Svagt pink, 9,0 x 7,5 mm aflange tabletter, præget med Lilly på den ene side og 2 på den anden.

Transkript

1 Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes. 1. LÆGEMIDLETS NAVN Olumiant 2 mg filmovertrukne tabletter Olumiant 4 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Olumiant 2 mg filmovertrukne tabletter Hver filmovertrukken tablet indeholder 2 mg baricitinib. Olumiant 4 mg filmovertrukne tabletter Hver filmovertrukken tablet indeholder 4 mg baricitinib. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet (tablet). Olumiant 2 mg filmovertrukne tabletter Svagt pink, 9,0 x 7,5 mm aflange tabletter, præget med Lilly på den ene side og 2 på den anden. Olumiant 4 mg filmovertrukne tabletter Medium pink, 8,5 mm runde tabletter, præget med Lilly på den ene side og 4 på den anden. Tabletterne har et forsænket område på hver side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Olumiant er indiceret til behandling af moderat til svær aktiv reumatoid artritis hos voksne patienter, der ikke har responderet tilstrækkeligt på eller ikke tåler et eller flere sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Olumiant kan anvendes som monoterapi eller i kombination med methotrexat (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 for forhåndenværende data om forskellige kombinationer). 4.2 Dosering og administration Behandling skal indledes af læger med erfaring i diagnosticering og behandling af reumatoid artritis. Dosering Den anbefalede dosis af Olumiant er 4 mg én gang daglig. En dosis på 2 mg én gang daglig er passende til f.eks. patienter 75 år og kan være passende til patienter med kroniske eller tilbagevendende infektioner i anamnesen. En dosis på 2 mg én gang daglig kan også overvejes til patienter, der har opnået vedvarende kontrol af sygdomsaktivitet med 4 mg én gang daglig og er egnede til nedtrapning af dosis (se pkt. 5.1). 1

2 Behandling bør ikke indledes hos patienter med absolut lymfocyttal (ALC) < 0,5 x 10 9 celler/l, absolut neutrofiltal (ANC) < 1 x 10 9 celler/l eller med hæmoglobin < 4,96 mmol/l (8 g/dl). Behandling kan indledes, når værdierne er kommet op over disse grænser (se pkt. 4.4). Nedsat nyrefunktion Den anbefalede dosis er 2 mg én gang daglig hos patienter med kreatininclearance ml/min. Det anbefales ikke at anvende Olumiant til patienter med kreatininclearance < 30 ml/min (se pkt. 5.2). Nedsat leverfunktion Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Det anbefales ikke at anvende Olumiant til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Samtidig administration af OAT3-hæmmere Den anbefalede dosis er 2 mg én gang daglig hos patienter, der tager potente organisk anion-transportør 3 (OAT3)-hæmmere f.eks. probenecid (se pkt. 4.5). Ældre Den kliniske erfaring er meget begrænset hos patienter 75 år, og hos disse patienter er en startdosis på 2 mg passende. Pædiatrisk population Olumiants sikkerhed og virkning hos børn og unge i alderen 0-18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Administration Oral anvendelse. Olumiant skal tages én gang daglig sammen med eller uden mad og kan tages på et hvilket som helst tidspunkt af dagen. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Graviditet (se pkt. 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Infektioner Baricitinib er forbundet med en øget forekomst af infektioner, f.eks. infektioner i øvre luftveje, sammenlignet med placebo (se pkt. 4.8). Hos tidligere ubehandlede patienter resulterede kombination med methotrexat i en øget hyppighed af infektioner sammenlignet med monoterapi med baricitinib. Risiciene og fordelene ved Olumiant-behandling skal nøje overvejes forud for indledning af behandling hos patienter med aktive, kroniske eller tilbagevendende infektioner (se pkt. 4.2). Hvis en infektion udvikles, skal patienten overvåges nøje, og hvis patienten ikke responderer på standardbehandling, skal behandlingen med Olumiant afbrydes midlertidigt. Behandling med Olumiant må ikke genoptages, før infektionen er gået over. Tuberkulose Patienter bør screenes for tuberkulose (TB), før behandling med Olumiant indledes. Olumiant må ikke gives til patienter med aktiv TB. Hos patienter med tidligere ubehandlet latent TB bør TB-behandling overvejes før indledning af behandling med Olumiant. 2

3 Hæmatologiske anomalier Absolut neutrofiltal (ANC) < 1 x 10 9 celler/l, absolut lymfocyttal (ALC) < 0,5 x 10 9 celler/l og hæmoglobin < 4,96 mmol/l blev rapporteret hos under 1 % af patienterne i kliniske studier. Behandling bør ikke indledes eller bør midlertidigt afbrydes hos patienter med ANC < 1 x 10 9 celler/l, ALC < 0,5 x 10 9 celler/l eller hæmoglobin < 4,96 mmol/l observeret i forbindelse med den rutinemæssige kontrol af patienterne (se pkt. 4.2). Risikoen for lymfocytose er øget hos ældre patienter med reumatoid artritis. Sjældne tilfælde af lymfoproliferative tilstande er blevet rapporteret. Viral reaktivering I kliniske studier blev der rapporteret viral reaktivering, herunder tilfælde af reaktivering af herpesvirus (f.eks. herpes zoster, herpes simplex) (se pkt. 4.8). Herpes zoster blev rapporteret hyppigere hos patienter 65 år, som tidligere har været i behandling med både biologiske og konventionelle DMARDs. Hvis en patient udvikler herpes zoster, bør Olumiant-behandlingen afbrydes midlertidigt, indtil episoden er gået over. Før opstart af behandling med Olumiant bør der udføres screening for viral hepatitis i overensstemmelse med kliniske retningslinjer. Patienter med dokumenteret aktiv hepatitis B- eller C-infektion blev ekskluderet fra kliniske studier. Patienter, der var hepatitis C-antistof-positive, men negative for hepatitis C-virus-RNA, kunne deltage. Patienter med hepatitis B-overflade-antistof og hepatitis B-kerne-antistof, men uden hepatitis B-overflade-antigen kunne også deltage; sådanne patienter bør monitoreres for ekspression af hepatitis B-virus (HBV)-DNA. Hvis HBV-DNA påvises, bør en specialist i leversygdomme konsulteres for at afgøre, om det er nødvendigt at afbryde behandlingen. Vaccination Der foreligger ingen data om respons på vaccination med levende eller inaktiverede vacciner hos patienter, som får baricitinib. Anvendelse af levende, svækkede vacciner under eller umiddelbart før behandling med Olumiant anbefales ikke. Internationale retningslinjer vedrørende vaccination af patienter med reumatoid artritis bør følges, når vaccination mod varicella zoster overvejes før behandling med Olumiant. Lipider Sammenlignet med placebo blev der rapporteret dosisafhængige stigninger i blodlipidparametre hos patienter, der blev behandlet med baricitinib (se pkt. 4.8). Som respons på statinbehandling faldt forhøjede niveauer af LDL-kolesterol til de niveauer, der var før behandling. Lipidparametre bør vurderes ca. 12 uger efter indledning af behandling med Olumiant, og herefter bør patienterne håndteres i overensstemmelse med internationale kliniske retningslinjer for hyperlipidæmi. Effekten af disse stigninger i lipidparametre på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er ikke blevet fastlagt. Stigning i leveraminotransferaser Stigninger i alanin-aminotransferase (ALAT) og aspartat-aminotransferase (ASAT) til 5 og 10 x den øvre normalgrænse (ULN) blev rapporteret hos under 1 % af patienterne i kliniske studier. Hos tidligere ubehandlede patienter resulterede kombination med methotrexat i en øget hyppighed af forhøjede leveraminotransferaser sammenlignet med monoterapi med baricitinib (se pkt. 4.8). Hvis der observeres stigning i ALAT- eller ASAT under den rutinemæssige kontrol af patienterne, og der er mistanke om lægemiddelinduceret leverskade, skal behandlingen med Olumiant afbrydes midlertidigt, indtil denne diagnose er udelukket. 3

4 Malignitet Risikoen for maligniteter, herunder lymfom, er øget hos patienter med reumatoid artritis. Immunmodulerende lægemidler kan øge risikoen for maligniteter, herunder lymfom. De kliniske data er ikke tilstrækkelige til at vurdere den potentielle incidens af maligniteter efter eksponering for baricitinib. Der foretages løbende evalueringer af den langsigtede sikkerhed. Monitorering via laboratorieanalyser Tabel 1. Laboratorieanalyser og monitoreringsvejledning Laboratorieanalyse Handling Monitoreringsvejledning Lipidparametre Absolut neutrofiltal (ANC) Absolut lymfocyttal (ALC) Hæmoglobin (Hb) Leveraminotransferaser Immunsupprimerende lægemidler Patienterne bør håndteres i overensstemmelse med internationale kliniske retningslinjer vedrørende hyperlipidæmi. Behandlingen bør afbrydes ved ANC < 1 x 10 9 celler/l og kan genoptages, når ANC igen er over denne værdi. Behandlingen bør afbrydes ved ALC < 0,5 x 10 9 celler/l og kan genoptages, når ALC igen er over denne værdi. Behandlingen bør afbrydes ved Hb < 4,96 mmol/l og kan genoptages, når Hb igen er over denne værdi. Behandlingen bør afbrydes midlertidigt, hvis der er mistanke om lægemiddelinduceret leverskade uger efter indledning af behandling og herefter i overensstemmelse med internationale kliniske retningslinjer vedrørende hyperlipidæmi. Før indledning af behandling og derefter i henhold til rutinemæssig håndtering af patienter. Kombination med biologiske DMARDs eller andre Janus-kinase (JAK)-hæmmere anbefales ikke, da en risiko for additiv immunsuppression ikke kan udelukkes. Mængden af data vedrørende anvendelse af baricitinib sammen med potente immunsupprimerende lægemidler (f.eks. azathioprin, tacrolimus, ciclosporin) er begrænset, og der skal udvises forsigtighed ved anvendelse af sådanne kombinationer (se pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Farmakodynamisk interaktion Immunsupprimerende lægemidler: Kombination med biologiske DMARDs eller andre JAK-hæmmere er ikke blevet undersøgt. Anvendelse af baricitinib sammen med potente immunsupprimerende lægemidler som f.eks. azathioprin, tacrolimus eller ciclosporin var begrænset i kliniske studier med baricitinib, og en risiko for additiv immunsuppression kan ikke udelukkes (se pkt. 4.4). Andre lægemidlers potentiale til at påvirke farmakokinetikken af baricitinib Transportører In vitro er baricitinib substrat for organisk anion-transportør (OAT) 3, P-glykoprotein (Pgp), brystcancerresistensprotein (BCRP) og multidrug and toxic extrusion protein (MATE) 2-K. I et klinisk farmakologisk studie resulterede dosering af probenecid (en OAT3-hæmmer) i omtrent en fordobling af AUC (0- ) uden ændring i t max eller C max af baricitinib. Derfor er den anbefalede dosis 2 mg én gang

5 daglig hos patienter, der tager potente OAT3-hæmmere som f.eks. probenecid (se pkt. 4.2). Der er ikke udført noget klinisk farmakologisk studie med OAT3-hæmmere med et mindre udtalt hæmningspotentiale. Prodrugget leflunomid omdannes hurtigt til teriflunomid, der er en svag OAT3- hæmmer, og som derfor kan lede til øget baricitinib-eksponering. Der skal udvises forsigtighed, når leflunomid eller teriflunomid gives samtidig med baricitinib, eftersom der ikke er udført specifikke interaktionsstudier. Samtidig brug af OAT3-hæmmerne ibuprofen og diclofenac kan medføre øget eksponering for baricitinib, men deres potentiale for hæmning af OAT3 er imidlertid svagere sammenlignet med probenecid, og klinisk relevant interaktion forventes derfor ikke. Samtidig administration af baricitinib og ciclosporin (Pgp-/BCRP-hæmmer) eller methotrexat (substrat for flere transportører, herunder OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 og MRP4) resulterede ikke i nogen klinisk relevante effekter på eksponeringen for baricitinib. CYP-enzymer In vitro er baricitinib et CYP3A4-substrat, selvom under 10 % af dosis metaboliseres via oxidation. I klinisk farmakologiske studier resulterede samtidig administration af baricitinib og ketoconazol (potent CYP3A-hæmmer) ikke i nogen klinisk relevant effekt på baricitinibs farmakokinetik. Samtidig administration af baricitinib og fluconazol (moderat CYP3A-/CYP2C19-/CYP2C9-hæmmer) eller rifampicin (potent CYP3A-induktor) resulterede ikke i nogen klinisk relevante ændringer i eksponeringen for baricitinib. Midler til modificering af gastrisk ph Øgning af gastrisk ph med omeprazol havde ingen klinisk signifikant effekt på eksponeringen for baricitinib. Baricitinibs potentiale til at påvirke farmakokinetikken af andre lægemidler Transportører In vitro hæmmede baricitinib OAT1, OAT3, organisk kation-transportør (OCT)1, OCT2, OATP1B3, BCRP og MATE1 og MATE2-K. Klinisk relevante ændringer i farmakokinetikken for lægemidler, der er substrater for disse transportører, er ikke sandsynlige, med undtagelse af OCT1-substrater. Det kan ikke udelukkes, at baricitinib er en klinisk relevant OCT1-hæmmer, men der er på nuværende tidspunkt ingen kendte selektive OCT1-substrater, for hvilke klinisk signifikante interaktioner kan forudsiges. I klinisk farmakologiske studier var der ingen klinisk relevante effekter på eksponeringen, når baricitinib blev administreret sammen med digoxin (Pgp-substrat) eller methotrexat (substrat for flere transportører). CYP-enzymer I klinisk farmakologiske studier resulterede samtidig administration af baricitinib og CYP3Asubstraterne simvastatin, ethinylestradiol eller levonorgestrel ikke i nogen klinisk relevante ændringer i farmakokinetikken for disse lægemidler. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet JAK/STAT-signalvejen er vist at være involveret i celleadhæsion og cellepolaritet, hvilket kan påvirke den tidlige embryonale udvikling. Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af baricitinib til gravide kvinder. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Baricitinib var teratogent hos rotter og kaniner. Dyrestudier indikerer, at baricitinib kan have en skadelig virkning på knogleudviklingen in utero ved højere doser. Olumiant er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Fertile kvinder skal anvende sikker kontraception under behandlingen og i mindst 1 uge efter afsluttet behandling. Hvis en patient bliver gravid under behandling med Olumiant, skal kvinden og hendes partner informeres om den potentielle risiko for fosteret. 5

6 Amning Det vides ikke, om baricitinib/metabolitter udskilles i human mælk. Foreliggende farmakodynamiske/toksikologiske data hos dyr har vist, at baricitinib udskilles i mælk (se pkt. 5.3). En risiko hos nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes, og Olumiant bør ikke anvendes under amning. Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Olumiant seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen. Fertilitet Dyrestudier antyder, at behandling med baricitinib har potentiale til at nedsætte fertiliteten hos kvinder, mens de er i behandling, mens der ikke var nogen indvirkning på spermatogenesen hos hanner (se pkt. 5.3). 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Olumiant påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen De hyppigst rapporterede bivirkninger, der forekom hos 2 % af de patienter, der blev behandlet med Olumiant som monoterapi eller i kombination med konventionelle syntetiske DMARDs, var forhøjet LDL-kolesterol (33,6 %), infektioner i øvre luftveje (14,7 %) og kvalme (2,8 %). Infektioner rapporteret i forbindelse med behandling med Olumiant omfattede også herpes zoster. Bivirkninger i tabelform I alt patienter blev behandlet med Olumiant i kliniske studier vedrørende reumatoid artritis, og det repræsenterede patientårs eksponering. Af disse blev patienter med reumatoid artritis eksponeret for Olumiant i mindst ét år. Seks placebokontrollerede studier blev puljet (997 patienter fik 4 mg én gang daglig, og patienter fik placebo) for at vurdere sikkerheden af Olumiant sammenlignet med placebo i op til 16 uger efter påbegyndt behandling. Tabel 2. Bivirkninger Estimat af hyppighed: meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100). Systemorganklasse Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Infektioner og parasitære sygdomme Blod og lymfesystem Infektioner i øvre luftveje a Herpes zoster Herpes simplex b Gastroenteritis Urinvejsinfektioner Trombocytose Neutropeni > 600 x 10 9 celler/l c < 1 x 10 9 celler/l c Metabolisme og ernæring Mave-tarmkanalen Lever og galdeveje Hud og Hyperkolesterolæmi c Kvalme ALAT 3 x ULN c Hypertriglyceridæmi c ASAT 3 x ULN c Akne 6

7 subkutane væv Undersøgelser Vægtstigning Kreatinkinase > 5 x ULN c a Sammensat term (akut sinuitis, epiglottitis, laryngitis, nasofaryngitis, orofaryngeale smerter, faryngitis, faryngotonsillitis, rhinitis, sinuitis, tonsillitis, tracheitis, infektion i øvre luftveje). b Sammensat term (eczema herpeticum, herpes simplex, oftalmisk herpes simplex, oral herpes). c Inkluderer ændringer fundet under monitorering via laboratorieanalyser (se beskrivelse nedenfor). Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Kvalme Hos tidligere ubehandlede patienter var hyppigheden af kvalme over de første 52 uger højere ved behandling med methotrexat og Olumiant i kombination (9,3 %) sammenlignet med methotrexat alene (6,2 %) og Olumiant alene (4,4 %). Kvalme var hyppigst under de første 2 ugers behandling. Infektioner I kontrollerede studier var incidensraten af alle infektioner (forekomst af patienter med 1 hændelse pr. 100 patientårs eksponering) over de første 16 uger, 101 med Olumiant sammenlignet med 83 i placebogruppen. De fleste infektioner var lette til moderate i sværhedsgrad. I studier, som omfattede begge doser, blev der over de første 16 uger rapporteret infektioner hos 31,9 %, 28,8 % og 24,1 % af patienterne i henholdsvis 4 mg-gruppen, 2 mg-gruppen og placebogruppen. Rapporteringsraterne for Olumiant sammenlignet med placebo for de infektionsrelaterede bivirkninger var: infektioner i øvre luftveje (14,7 % vs. 11,7 %), urinvejsinfektioner (3,4 % vs. 2,7 %), gastroenteritis (1,6 % vs. 0,8 %), herpes simplex (1,8 % vs. 0,7 %) og herpes zoster (1,4 % vs. 0,4 %). Hos tidligere ubehandlede patienter var hyppigheden af infektioner i øvre luftveje over de første 52 uger højere ved behandling med methotrexat og Olumiant i kombination (26,0 %) sammenlignet med methotrexat alene (22,9 %) og Olumiant alene (22,0 %). Hyppigheden af alvorlige infektioner med Olumiant (1,1 %) svarede til placebo (1,2 %). For Olumiant var de hyppigste alvorlige infektioner herpes zoster og cellulitis. Hyppigheden af alvorlige infektioner forblev stabil under længerevarende eksponering. Den samlede incidensrate af alvorlige infektioner i det kliniske udviklingsprogram var 3,2 pr. 100 patientår. Forhøjede leveraminotransferaser I kontrollerede studier blev der over de første 16 uger observeret stigning i alaninaminotransferase (ALAT) og aspartat-aminotransferase (ASAT) til 3 x den øvre normalgrænse (ULN) hos 1,4 % og 0,8 % af de patienter, der blev behandlet med Olumiant, sammenlignet med henholdsvis 1,0 % og 0,8 % af de patienter, der fik placebo. De fleste tilfælde af forhøjede leveraminotransferaser var asymptomatiske og forbigående. Hos tidligere ubehandlede patienter resulterede kombination af Olumiant og potentielt hepatotoksiske lægemidler, f.eks. methotrexat, i en øget hyppighed af disse stigninger. Over de første 52 uger var hyppigheden af forhøjet ALAT og ASAT til 3 x ULN højere ved behandling med methotrexat og Olumiant i kombination (7,5 % og 3,8 %) sammenlignet med methotrexat alene (2,9 % og 0,5 %) og Olumiant alene (1,9 % og 1,3 %). Mønsteret på og incidensen af forhøjet ALAT/ASAT forblev stabilt over tid, herunder i det længerevarende forlængelsesstudie. 7

8 Stigning i lipidniveauer Behandling med baricitinib var forbundet med dosisafhængige stigninger i lipidparametre, herunder totalkolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol og HDL-kolesterol. Der var ingen ændring i LDL/HDLforholdet. Stigningerne blev observeret over de første 12 uger, og niveauerne forblev herefter stabile ved en højere værdi end ved baseline. Dette gjaldt også i det længerevarende forlængelsesstudie. I kontrollerede studier blev der over de første 16 uger observeret følgende forekomster for Olumiant vs. placebo: Stigning i totalkolesterol til 5,17 mmol/l: 49,1 % vs. 15,8 % Stigning i LDL-kolesterol til 3,36 mmol/l: 33,6 % vs. 10,3 % Stigning i HDL-kolesterol til 1,55 mmol/l: 42,7 % vs. 13,8 % Stigning i triglycerider til 5,65 mmol/l: 0,4 % vs. 0,5 % I studier, som omfattede begge doser, blev der over de første 16 uger observeret en dosisrelateret sammenhæng i stigning i totalkolesterol til 5,17 mmol/l, der blev rapporteret hos 48,8 %, 34,7 % og 17,8 % af patienterne i henholdsvis 4 mg-gruppen, 2 mg-gruppen og placebogruppen. Som respons på statinbehandling faldt forhøjet LDL-kolesterol til det niveau, der var før behandling. Kreatinkinase (CK) I kontrollerede studier var forhøjet kreatinkinase almindeligt over de første 16 uger. Der forekom signifikante stigninger (> 5 x ULN) hos 0,8 % af de patienter, der blev behandlet med Olumiant, og hos 0,3 % af de patienter, der fik placebo. En dosisrelateret sammenhæng blev observeret i forbindelse med stigning i kreatinkinase til 5 x ULN, som blev rapporteret hos 1,5 %, 0,8 % og 0,6 % af patienterne efter 16 uger i henholdsvis 4 mg-gruppen, 2 mg-gruppen og placebogruppen. De fleste tilfælde var forbigående og krævede ikke behandlingsafbrydelse. Der var ingen bekræftede tilfælde af rabdomyolyse i kliniske studier. Stigning i CK blev observeret over de første 4 uger, hvorefter CK forblev stabilt ved en højere værdi end ved baseline. Dette gjaldt også i det længerevarende forlængelsesstudie. Neutropeni I kontrollerede studier forekom der over de første 16 uger fald i neutrofiltallet til under 1 x 10 9 celler/l hos 0,3 % af de patienter, der blev behandlet med Olumiant, sammenlignet med 0 % af de patienter, der fik placebo. Der var ingen klar sammenhæng mellem fald i neutrofiltal og forekomst af alvorlige infektioner. I kliniske studier blev behandlingen dog afbrudt, hvis ANC faldt til < 1 x 10 9 celler/l. Mønsteret på og incidensen af nedsat neutrofiltal forblev stabilt med et lavere neutrofiltal end ved baseline over tid, herunder i det længerevarende forlængelsesstudie. Trombocytose I kontrollerede studier forekom der over de første 16 uger stigninger i trombocyttallet til over 600 x 10 9 celler/l hos 2,0 % af de patienter, der blev behandlet med Olumiant 4 mg, og 1,1 % af de patienter, der fik placebo. Der blev ikke observeret nogen sammenhæng mellem forhøjet trombocyttal og bivirkninger af trombotisk karakter. Mønsteret på og incidensen af stigning i trombocyttal forblev stabilt med et højere neutrofiltal end ved baseline over tid, herunder i det længerevarende forlængelsesstudie. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via Lægemiddelstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S Websted: dkma@dkma.dk. 8

9 4.9 Overdosering Enkeltdoser på op til 40 mg og flere doser på op til 20 mg daglig i 10 dage er blevet administreret i kliniske studier uden dosisbegrænsende toksicitet. Bivirkningerne var sammenlignelige med de bivirkninger, der blev set ved lavere doser, og der blev ikke identificeret nogen specifikke toksiske virkninger. Farmakokinetiske data ved en enkeltdosis på 40 mg hos raske frivillige indikerer, at mere end 90 % af den administrerede dosis kan forventes at være elimineret inden for 24 timer. I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten monitoreres for symptomer på bivirkninger. Patienter, der udvikler bivirkninger, skal have relevant behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA37 Virkningsmekanisme Baricitinib er en selektiv og reversibel hæmmer af Janus-kinase (JAK) 1 og JAK2. I analyser af de enkelte enzymer hæmmede baricitinib aktiviteten af JAK1, JAK2, tyrosinkinase 2 og JAK3 med IC 50 - værdier på henholdsvis 5,9, 5,7, 53 og > 400 nm. Janus-kinaser (JAKs) er enzymer, der transducerer intracellulære signaler fra celleoverfladereceptorer for en række cytokiner og vækstfaktorer, som er involveret i hæmatopoiese, inflammation og immunfunktion. I den intracellulære signalvej fosforylerer og aktiverer JAKs signaltransduktorer og aktivatorer af transskription (STATs), hvilket aktiverer genekspression inde i cellen. Baricitinib modulerer disse signalveje ved delvist at hæmme den enzymatiske aktivitet af JAK1 og JAK2 og dermed reducere fosforyleringen og aktiveringen af STATs. Farmakodynamisk virkning Hæmning af IL-6-induceret fosforylering af STAT3 Administration af baricitinib resulterede i en dosisafhængig hæmning af IL-6-induceret fosforylering af STAT3 i helblod fra raske forsøgspersoner med maksimal hæmning 2 timer efter dosering og tilbagevenden til nær baseline-niveau i løbet af 24 timer. Immunglobuliner De gennemsnitlige serumværdier af IgG, IgM og IgA faldt frem til 12 uger efter opstart af Olumiant og forblev stabile ved en værdi lavere end baseline-værdi frem til mindst uge 104. Hos de fleste patienter lå immunglobulin-værdierne fortsat inden for det normale referenceinterval. Lymfocytter Det gennemsnitlige absolutte lymfocyttal steg frem til 1 uge efter opstart af Olumiant, var vendt tilbage til baseline-niveau ved uge 24 og forblev stabilt frem til mindst uge 104. Hos de fleste patienter lå lymfocyttallet fortsat inden for det normale referenceinterval. C-reaktivt protein Hos patienter med reumatoid artritis blev der observeret fald i serumniveauet af C-reaktivt protein (CRP) så tidligt som 1 uge efter opstart af Olumiant, og det blev opretholdt gennem hele doseringsperioden. Kreatinin Baricitinib inducerede en gennemsnitlig stigning i serum-kreatinin på 3,8 µmol/l efter 2 ugers behandling sammenlignet med placebo, og stigningen forblev herefter stabil under op til 104 ugers behandling. Dette kan skyldes, at baricitinib hæmmer udskillelsen af kreatinin i de renale tubuli. 9

10 Derfor kan estimater for den glomerulære filtrationshastighed baseret på serum-kreatinin være lettere reducerede uden en reel forringelse af nyrefunktionen eller forekomst af negative renale virkninger. Klinisk virkning Virkningen og sikkerheden af Olumiant én gang daglig blev vurderet i 4 randomiserede, dobbeltblinde fase 3-multicenterstudier hos patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artritis diagnosticeret i henhold til ACR/EULAR 2010-kriterierne (se tabel 3). Patienter over 18 år var egnede til at deltage. Tilstedeværelse af mindst 6 ømme og 6 hævede led ved baseline var påkrævet. Alle patienter, der gennemførte disse studier, var egnede til at blive inkluderet i et længerevarende forlængelsesstudie med op til 4 års fortsat behandling. RA-BEGIN-studiet hos methotrexat (MTX)-naïve patienter er understøttende for målgruppen af patienter med et utilstrækkeligt respons (IR) eller intolerance overfor andre DMARDs (pkt. 4.1). Tabel 3. Oversigt over kliniske studier Studiets navn (Varighed) Population (Antal) Behandlingsarme Oversigt over mål for nøgleresultater RA-BEGIN (52 uger) MTX-naïve 1 (584) Olumiant 4 mg daglig Olumiant 4 mg daglig + MTX MTX Primært endepunkt: ACR20 ved uge 24 Fysisk funktion (HAQ-DI) Radiologisk progression (mtss) Lav sygdomsaktivitet og remission (SDAI) RA-BEAM (52 uger) MTX-IR 2 (1.305) Olumiant 4 mg daglig Adalimumab 40 mg s.c. hver anden uge Placebo Alle patienter på baggrunds-mtx Primært endepunkt: ACR20 ved uge 12 Fysisk funktion (HAQ-DI) Radiologisk progression (mtss) Lav sygdomsaktivitet og remission (SDAI) Morgenstivhed i og omkring led RA-BUILD (24 uger) cdmard-ir 3 (684) Olumiant 4 mg daglig Olumiant 2 mg daglig Placebo På baggrunds-cdmards 5, hvis på stabil cdmard ved indtrædelse i studie Primært endepunkt: ACR20 ved uge 12 Fysisk funktion (HAQ-DI) Lav sygdomsaktivitet og remission (SDAI) Radiologisk progression (mtss) Morgenstivhed i og omkring led RA- BEACON (24 uger) TNF-IR 4 (527) Olumiant 4 mg daglig Olumiant 2 mg daglig Placebo Primært endepunkt: ACR20 ved uge 12 Fysisk funktion (HAQ-DI) Lav sygdomsaktivitet og remission (SDAI) På baggrunds-cdmards 5 Forkortelser: QD = én gang daglig, Q2W = én gang hver anden uge, s.c. = subkutant, ACR = American College of Rheumatology, SDAI = Simplified Disease Activitity Index, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index, mtss = modified Total Sharp Score. 1 Patienter, der havde fået mindre end 3 doser MTX og ikke tidligere var blevet behandlet med andre konventionelle eller biologiske DMARDs. 2 Patienter, der havde et utilstrækkeligt respons på MTX (+/- andre cdmards) og ikke tidligere havde fået behandling med biologisk medicin. 3 Patienter, der havde et utilstrækkeligt respons på eller ikke tålte 1 cdmard og ikke tidligere havde fået behandling med biologisk medicin. 4 Patienter, der havde et utilstrækkeligt respons på eller ikke tålte 1 bdmard, herunder mindst én TNF-hæmmer. 5 De hyppigste samtidigt administrerede cdmards omfattede MTX, hydroxychloroquin, leflunomid og sulfasalazin. 10

11 Klinisk respons I alle studier havde de patienter, der blev behandlet med Olumiant 4 mg én gang daglig, statistisk signifikant højere ACR20-, ACR50- og ACR70-responser ved uge 12 sammenlignet med placebo, MTX eller adalimumab (se tabel 4). Tiden til indtrædelse af virkning var kort på tværs af målene med signifikant bedre responser set så tidligt som i uge 1. Der blev observeret stabile responsrater, og ACR20-/50-/70-responserne blev opretholdt i mindst 2 år, herunder i det længerevarende forlængelsesstudie. Behandling med Olumiant 4 mg alene eller i kombination med cdmards resulterede i signifikante forbedringer i alle individuelle ACR-komponenter, herunder antal ømme og hævede led, patientens og lægens samlede vurderinger, HAQ-DI, smertevurdering og CRP, sammenlignet med placebo eller monoterapi med MTX. I RA-BEAM resulterede behandling med Olumiant i en signifikant forbedring i patientens og lægens samlede vurderinger, HAQ-DI, smertevurdering og CRP ved uge 12, 24 og 52 sammenlignet med adalimumab. I placebo-kontrollerede forsøg, hvor MTX ikke var påkrævet, fik 501 forsøgspersoner, der var randomiseret til baricitinib 2 mg eller 4 mg, MTX som basisbehandling, og 303 fik andre konventionelle DMARDs end MTX (ca. halvdelen med MTX og halvdelen uden). De hyppigste samtidige DMARDs hos disse personer var MTX (79% af patienterne), hydroxychloroquin (19%), leflunomid (11%) og sulfasalazin (9%). Der blev ikke observeret nogen relevante forskelle i effekt og sikkerhed i undergrupper defineret ud fra type af samtidig DMARD anvendt i kombination med baricitinib. Remission og lav sygdomsaktivitet En statistisk signifikant større andel patienter behandlet med Olumiant 4 mg sammenlignet med placebo eller MTX havde opnået remission, defineret som SDAI 3,3 og CDAI 2,8, ved uge 12 og 24 (tabel 4). I alle 4 studier havde en signifikant større andel patienter behandlet med Olumiant 4 mg sammenlignet med placebo og MTX opnået lav sygdomsaktivitet eller remission (DAS28-ESR eller DAS28-hsCRP 3,2 og DAS28-ESR eller DAS28-hsCRP < 2,6) ved uge 12 og 24. Der blev observeret højere remissionsrater sammenlignet med placebo så tidligt som i uge 4. Efter inklusion af data fra et længerevarende forlængelsesstudie blev raterne for remission og lav sygdomsaktivitet opretholdt i mindst 2 år. 11

12 Tabel 4. Respons, remission og fysisk funktion Studie Behandlingsgruppe RA-BEGIN MTX-naïve patienter MTX OLU 4 mg OLU 4 mg + MTX PBO RA-BEAM MTX-IR patienter OLU 4 mg ADA 40 mg Q2W RA-BUILD cdmard-ir patienter PBO OLU 2 mg OLU 4 mg RA-BEACON TNF-IR patienter PBO OLU 2 mg N ACR20: OLU 4 mg Uge % 79 % *** 77 % *** 40 % 70 % *** 61 % *** 39 % 66 % *** 62 % *** 27 % 49 % *** 55 % *** Uge % 77 % ** 78 % *** 37 % 74 % *** 66 % *** 42 % 61 % *** 65 % *** 27 % 45 % *** 46 % *** Uge % 73 % *** 73 % *** 71 % 62 % ACR50: Uge % 55 % *** 60 % *** 17 % 45 % *** 35 % *** 13 % 33 % *** 34 % *** 8 % 20 % ** 28 % *** Uge % 60 % ** 63 % *** 19 % 51 % *** 45 % *** 21 % 41 % *** 44 % *** 13 % 23 % * 29 % *** Uge % 57 % *** 62 % *** 56 % 47 % ACR70: Uge % 31 % *** 34 % *** 5 % 19 % *** 13 % *** 3 % 18 % *** 18 % *** 2 % 13 % *** 11 % ** Uge % 42 % *** 40 % *** 8 % 30 % *** 22 % *** 8 % 25 % *** 24 % *** 3 % 13 % *** 17 % *** Uge % 42 % *** 46 % *** 37 % 31 % DAS28-hsCRP 3,2: Uge % 47 % *** 56 % *** 14 % 44 % *** 35 % *** 17 % 36 % *** 39 % *** 9 % 24 % *** 32 % *** Uge % 57 % *** 60 % *** 19 % 52 % *** 48 % *** 24 % 46 % *** 52 % *** 11 % 20 % * 33 % *** Uge % 57 % *** 63 % *** 56 % 48 % DAS28-ESR 3,2: Uge % 21 % 34 % *** 7 % 24 % *** 21 % *** 7 % 21 % *** 22 % *** 4 % 13 % ** 12 % ** Uge % 36 % ** 39 % *** 10 % 32 % *** 34 % *** 10 % 29 % *** 32 % *** 7 % 11 % 17 % ** Uge % 36 % 45 % *** 39 % 36 % SDAI 3,3: Uge 12 6 % 14 % * 20 % *** 2 % 8 % *** 7 % *** 1 % 9 % *** 9 % *** 2 % 2 % 5 % Uge % 22 % ** 23 % *** 3 % 16 % *** 14 % *** 4 % 17 % *** 15 % *** 2 % 5 % 9 % ** Uge % 25 % ** 30 % *** 23 % 18 % CDAI 2,8: Uge 12 7 % 14 % * 19 % *** 2 % 8 % *** 7 % ** 2 % 10 % *** 9 % *** 2 % 3 % 6 % Uge % 21 % ** 22 % ** 4 % 16 % *** 12 % *** 4 % 15 % *** 15 % *** 3 % 5 % 9 % * Uge % 25 % * 28 % ** 22 % 18 % HAQ-DI mindste klinisk relevante forskel (fald i HAQ-DI-scoren på 0,30): Uge % 81 % *** 77 % *** 46 % 68 % *** 64 % *** 44 % 60 % *** 56 % ** 35 % 48 % * 54 % *** Uge % 77 % * 74 % 37 % 67 % *** 60 % *** 37 % 58 % *** 55 % *** 24 % 41 % *** 44 % *** Uge % 65 % * 67 % ** 61 % 55 % Note: Andelen af responderende på hvert tidspunkt var baseret på det antal personer, der til at starte med var randomiseret til behandling (N). Patienter, der fik seponeret behandlingen eller fik nødbehandling, blev herefter anset for at være ikke-responderende. Forkortelser: ADA = adalimumab, MTX = methotrexat, OLU = Olumiant, PBO = placebo. *p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001 vs. placebo (vs. MTX for studie RA-BEGIN). p 0,05, p 0,01, p 0,001 vs. adalimumab. Radiologisk respons Effekten af Olumiant på progression af strukturel ledskade blev evalueret radiologisk i RA-BEGIN-, RA-BEAM- og RA-BUILD-studierne og bestemt ved brug af modified Total Sharp Score (mtss) og dets komponenter, erosionsscore og score for afsmalnet ledspalte. 12

13 Behandling med Olumiant 4 mg resulterede i en statistisk signifikant hæmning af progression af strukturel ledskade (tabel 5). Analyser af scorer for erosion og afsmalnet ledspalte stemte overens med de samlede scorer. Andelen af patienter uden radiologisk progression (mtss-ændring 0) var signifikant højere med Olumiant 4 mg sammenlignet med placebo ved uge 24 og 52. Tabel 5. Radiologiske forandringer Studie Behandlin gsgruppe RA-BEGIN MTX-naïve patienter MTX OLU OLU 4 mg 4 mg RA-BEAM MTX-IR patienter PBO a OLU ADA 4 mg 40 mg RA-BUILD cdmard-ir patienter PBO OLU OLU 2 mg 4 mg + MTX Q2W Modified Total Sharp Score gennemsnitlig ændring i forhold til baseline: Uge 24 0,61 0,39 0,29 * 0,90 0,41 *** 0,33 *** 0,70 0,33 * 0,15 ** Uge 52 1,02 0,80 0,40 ** 1,80 0,71 *** 0,60 *** Erosionsscore gennemsnitlig ændring i forhold til baseline: Uge 24 0,47 0,33 0,26 * 0,61 0,29 *** 0,24 *** 0,47 0,30 0,11 ** Uge 52 0,81 0,55 0,34 ** 1,23 0,51 *** 0,42 *** Score for afsmalnet ledspalte gennemsnitlig ændring i forhold til baseline: Uge 24 0,14 0,06 0,03 0,29 0,12 ** 0,10 ** 0,23 0,03 * 0,04 * Uge 52 0,21 0,25 0,06 0,58 0,21 *** 0,19 ** Andel af patienter uden radiologisk progression b : Uge % 76 % 81 % ** 70 % 81 % *** 83 % *** 74 % 72 % 80 % Uge % 69 % 80 % ** 70 % 79 % ** 81 % ** Forkortelser: ADA = adalimumab, MTX = methotrexat, OLU = Olumiant, PBO = placebo a Placebo-data ved uge 52 udledt ved brug af lineær ekstrapolation b Ingen progression defineret som mtss-ændring 0 *p 0,05, **p 0,01, ***p 0,001 vs. placebo (vs. MTX for studie RA-BEGIN) Respons i fysisk funktion og helbredsrelaterede resultater Behandling med Olumiant 4 mg alene eller i kombination med cdmards resulterede i en signifikant forbedring i fysisk funktion ved uge 12, 24 og 52, sammenlignet med alle komparatorer (placebo, MTX, adalimumab), målt ved HAQ-DI. Andelen af patienter, der opnåede en klinisk signifikant forbedring (HAQ-DI 0,30) i uge 12, var også højere med Olumiant sammenlignet med placebo og MTX (tabel 4). Der blev set forbedring så tidligt som i uge 1, og i studierne RA-BEGIN og RA-BEAM blev denne opretholdt frem til uge 52. Behandling med Olumiant 4 mg alene eller i kombination med cdmards resulterede i en signifikant reduktion af smerter i uge 12, sammenlignet med alle komparatorer (placebo, MTX, adalimumab), målt på en visuel analog skala fra Der blev set en statistisk signifikant reduktion af smerter så tidligt som i uge 1, og i studierne RA-BEGIN og RA-BEAM blev denne opretholdt frem til uge 52. I RA-BEAM og RA-BUILD resulterede behandling med Olumiant 4 mg i en signifikant reduktion af den gennemsnitlige varighed og sværhedsgrad af morgenstivhed i og omkring led i uge 12 sammenlignet med placebo og adalimumab vurderet ud fra patienternes daglige rapporteringer i elektroniske dagbøger. I alle studier rapporterede de patienter, der blev behandlet med Olumiant, forbedringer i patientrapporteret livskvalitet målt ved Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Score og træthed målt ved Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) Scale. Olumiant 4 mg vs. 2 mg Forskellen i effekt mellem doserne på 4 mg og 2 mg var mest udtalt hos bdmard-ir-populationen (RA-BEACON), hvor der i uge 24 blev påvist statistisk signifikante forbedringer i ACRkomponenterne antal hævede led, antal ømme led og ESR for Olumiant 4 mg sammenlignet med placebo, men ikke for Olumiant 2 mg sammenlignet med placebo. Derudover indtrådte virkningen 13

14 hurtigere, og størrelsen af effekt var generelt højere i 4 mg dosis-gruppen sammenlignet med 2 mg dosis-gruppen for både studie RA-BEACON og RA-BUILD. I et længerevarende forlængelsesstudie blev de patienter fra RA-BEAM, RA-BUILD og RA-BEACON, der opnåede vedvarende lav sygdomsaktivitet eller remission (CDAI 10) efter mindst 15 måneders behandling med Olumiant 4 mg én gang daglig, randomiseret på ny i forholdet 1:1 på dobbeltblindet vis til at fortsætte med 4 mg én gang daglig eller få reduceret dosis til 2 mg én gang daglig. Størstedelen af patienterne opretholdt lav sygdomsaktivitet eller remission baseret på CDAI-scoren: Ved uge 12: 234/251 (93 %), der fortsatte med 4 mg, vs. 207/251 (82 %), som fik reduceret dosis til 2 mg (p 0,001) Ved uge 24: 163/191 (85 %), der fortsatte med 4 mg, vs. 144/189 (76 %), som fik reduceret dosis til 2 mg (p 0,05) Ved uge 48: 57/73 (78 %), der fortsatte med 4 mg, vs. 51/86 (59 %), som fik reduceret dosis til 2 mg (p 0,05) Størstedelen af de patienter, der mistede deres status med lav sygdomsaktivitet eller remission efter dosisreduktion, kunne genvinde sygdomskontrol, efter at dosis igen var sat op til 4 mg. Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Olumiant i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med kronisk idiopatisk artritis (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral administration af baricitinib blev der observeret en dosisproportional stigning i den systemiske eksponering i det terapeutiske dosisinterval. Farmakokinetikken af baricitinib er lineær med hensyn til tid. Absorption Efter oral administration absorberes baricitinib hurtigt med en median-t max på ca. 1 time (interval 0,5-3,0 time) og en absolut biotilgængelighed på ca. 79 % (CV = 3,94 %). Indtagelse af mad førte til en reduktion i eksponering på op til 14 %, et fald i C max på op til 18 % og en forsinkelse af t max på 0,5 timer. Administration i forbindelse med måltider var ikke forbundet med en klinisk relevant effekt på eksponeringen. Fordeling Det gennemsnitlige fordelingsvolumen efter intravenøs infusion var 76 l, hvilket indikerer fordeling af baricitinib ind i væv. Baricitinib er ca. 50 % bundet til plasmaproteiner. Biotransformation Metabolisering af baricitinib medieres af CYP3A4, med mindre end 10 % af dosis identificeret som blivende biotransformeret. Ingen metabolitter var kvantificerbare i plasma. I et klinisk farmakologisk studie blev baricitinib overvejende udskilt som det uomdannede aktive stof i urinen (69 %) og fæces (15 %), og der blev kun identificeret 4 underordnede oxidative metabolitter (3 i urinen, 1 i fæces), som udgjorde henholdsvis ca. 5 % og 1 % af dosis. In vitro er baricitinib substrat for CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP og MATE2-K og hæmmer af transportørerne OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BCRP, MATE1 og MATE2-K, men klinisk relevante interaktioner med lægemidler, der er substrater for disse transportører, er ikke sandsynlige, med undtagelse af OCT1-substrater (se pkt. 4.5). 14

15 Elimination Renal elimination gennem glomerulær filtration og aktiv udskillelse via OAT3, Pgp, BCRP og MATE2-K er hovedmekanismen bag baricitinibs clearance. I et klinisk farmakologisk studie blev ca. 75 % af den administrerede dosis udskilt i urinen, mens ca. 20 % af dosis blev udskilt i fæces. Den gennemsnitlige tilsyneladende clearance (CL/F) og halveringstid hos patienter med reumatoid artritis er henholdsvis 9,42 l/time (CV = 34,3 %) og 12,5 time (CV = 27,4 %). C max og AUC ved steady state er henholdsvis 1,4 og 2,0 gange højere hos forsøgspersoner med reumatoid artritis sammenlignet med raske forsøgspersoner. Nedsat nyrefunktion Det er vist, at nyrefunktionen påvirker eksponeringen for baricitinib signifikant. Den gennemsnitlige ratio mellem AUC hos patienter med henholdsvis let og moderat nedsat nyrefunktion og patienter med normal nyrefunktion er henholdsvis 1,41 (90 % CI: 1,15-1,74) og 2,22 (90 % CI: 1,81-2,73). Den gennemsnitlige ratio mellem C max hos patienter med henholdsvis let og moderat nedsat nyrefunktion og patienter med normal nyrefunktion er henholdsvis 1,16 (90 % CI: 0,92-1,45) og 1,46 (90 % CI: 1,17-1,83). Se pkt. 4.2 for at anbefalinger vedrørende dosering. Nedsat leverfunktion Der var ingen klinisk relevant indvirkning på baricitinibs farmakokinetik hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Baricitinib er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Ældre Alder 65 år eller 75 år har ingen indvirkning på eksponeringen for baricitinib (C max og AUC). Pædiatrisk population Sikkerheden, virkningen og farmakokinetikken af baricitinib er endnu ikke klarlagt hos en pædiatrisk population (se pkt. 4.2). Andre faktorer Legemsvægt, køn, race og etnicitet havde ingen klinisk relevant indvirkning på baricitinibs farmakokinetik. De gennemsnitlige påvirkninger fra disse faktorer på de farmakokinetiske parametre (AUC og C max ) lå generelt inden for den inter-individuelle variabilitet i baricitinibs farmakokinetiske parametre. Derfor er dosisjustering på basis af disse patientfaktorer ikke nødvendig. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet og karcinogent potentiale. Der blev observeret fald i antallet af lymfocytter, eosinofiler og basofiler såvel som lymfoid depletion i immunsystemets organer/væv hos mus, rotter og hunde. Opportunistiske infektioner relateret til demodicose (skab) blev observeret hos hunde ved eksponeringer på ca. 7 gange eksponeringen hos mennesker. Fald i parametre for røde blodceller blev observeret hos mus, rotter og hunde ved eksponeringer på ca gange eksponeringen hos mennesker. Hos hunde - også hos kontroldyr - blev der observeret degeneration af brystbenets epifyseskive med en lav incidens, men med en sammenhæng mellem dosis og effekt med hensyn til sværhedsgrad. På nuværende tidspunkt vides det ikke, om dette er klinisk relevant. I studier af reproduktionstoksicitet hos rotter og kaniner reducerede baricitinib føtal vækst/vægt og medførte skeletale misdannelser (ved eksponeringer på henholdsvis ca. 10 og 39 gange eksponeringen 15

16 hos mennesker). Der blev ikke observeret nogen føtale virkninger ved eksponeringer på 2 gange eksponeringen hos mennesker baseret på AUC. I et fertilitetsstudie med både han- og hunrotter nedsatte baricitinib den samlede parringsevne (nedsatte fertilitets- og konceptionsindekser). Hos hunrotter var der et nedsat antal corpora lutea og implantationssteder, et øget præ-implantationstab og/eller negative virkninger på embryoernes intrauterine overlevelse. Da der ikke var nogen indvirkning på spermatogenesen (vurderet ved histopatologi) eller sæd/sperma-endepunkter hos hanrotter, var den nedsatte samlede parringsevne sandsynligvis et resultat af virkningerne på hunrotter. Baricitinib blev påvist i mælken hos diegivende rotter. I et studie af præ- og postnatal udvikling blev der observeret nedsat vægt hos afkommet og nedsat postnatal overlevelse ved eksponeringer på henholdsvis 4 og 21 gange eksponeringen hos mennesker. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Tabletkerne cellulose, mikrokrystallinsk croscarmellosenatrium magnesiumstearat mannitol Filmovertræk rødt jernoxid (E 172) lecithin (soja) (E 322) macrogol polyvinylalkohol talcum titandioxid (E 171) 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Polyvinylchlorid/polyethylen/polychlortrifluorethylen - aluminium-blistere i kartoner med 14, 28, 35, 56, 84 eller 98 filmovertrukne tabletter. Perforerede enkeltdosis-polyvinylchlorid/aluminium/orienteret polyamid - aluminium-blistere i kartoner med 28 x 1 eller 84 x 1 filmovertrukne tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 16

17 6.6 Regler for bortskaffelse Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Holland. 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) Olumiant 2 mg filmovertrukne tabletter EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008 Olumiant 4 mg filmovertrukne tabletter EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 13. februar 2017 Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 17