (induktionsbehandling) Kombinationsbehandling med dexamethason Bortezomib SUN administreres som intravenøs eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Dexamethason administreres oralt ved en dosis på 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i Bortezomib SUN-behandlingscyklussen. Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombinationsbehandling. Kombinationsbehandling med dexamethason og thalidomid Bortezomib SUN administreres som intravenøs eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11 i en 21-dages behandlingscyklus. Denne 4-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. 5

6 Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Dexamethason administreres oralt ved en dosis på 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 i Bortezomib SUN-behandlingscyklussen. Thalidomid administreres oralt med 50 mg dagligt på dag 1-14, og hvis det tåles, øges dosis til 100 mg dagligt på dag 15-28, hvorefter dosis kan øges yderligere til 200 mg dagligt fra cyklus 2 (se tabel 4). Der administreres fire behandlingscyklusser af denne kombination. Det anbefales, at patienter med i det mindste partielt respons får 2 ekstra cyklusser. Tabel 4: Dosering for Bortezomib SUN-kombinationsbehandling til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til hæmatopoietisk stamcelletransplantation Bzmb+Dx Cyklus 1-4 Uge Bzmb (1,3 mg/m 2 ) Dag 1, 4 Dag 8, 11 Pause Dx 40 mg Dag 1, 2, 3, 4 Dag 8, 9, 10, 11 - Bzmb+Dx+T Cyklus 1 Uge Bzmb (1,3 mg/m 2 ) Dag 1, 4 Dag 8, 11 Pause Pause T 50 mg Dagligt Dagligt - - T 100 mg a - - Dagligt Dagligt Dx 40 mg Dag 1, 2, 3, 4 Dag 8, 9, 10, Cyclus 2-4 b Bzmb (1,3 mg/m 2 ) Dag 1, 4 Dag 8, 11 Pause Pause T 200 mg a Dagligt Dagligt Dagligt Dagligt Dx 40 mg Dag 1, 2, 3, 4 Dag 8, 9, 10, Bzmb= Bortezomib SUN; Dx=dexamethason; T=thalidomid a Thalidomid-dosis øges kun til 100 mg fra uge 3 i cyklus 1, hvis 50 mg tåles, og til 200 mg fra og med cyklus 2, hvis 100 mg tåles. b Op til 6 cyklusser kan gives til patienter, der får i det mindste partielt respons efter 4 cyklusser. Dosisjusteringer til transplantationsegnede patienter For justering af Bortezomib SUN-dosis: retningslinjerne for dosisændringer som beskrevet for monoterapi skal følges. Når Bortezomib SUN gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende dosisreduktion af disse lægemidler overvejes i tilfælde af toksicitet, se anbefalingerne i de respektive produktresuméer. Dosering til patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom (MCL) Kombinationsbehandling med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (BzmbR-CAP) Bortezomib SUN administreres via intravenøs eller subkutan injektion i den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 legemsoverfladeareal to gange om ugen i to uger på dag 1, 4, 8 og 11, efterfulgt af en 10-dages hvileperiode dag Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Seks Bortezomib SUN-cyklusser anbefales, men patienter med et respons, som først dokumenteres ved cyklus 6, kan gives yderligere to Bortezomib SUN-cyklusser. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Følgende lægemidler administreres som intravenøse infusioner på dag 1 i hver 3-ugers behandlingscyklus med Bortezomib SUN: rituximab 375 mg/m 2, cyclophosphamid 750 mg/m 2 og doxorubicin 50 mg/m 2. Prednison administreres oralt 100 mg/m 2 på dag 1, 2, 3, 4 og 5 i hver Bortezomib SUNbehandlingscyklus. Dosisjusteringer under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus: 6

7 - Trombocyttal skal være 100 x 10 9 celler/l, og absolut neutrofiltal (ANC) skal være 1,5 x 10 9 celler/l. - Trombocyttal skal være 75 x 10 9 celler/l hos patienter med infiltreret knoglemarv eller sekvestration af milten. - Hæmoglobin 8 g/dl (4,96 mmol/l). - Ikke-hæmatologisk toksicitet skal være bedret til grad 1 eller baseline-niveau. Bortezomib SUN-behandlingen skal indstilles ved forekomst af grad 3 bortezomib-relateret ikkehæmatologisk toksicitet (undtagen neuropati) eller grad 3 hæmatologisk toksicitet (se også pkt. 4.4). Se tabel 5 nedenfor vedrørende dosisjusteringer. Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration. Trombocyttransfusion til behandling af trombocytopeni skal overvejes, når det er klinisk relevant. Tabel 5: Dosisjusteringer under behandlingen af patienter med tidligere ubehandlet mantle-cellelymfom Toksicitet Dosisjustering eller udsættelse Hæmatologisk toksicitet - Grad 3-neutropeni med feber, grad 4- neutropeni, som varer mere end 7 dage, trombocyttal < 10 x 10 9 celler/l - Hvis trombocyttallet er < 25 x 10 9 celler/l, eller ANC er < 0,75 x 10 9 celler/l på en dag med Bortezomib SUN-dosering (undtagen dag 1 i hver cyklus) Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet, som anses for relateret til Bortezomib SUN Bortezomib SUN-behandling skal indstilles i op til 2 uger, indtil patienten har ANC 0,75 x 10 9 celler/l og trombocyttal 25 x 10 9 celler/l. - Hvis toksiciteten ikke forsvinder, efter at Bortezomib SUN har været indstillet som defineret ovenfor, skal Bortezomib SUN seponeres. - Hvis toksiciteten forsvinder, dvs. patienten har ANC 0,75 x 10 9 celler/l og trombocyttal 25 x 10 9 celler/l, kan Bortezomib SUNbehandlingen genoptages ved en dosis, som er reduceret med ét dosisniveau (fra 1,3 mg/m 2 til 1 mg/m 2 eller fra 1 mg/m 2 til 0,7 mg/m 2 ). Bortezomib SUN-behandling skal tilbageholdes. Bortezomib SUN-behandlingen skal indstilles, indtil symptomerne på toksiciteten er bedret til grad 2 eller bedre. Derefter kan Bortezomib SUN-behandlingen genoptages ved en dosis, som er reduceret med ét dosisniveau (fra 1,3 mg/m 2 til 1 mg/m 2 eller fra 1 mg/m 2 til 0,7 mg/m 2 ). I tilfælde af bortezomib-relaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati indstilles og/eller modificeres Bortezomib SUNbehandlingen som beskrevet i tabel 1. Når Bortezomib SUN gives i kombination med andre kemoterapeutika, skal passende dosisreduktioner af disse lægemidler overvejes i tilfælde af toksicitet, i henhold til anbefalingerne i de respektive produktresuméer. 7

8 Særlige populationer Ældre patienter Der er ikke data, der tyder på, at dosisjustering er nødvendig hos patienter over 65 år med myelomatose eller mantle-celle-lymfom. Der foreligger ingen studier af anvendelsen af bortezomib til ældre patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er egnede til højdosiskemoterapi med hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Derfor kan der ikke gives nogen dosisanbefalinger til denne population. I et studie med patienter med tidligere ubehandlet mantle-celle-lymfom var henholdsvis 42,9 % og 10,4 % af de patienter, der fik bortezomib, i alderen år og 75 år. Patienter 75 år tolererede begge regimer dårligere, både BzmbR-CAP og R-CHOP (se pkt. 4.8). Nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion; patienterne skal behandles med den anbefalede dosis. Patienter med moderat eller alvorligt nedsat leverfunktion skal starte med en reduceret dosis Bortezomib SUN på 0,7 mg/m 2 pr. injektion i den første behandlingscyklus; efterfølgende dosisøgning til 1,0 mg/m 2 eller yderligere dosisreduktion til 0,5 mg/m 2 kan overvejes, afhængigt af patientens tolerabilitet (se tabel 6 samt pkt. 4.4 og 5.2). Tabel 6: Anbefalet justering af initialdosis for Bortezomib SUN hos patienter med nedsat leverfunktion Grad af Bilirubin ASAT Justering af initialdosis leverfunktionsnedsættelse* Let nedsættelse 1,0 x ULN > ULN Ingen > 1,0-1,5 x ULN Alle Ingen Moderat nedsættelse > 1,5-3 x ULN Alle Reducer Bortezomib SUN til Svær nedsættelse > 3 x ULN Alle 0,7 mg/m 2 i første behandlingscyklus. Overvej dosisøgning til 1,0 mg/m 2 eller yderligere dosisreduktion til 0,5 mg/m 2 i de efterfølgende cyklusser afhængigt af patientens tolerabilitet. Forkortelser: SGOT = serum-glutamin-oxalsyretransaminase; ASAT = aspartat-aminotransferase; ULN = øvre grænse for normalområdet. * Baseret på klassifikation til inddeling af nedsat leverfunktion (let, moderat, svær) udarbejdet af en arbejdsgruppe vedrørende organdysfunktion under NCI. Nedsat nyrefunktion Bortezomibs farmakokinetik påvirkes ikke hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m 2 ). Dosisjustering er derfor ikke nødvendig hos disse patienter. Det er uvist, om bortezomibs farmakokinetik bliver påvirket hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m 2 ), som ikke er i dialyse. Da dialyse kan reducere koncentrationen af bortezomib, bør Bortezomib SUN gives efter dialyse (se pkt. 5.2). Pædiatrisk population Bortezomibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt (se pkt. 5.1 og 5.2). De forhåndenværende data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives anbefalinger vedrørende dosering. Administration Bortezomib SUN er tilgængelig til intravenøs eller subkutan administration. 8

9 Bortezomib SUN må ikke indgives via andre administrationsveje. Intratekal administration har medført dødsfald. Intravenøs injektion Bortezomib SUN rekonstitueret opløsning indgives som en intravenøs bolusinjektion af 3-5 sekunders varighed gennem et perifert eller centralt intravenøst kateter efterfulgt af skylning med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske. Der skal gå mindst 72 timer mellem 2 doser Bortezomib SUN. Subkutan injektion Bortezomib SUN rekonstitueret opløsning indgives subkutant i låret (højre eller venstre) eller abdomen (højre eller venstre side). Opløsningen skal indgives subkutant i en vinkel på Der skal vælges et nyt injektionssted hver gang. Hvis der opstår lokale reaktioner på injektionsstedet efter en subkutan injektion af Bortezomib SUN, bør Bortezomib SUN enten gives i en lavere koncentration (bortezomib 3,5 mg rekonstitueres til 1 mg/ml i stedet for 2,5 mg/ml), eller der bør skiftes til intravenøs injektion. Når Bortezomib SUN gives i kombination med andre lægemidler, henvises der til produktresuméerne for disse lægemidler vedrørende anvisninger i administration. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof, over for bor eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Akut diffus infiltrativ lunge- og perikardiesygdom. Når Bortezomib SUN gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméerne for disse lægemidler kontrolleres for yderligere kontraindikationer. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Når Bortezomib SUN gives i kombination med andre lægemidler, bør produktresuméerne for disse lægemidler kontrolleres før initiering af behandling med Bortezomib SUN. Ved anvendelse af thalidomid skal man være særligt opmærksom på behovet for graviditetsprøver og prævention (se pkt. 4.6). Intratekal administration Der er forekommet fatale tilfælde efter utilsigtet intratekal administration af bortezomib. Bortezomib SUN er til intravenøs eller subkutan anvendelse. Bortezomib SUN må ikke administreres intratekalt. Gastrointestinal toksicitet Gastrointestinal toksicitet, inklusive kvalme, diarré, opkastning og forstoppelse, er meget ved behandling med bortezomib. Der er rapporteret tilfælde af ileus (med frekvensen ikke, se pkt. 4.8). Derfor skal patienter, som oplever forstoppelse, monitoreres omhyggeligt. Hæmatologisk toksicitet Behandlingen med bortezomib forbindes meget ofte med hæmatologisk toksicitet (trombocytopeni, neutropeni og anæmi). I studier med patienter med recidiverende myelomatose, som blev behandlet med bortezomib, og med patienter med tidligere ubehandlet MCL, som blev behandlet med bortezomib i kombination med rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og prednison (BzmbR-CAP), var en af de hyppigste hæmatologiske bivirkninger forbigående trombocytopeni. Trombocyttallet var lavest på dag 11 i hver cyklus af bortezomib-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-niveau ved den næste 9

10 cyklus. Der var ingen tegn på kumulativ trombocytopeni. Nadir for det gennemsnitlige trombocyttal var ca. 40 % af værdien ved baseline i myelomatose-studier med monoterapi og 50 % i MCL-studiet. Hos patienter med fremskreden myelom var sværhedsgraden af trombocytopeni relateret til trombocyttallet før behandlingen: For trombocyttal ved baseline < 75 x 10 9 /l havde 90 % af 21 patienter et tal på 25 x 10 9 /l under studiet, herunder 14 % < 10 x 10 9 /l. I modsætning hertil havde kun 14 % af 309 patienter med et trombocyttal ved baseline på > 75 x 10 9 /l et tal på 25 x 10 9 /l under studiet. Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var der en højere forekomst (56,7 % versus 5,8 %) af grad 3-trombocytopeni i bortezomib-armen (BzmbR-CAP) sammenlignet med non-bortezomibarmen (rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og prednison [R-CHOP]). De to behandlingsgrupper var sammenlignelige, hvad angår den samlede forekomst af alle grader af blødningshændelser (6,3 % i BzmbR-CAP-gruppen og 5,0 % i R-CHOP-gruppen) såvel som blødningshændelser af grad 3 og højere (BzmbR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter [1,2 %]). I BzmbR-CAP-gruppen fik 22,5 % af patienterne trombocyttransfusioner sammenlignet med 2,9 % af patienterne i R-CHOP-gruppen. Gastrointestinal og intracerebral blødning er blevet rapporteret i forbindelse med bortezomibbehandling. Trombocyttallet skal derfor monitoreres før hver bortezomib-dosis. Behandlingen med bortezomib skal indstilles, når trombocyttallet er < 25 x 10 9 /l eller, ved kombinationsbehandling med melphalan og prednison, når trombocyttallet er 30 x 10 9 /l (se pkt. 4.2). De mulige fordele ved behandlingen skal nøje afvejes i forhold til risikoen, især ved moderat til svær trombocytopeni og risikofaktorer for blødning. Komplet blodtælling (CBC) med differentialtælling og inklusive trombocyttal skal gennemføres hyppigt under behandlingen med bortezomib. Trombocyttransfusion skal overvejes, når det er klinisk relevant (se pkt. 4.2). Hos patienter med MCL blev der observeret forbigående neutropeni, som var reversibel mellem cyklusser og uden evidens for kumulativ neutropeni. Neutrofiltal var lavest på dag 11 i hver cyklus af bortezomib-behandlingen og var typisk vendt tilbage til baseline-niveau ved den næste cyklus. I studie LYM-3002 fik 78 % af patienterne i BzmbR-CAP-armen og 61 % af patienterne i R-CHOParmen support med kolonistimulerende faktor. Eftersom patienter med neutropeni har en øget risiko for infektioner, skal de monitoreres for tegn og symptomer på infektion og omgående behandles. Granulocyt-kolonistimulerende faktorer kan administreres ved hæmatologisk toksicitet i henhold til lokal standardpraksis. Profylaktisk brug af granulocyt-kolonistimulerende faktorer skal overvejes i tilfælde af gentagne udsættelser af cyklusadministration (se pkt. 4.2). Herpes zoster-virusreaktivering Antiviral profylakse anbefales hos patienter, der bliver behandlet med bortezomib. I fase III-studiet med hidtil ubehandlede myelomatosepatienter var den samlede forekomst af herpes zosterreaktivering større hos patienter behandlet med bortezomib+melphalan+prednison sammenlignet med melphalan+prednison (14 % versus 4 %). Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var forekomsten af herpes zoster-infektion 6,7 % i BzmbR-CAP-armen og 1,2 % i R-CHOP-armen (se pkt. 4.8). Hepatitis B-virus (HBV)-reaktivering og -infektion Når rituximab anvendes i kombination med bortezomib, skal patienter, som har risiko for infektion med HBV, altid screenes for HBV, inden behandlingen startes. Bærere af hepatitis B og patienter med en anamnese med hepatitis B skal nøje monitoreres for kliniske og laboratoriemæssige tegn på aktiv HBV-infektion under og efter rituximab-kombinationsbehandling med bortezomib. Antiviral profylakse skal overvejes. Der findes yderligere oplysninger i produktresuméet for rituximab. 10

11 Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) Der er hos patienter behandlet med bortezomib rapporteret meget sjældne tilfælde af John Cunningham-virus (JC-virus), der førte til PML og død. Årsagssammenhængen er ukendt. De patienter, hvor PML blev diagnosticeret, havde tidligere fået eller fik samtidig immunsuppressiv behandling. De fleste tilfælde af PML blev diagnosticeret inden for 12 måneder efter første dosis bortezomib. Patienterne bør kontrolleres regelmæssigt for nye eller tiltagende neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML, som led i differentialdiagnosticeringen af lidelser i centralnervesystemet. Hvis der er mistanke om PML, skal patienterne henvises til en læge med specialviden om PML, og der bør indledes passende diagnostiske undersøgelser for PML. Hvis PML diagnosticeres, skal bortezomib seponeres. Perifer neuropati Behandling med bortezomib er meget ofte forbundet med perifer neuropati, som er overvejende sensorisk. Der er imidlertid også rapporteret alvorlige tilfælde af motorisk neuropati med eller uden sensorisk perifer neuropati. Forekomsten af perifer neuropati øges tidligt i behandlingen og når et højdepunkt i cyklus 5. Det anbefales, at patienter monitoreres omhyggeligt for symptomer på neuropati, f.eks. brændende fornemmelse, hyperæstesi, hypæstesi, paræstesi, ubehag, neuropatiske smerter eller svækkelse. I fase III-studiet til sammenligning af bortezomib administreret intravenøst versus subkutant var forekomsten af hændelser med grad 2 perifer neuropati 24 % i gruppen, der fik subkutane injektioner, og 41 % i gruppen, der fik intravenøse injektioner (p=0,0124). Perifer neuropati grad 3 forekom hos 6 % af patienterne i den subkutane behandlingsgruppe sammenlignet med 16 % i den intravenøse behandlingsgruppe (p=0,0264). Forekomsten af alle grader af perifer neuropati efter intravenøs administration af bortezomib var lavere i de ældre studier med bortezomib administreret intravenøst end i studie MMY Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, bør få foretaget en neurologisk evaluering og kan have brug for ændring af dosis, behandlingsplan eller ændring til den subkutane administrationsvej af bortezomib (se pkt. 4.2). Neuropati er blevet håndteret med understøttende behandling og andre behandlinger. Tidlig og regelmæssig monitorering for symptomer på behandlingsrelateret neuropati og neurologisk evaluering skal overvejes hos patienter, der får bortezomib i kombination med lægemidler, der vides at være forbundet med neuropati (f.eks. thalidomid), og passende dosisreduktion eller behandlingsseponering skal overvejes. Ud over perifer neuropati kan der forekomme autonom neuropati ved nogle bivirkninger, f.eks. postural hypotension og svær forstoppelse med ileus. Viden om autonom neuropati og dets bidrag til disse uønskede virkninger er begrænset. Krampeanfald Der er rapporteret enkelte tilfælde af krampeanfald hos patienter, som ikke tidligere har oplevet sådanne anfald eller epilepsi. Der skal udvises særlig forsigtighed ved behandling af patienter med risikofaktorer for kramper. Hypotension Behandlingen med bortezomib forbindes vis med ortostatisk/postural hypotension. De fleste bivirkninger er milde til moderate og ses i hele behandlingsperioden. Patienter, der udviklede ortostatisk hypotension ved bortezomib (som intravenøs injektion), viste ikke tegn på ortostatisk hypotension før behandlingen med bortezomib. De fleste patienter havde brug for behandling mod ortostatisk hypotension. En lille gruppe patienter med ortostatisk hypotension oplevede synkopale 11

12 hændelser. Ortostatisk/postural hypotension var ikke akut relateret til bolusinjektion af bortezomib. Mekanismerne ved denne hændelse er ukendt, selvom en komponent kan skyldes autonom neuropati. Autonom neuropati kan relateres til bortezomib, eller bortezomib kan forværre en tilgrundliggende tilstand som f.eks. diabetisk eller amyloid neuropati. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med tidligere synkope, der får lægemidler, som er kendt for at være forbundet med hypotension, eller patienter, som er dehydreret pga. tilbagevendende diarré eller opkastning. Håndtering af ortostatisk/postural hypotension kan omfatte justeringer af antihypertensiva, rehydrering eller indgift af mineralkortikosteroider og/eller sympatomimetika. Patienterne skal instrueres i at søge læge, hvis de oplever symptomer som svimmelhed, uklarhed eller besvimelse. Posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES) Der er indberettet PRES hos patienter, der fik bortezomib. PRES er en sjælden, ofte reversibel, neurologisk lidelse, som udvikles hurtigt, og som kan optræde med blandt andet kramper, hypertension, hovedpine, sløvhed, konfusion, blindhed og andre visuelle og neurologiske forstyrrelser. Til bekræftelse af PRES-diagnosen anvendes hjernescanning, fortrinsvis magnetisk resonans (MR). Hos patienter, der udvikler PRES, skal behandlingen med bortezomib seponeres. Hjertesvigt Der er rapporteret akut udvikling eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens og/eller ny forekomst af nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel ved behandling med bortezomib. Væskeretention kan være en forudgående faktor for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens. Patienter med risiko for eller med eksisterende hjertesygdom skal monitoreres nøje. Elektrokardiogramundersøgelser Der har været enkeltstående tilfælde af forlængelse af QT-intervallet i kliniske studier; årsagssammenhængen er ikke fastlagt. Lungefunktionsforstyrrelser Der er rapporteret sjældne tilfælde af akut diffus lungesygdom (infiltration) med ukendt ætiologi, f.eks. pneumonitis, interstitiel pneumoni, lungeinfiltration og ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) hos patienter i bortezomib-behandling (se pkt. 4.8). Nogle af disse tilfælde har været dødelige. Thoraxrøntgen anbefales før behandling for at tjene som udgangspunkt for potentielle lungeforandringer efter behandling. I tilfælde af nye eller forværring af lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspnø) er det nødvendigt med en hurtig diagnosticering, og at patienterne behandles i overensstemmelse hermed. Forholdet mellem fordele og risici skal overvejes, før behandlingen med bortezomib fortsætter. I et klinisk studie døde to patienter (ud af 2) af ARDS tidligt under behandlingen, og studiet blev stoppet. Patienterne fik højdosis-cytarabin (2 g/m 2 dagligt) ved kontinuerlig infusion over en periode på 24 timer med daunorubicin og bortezomib for recidiverende akut myeloid leukæmi (AML). Derfor frarådes det at anvende dette regime med samtidig administration af højdosis-cytarabin (2 g/m 2 dagligt) ved kontinuerlig infusion over en periode på 24 timer. Nedsat nyrefunktion Nyrekomplikationer er hyppige hos patienter med myelomatose. Patienter med nedsat nyrefunktion skal monitoreres nøje (se pkt. 4.2 og 5.2). Nedsat leverfunktion Bortezomib metaboliseres af leverenzymer. Eksponeringen for bortezomib øges hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion. Disse patienter skal behandles med reducerede doser bortezomib og overvåges nøje for bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Leverreaktioner 12

13 Der er rapporteret sjældne tilfælde af leversvigt hos patienter, der får bortezomib og andre lægemidler samtidig og med alvorlige tilgrundliggende helbredsproblemer. Andre rapporter om leverreaktioner omfatter øget leverenzymtal, hyperbilirubinæmi og hepatitis. Sådanne ændringer kan være reversible ved seponering af bortezomib (se pkt. 4.8). Tumorlysesyndrom Da bortezomib er et cytotoksisk stof, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller og MCL-celler, kan der opstå komplikationer i form af tumorlysesyndrom. Patienter med risiko for tumorlysesyndrom er dem, der allerede har en høj tumorbyrde forud for behandlingen. Sådanne patienter skal monitoreres omhyggeligt, og de nødvendige forholdsregler skal tages. Samtidig behandling med andre lægemidler Patienterne skal monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4- hæmmere. Der skal udvises forsigtighed, når bortezomib kombineres med CYP3A4- eller CYP2C19- substrater (se pkt. 4.5). Normal leverfunktion skal bekræftes, og der skal udvises forsigtighed ved patienter, der behandles med orale antidiabetika (se pkt. 4.5). Mulige immunkompleksmedierede reaktioner Der er i sjældne tilfælde rapporteret mulige immunkompleksmedierede reaktioner, f.eks. serumsyge, polyarthritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis. Bortezomib bør seponeres, hvis der opstår alvorlige reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion In vitro -studier viser, at bortezomib er en svag hæmmer af CYP-isozymer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. På baggrund af det begrænsede bidrag (7 %) fra CYP2D6 til metaboliseringen af bortezomib forventes det ikke, at CYP2D6-fænotypen, som metaboliserer dårligt, påvirker den samlede disponering for bortezomib. Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af ketoconazol, en kraftig CYP3A4- hæmmer, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i bortezomibs AUC på 35 % (CI 90 % (1,032 til 1,772)) baseret på data fra 12 patienter. Patienterne skal derfor monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, ritonavir). Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af omeprazol, en kraftig CYP2C19-hæmmer, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik baseret på data fra 17 patienter. I et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af virkningen af rifampicin, som er en potent CYP3A4- induktor, på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) sås en middelreduktion af bortezomibs AUC på 45 % baseret på data fra 6 patienter. Bortezomib bør derfor ikke anvendes samtidig med potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital og perikon), da effekten derved kan blive nedsat. I det samme lægemiddelinteraktionsstudie blev virkningen af den svagere CYP3A4-induktor dexamethason på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) vurderet. Der sås ingen signifikant påvirkning af bortezomibs farmakokinetik i data fra 7 patienter. Et lægemiddelinteraktionsstudie til vurdering af effekten af melphalan-prednison på bortezomibs farmakokinetik (som intravenøs injektion) viste en gennemsnitlig stigning i bortezomibs AUC på 17 % baseret på data fra 21 patienter. Dette anses ikke for at være klinisk relevant. 13

14 Der er i kliniske studier rapporteret hypoglykæmi og hyperglykæmi som ikke e og e bivirkninger hos diabetespatienter i behandling med orale hypoglykæmika. Patienter i behandling med orale antidiabetika, som behandles med bortezomib, kan have brug for nøje monitorering af deres blodsukkerniveau og justering af deres antidiabetikadosis. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kontraception til mænd og kvinder Mandlige og kvindelige fertile patienter skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i 3 måneder efter behandlingen. Graviditet Der foreligger ingen kliniske data for bortezomib vedrørende eksponering under graviditet. Det teratogene potentiale ved bortezomib er ikke fuldstændigt undersøgt. I prækliniske studier havde bortezomib ingen indvirkning på den embryonale/føtale udvikling hos rotter og kaniner ved den højeste tålte dosis hos mater. Der er ikke gennemført dyrestudier til bestemmelse af bortezomibs effekt på fødslen og den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Bortezomib bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med bortezomib. Hvis bortezomib anvendes under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun får dette lægemiddel, skal hun orienteres om de mulige risici for fostret. Thalidomid er et kendt teratogent lægemiddel, der medfører livstruende medfødte misdannelser hos mennesker. Thalidomid er kontraindiceret under graviditet og til kvinder i den fertile alder, medmindre alle betingelserne i det svangerskabsforebyggende program for thalidomid overholdes. Patienter, der får bortezomib i kombination med thalidomid, skal overholde det særlige svangerskabsforebyggende program for thalidomid. Se yderligere oplysninger i produktresuméet for thalidomid. Amning Det er ukendt, om bortezomib udskilles i human mælk. På grund af risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede børn bør amning ophøre under behandling med bortezomib. Fertilitet Der er ikke udført fertilitetsstudier med bortezomib (se pkt. 5.3). 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Bortezomib påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bortezomib kan forbindes med træthed (meget t), svimmelhed (t), besvimelse (ikke t) og ortostatisk/postural hypotension eller sløret syn (t). Patienterne skal derfor være forsigtige, når de fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Oversigt over bivirkningsprofilen Alvorlige "ikke e" bivirkninger, der er indberettet under behandling med bortezomib, omfatter hjerteinsufficiens, tumorlysesyndrom, pulmonal hypertension, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom samt akutte, diffuse, infiltrative lungesygdomme. Endvidere er autonom neuropati indberettet i sjældne tilfælde. De ste bivirkninger, der er indberettet under behandling med bortezomib, er kvalme, diarré, obstipation, opkastning, træthed, pyreksi, 14

15 trombocytopeni, anæmi, neutropeni, perifer neuropati (inklusive sensorisk neuropati), hovedpine, paræstesier, nedsat appetit, dyspnø, udslæt, herpes zoster og myalgi. Oversigt over bivirkningerne i tabelform Myelomatose Bivirkningerne i tabel 7 ansås af investigatorerne for mindst at have en mulig eller sandsynlig årsagsmæssig sammenhæng med bortezomib. Disse bivirkninger er baseret på et integreret datasæt med patienter, hvoraf patienter blev behandlet med bortezomib ved 1,3 mg/m 2 og er medtaget i tabel 7. Samlet blev bortezomib givet til patienter til behandling af myelomatose. Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper. Frekvensen defineres som: Meget ( 1/10), ( 1/100 til < 1/10), ikke ( 1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/ til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Tabel 7 blev genereret ved hjælp af MedDRA version Den omfatter også bivirkninger fremkommet efter markedsføring, som ikke er set i kliniske studier. Tabel 7: Bivirkninger hos patienter med myelomatose behandlet med bortezomib som monoterapi eller i kombinationsbehandling Systemorganklasse Frekvens Bivirkning Infektioner og parasitære sygdomme Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper) Blod og lymfesystem Immunsystemet Det endokrine system Almindelig Ikke Sjælden Sjælden Meget Almindelig Ikke Sjælden Ikke Sjælden Ikke Herpes zoster (inkl. dissemineret og oftalmisk), pneumoni*, herpes simplex*, svampeinfektion* Infektion*, bakterieinfektion*, virusinfektioner*, sepsis (inkl. septisk shock)*, bronkopneumoni, herpesvirusinfektion*, herpetisk meningoencefalitis #, bakteriæmi (inkl. stafylokok), hordeolum, influenza, cellulitis, udstyrsrelateret infektion, hudinfektion*, øreinfektion*, stafylokokinfektion, tandinfektion* Meningitis (inkl. bakteriel), Epstein-Barr-virusinfektion, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, postviralt træthedssyndrom Malign tumor, leukaemia plasmacytica, nyrecellekarcinom, masse (benign cyste), mycosis fungoides, godartet tumor* Trombocytopeni*, neutropeni*, anæmi* Leukopeni*, lymfopeni* Pancytopeni*, febril neutropeni, koagulopati*, leukocytose*, lymfadenopati, hæmolytisk anæmi # Dissemineret intravaskulær koagulation, trombocytose*, hyperviskositetssyndrom, uspecificeret påvirkning af trombocytfunktionen, trombocytopenisk purpura, uspecificeret blodsygdom, hæmoragisk diatese, lymfocytinfiltration Angioødem #, overfølsomhed* Anafylaktisk shock, amyloidose, immunkompleksmedieret (type III-) overfølsomhedsreaktion Cushings syndrom*, hypertyroidisme*, uhensigtsmæssig produktion af antidiuretikahormon 15

16 Systemorganklasse Frekvens Bivirkning Sjælden Hypotyroidisme Metabolisme og ernæring Meget Nedsat appetit Almindelig Dehydrering, hypokaliæmi*, hyponatriæmi*, unormal blodglucose*, hypokalcæmi *, enzymforstyrrelser* Ikke Tumorlysesyndrom, manglende trivsel*, hypomagnesiæmi*, hypofosfatæmi*, hyperkaliæmi*, hyperkalcæmi *, hypernatriæmi*, unormal urinsyre*, diabetes mellitus*, væskeretention Sjælden Hypermagnesiæmi*, acidose, forstyrrelser i elektrolytbalancen*, væskeophobning, hypokloræmi*, hypovolæmi, hyperkloræmi*, hyperfosfatæmi*, stofskiftesygdom, B-vitaminmangel, B12- vitaminmangel, artritis urica, øget appetit, alkoholintolerans Psykiske forstyrrelser Almindelig Påvirket sindstilstand og stemningssving*, angsttilstande*, søvnforstyrrelser* Ikke Sindslidelser*, hallucinationer*, psykose*, konfusion*, rastløshed Sjælden Selvmordstanker*, tilpasningsforstyrrelser, delirium, nedsat libido Nervesystemet Meget Neuropati*, perifer sensorisk neuropati, dysæstesi*, neuralgi* Almindelig Motorisk neuropati*, bevidsthedstab (inkl. synkope), svimmelhed*, dysgeusi*, letargi, hovedpine* Ikke Tremor, perifer sensomotorisk neuropati, dyskinesi*, forstyrrelser i cerebellar koordination og balanceforstyrrelser*, hukommelsestab (ekskl. demens)*, encefalopati*, posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom #, neurotoksicitet, epileptiske anfald*, postherpetisk neuralgi, taleforstyrrelser*, restless legs-syndrom, migræne, skiatika, opmærksomhedsforstyrrelser, abnorme reflekser*, parosmi Sjælden Hjerneblødning*, intrakraniel blødning (inkl. subaraknoidal-blødning)*, hjerneødem, transitorisk cerebral iskæmi (TCI), koma, forstyrrelser i det autonome nervesystem, autonom neuropati, kraniel parese*, paralyse*, parese*, præsynkope, hjernestammesyndrom, cerebrovaskulær sygdom, nerverodsskade, psykomotorisk hyperaktivitet, kompression af rygmarven, uspecificeret kognitiv forstyrrelse, motorisk dysfunktion, uspecificeret sygdom i nervesystemet, radikulitis, savlen, hypotoni Øjne Almindelig Hævede øjne*, synsforstyrrelser*, konjunktivitis* Ikke Sjælden Øjenblødning*, øjenlågsinfektion*, øjeninflammation*, diplopi, øjentørhed*, øjenirritation*, øjensmerter, øget tåreflåd, øjenflåd Læsion i cornea*, eksoftalmi, retinitis, skotom, uspecificeret øjensygdom (inkl. øjenlåg), erhvervet dacryoadenitis, fotofobi, fotopsi, optisk neuropati #, forskellige grader af synsnedsættelse (inkl. blindhed)* 16

17 Systemorganklasse Frekvens Bivirkning Øre og labyrint Almindelig Vertigo* Ikke Dysakuse (inkl. tinnitus)*, nedsat hørelse (inkl. døvhed), ubehag i øret* Sjælden Blødning i øret, vestibulær neuronitis, uspecificeret øresygdom Hjerte Ikke Hjertetamponade #, hjerterespirationsstop*, hjerteflimren (inkl. atrieflimren), hjertesvigt (inkl. venstre og højre ventrikel)*, arytmi*, takykardi*, palpitationer, angina pectoris, perikarditis (inkl. perikardieeffusion)*, kardiomyopati*, ventrikeldysfunktion*, bradykardi Sjælden Atrieflagren, myokardieinfarkt*, atrioventrikulært blok*, kardiovaskulær sygdom (inkl. kardiogent shock), torsades de pointes, ustabil angina, hjerteklapsygdomme*, koronarinsufficiens, sinusarrest Vaskulære sygdomme Almindelig Hypotension*, ortostatisk hypotension, hypertension* Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Ikke Sjælden Almindelig Ikke Sjælden Meget Almindelig Ikke Cerebrovaskulært attak #, dyb venøs trombose*, blødning*, tromboflebitis (inkl. superficiel), kredsløbskollaps (inkl. hypovolæmisk shock), flebitis, flushing*, hæmatom (inkl. perirenalt)*, perifere kredsløbsforstyrrelser*, vaskulitis, hyperæmi (inkl. okulær)* Perifer emboli, lymfødem, bleghed, erytromelalgi, vasodilatation, misfarvning af vener, veneinsufficiens Dyspnø*, epistaxis, øvre/nedre luftvejsinfektion*, hoste* Lungeemboli, pleural effusion, lungeødem (inkl. akut), pulmonal alveolær hæmoragi #, bronkospasme, KOL*, hypoksæmi*, luftvejskongestion*, hypoksi, pleuritis*, hikke, rinorré, dysfoni, hvæsende vejrtrækning Respirationssvigt, akut respiratory distress syndrome, apnø, pneumothorax, atelektase, pulmonal hypertension, hæmoptysis, hyperventilation, ortopnø, pneumonitis, respiratorisk baseosis, takypnø, lungefibrose, bronkiesygdom*, hypokapni*, interstitiel lungesygdom, lungeinfiltration, sammensnøring af halsen, tør i halsen, øget sekret i de øvre luftveje, halsirritation, øvre luftvejhoste-syndrom Kvalme og opkastning*, diarré*, obstipation Gastrointestinal blødning (inkl. fra slimhinde)*, dyspepsi, stomatitis*, abdominal distension, orofaryngeale smerter*, abdominalsmerter (inkl. smerter i mave-tarm-kanalen og milten)*, mundsygdom*, flatulens Pankreatitis (inkl. kronisk*), hæmatemese, hævede læber*, mave-tarm-obstruktion (inkl. tyndtarmsobstruktion, ileus)*, abdominalt ubehag, mundsår*, enteritis*, gastritis*, gingival blødning, gastroøsofageal reflukssygdom*, colitis (inkl. Clostridium difficile)*, iskæmisk kolitis #, gastrointestinal inflammation*, dysfagi, colon irritabile, uspecificeret sygdom i mave-tarm-kanalen, belagt 17

18 Systemorganklasse Frekvens Bivirkning tunge, forstyrrelser af mave-tarm-kanalens funktion*, sygdom i spytkirtlerne* Sjælden Akut pankreatitis, peritonitis*, tungeødem*, ascites, øsofagitis, læbebetændelse, fækal inkontinens, analsfinkteratoni, fækalom*, gastrointestinal ulcus og perforation*, gingival hypertrofi, megacolon, rektalt udflåd, blisterdannelse i hals og svælg*, læbesmerter, parodontitis, analfissur, forandringer i peristaltikken, proktalgi, anormal fæces Lever og galdeveje Almindelig Abnorme leverenzymer* Ikke Hepatotoksicitet (inkl. leversygdom), hepatitis*, kolestase Sjælden Leversvigt, hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom, cytomegalovirus-hepatitis, leverblødning, kolelitiasis Hud og subkutane væv Almindelig Udslæt*, kløe*, erytem, tør hud Ikke Erythema multiforme, urticaria, akut febril neutrofil dermatose, toksisk huderuption, toksisk epidermal nekrolyse #, Stevens-Johnsons syndrom #, dermatitis*, hårsygdom*, petekkier, ekkymose, hudlæsion, purpura, udfyldning i huden*, psoriasis, hyperhidrose, nattesved, decubitus #, akne*, blister*, fejlpigmentering* Sjælden Hudreaktion, Jessners benigne lymfocyt-infiltration, palmoplantar erytrodysæstesi (hånd-fod-syndrom), subkutan blødning, livedo reticularis, fortykkelse af huden, papler, lysfølsomhedsreaktion, seborré, koldsved, uspecificeret hudsygdom, erytrose, hudsår, neglesygdom Knogler, led, muskler og Meget Muskuloskeletale smerter* bindevæv Almindelig Muskelspasmer*, ekstremitetssmerter, muskelsvaghed Ikke Muskeltrækninger, hævede led, artritis*, stive led, Sjælden Nyrer og urinveje Almindelig Nedsat nyrefunktion* Ikke Det reproduktive system og mammae Medfødte, familiære og genetiske sygdomme Almene symptomer og reaktioner på Sjælden Ikke Sjælden Sjælden Meget myopatier*, fornemmelse af tyngde Rabdomyolyse, kæbeledssyndrom, fistel, ledeffusion, kæbesmerter, knoglesygdom, infektioner og inflammationer i knogler, led og bindevæv*, synovialcyste Akut nyresvigt, kronisk nyresvigt*, urinvejsinfektion*, urinvejssymptomer*, hæmaturi*, urinretention, miktionsforstyrrelser*, proteinuri, azotæmi, oliguri*, pollakisuri Blæreirritation Vaginalblødning, genitale smerter*, erektil dysfunktion Testikelsygdom*, prostatitis, sygdom i mammae hos kvinder, epididymal ømhed, epididymitis, bækkensmerter, sårdannelse på vulva Aplasi, misdannelse i mave-tarm-kanalen, iktyose Pyreksi*, træthed, asteni 18