MAGASINET. MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER. læs inde i bladet. Bydureon af Professor, overlæge, dr.med.

Transkript

1 Nr. 1 februar års jubilæum 2012 SCANPUBLISHER A/S 26. årgang MAGASINET TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG ISSN Nr MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER læs inde i bladet Bydureon af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad LADA, MODY og andre diabetesformer af Klinisk lektor, overlæge ph.d., Knud Yderstræde Kronisk Obstruktiv Lungesygdom Af overlæge dr. med. Thomas Ringbæk og Professor, overlæge dr. med. Peter Lange Kvinder og epilepsi af Overlæge Vaiva Petrenaite

2 Denne side er reserveret MSD

3 Ansvarshavende: John Vabø, cand. polit. Redaktionen: Speciallæge, oftalmologi, Pieter Zibrandtsen Speciallæge dr. med., Eivind Gudmand-Høyer Speciallæge i gynækologi og obstetrik Tove Wisborg Klinikchef, overlæge dr. med., Jette Ingerslev Overlæge, psykiater, herbalist, Klavs Nicholson Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Speciallæge i gynækologi, Claus Christoffersen Overlæge dr. med. Finn Ursin Knudsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på cd i wordperfect eller på tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG.Power Point filer kan ikke bruges. Citat tilladt med kildeangivelse. Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Abonnement: 6 udgaver (incl. moms): Kr. 225,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: Scanpublisher A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: Fax: www. scanpublisher.dk ISSN Nr Administrationen: Katja Neergaard kn@scanpublisher.dk Layout og tryk: Scanprint a s INDHOLD 1/2012 Medicinalindustrien midt i et vadested af journalist (DJ) Charlotte Rafn 5 Bydureon af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad 8 LADA, MODY og andre diabetesformer af Klinisk lektor, overlæge ph.d., Knud Yderstræde 14 Kronisk Obstruktiv Lungesygdom Af overlæge dr. med. Thomas Ringbæk og Professor, overlæge dr. med. Peter Lange 20 Forsøgsordningen med TrygFondens akutlægehelikopter offentliggjort 26 Kvinder og epilepsi (prævention og graviditet) af Overlæge Vaiva Petrenaite 28 Kvinder, hormoner og migræne Af speciallæge i neuro medicin Anne Gersdorff Korsgaard 33 Nyt fra gynækologifronten Af gynækolog Christine Felding 42 Bedre forebyggelse af jernmangel hos gravide 44 Ny metode behandler emfysem effektivt! 46 Kontrolleret af Kontrolleret oplag: i perioden 1. januar juni 2011 lægemagasinet 1 3

4 JANUVIA (SITAGLIPTIN, MSD) ( ) INDIKATIONER: Til patienter med type 2-diabetes mellitus. JANUVIA er indiceret til at forbedre den glykæmiske kontrol: Som monoterapi hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når metformin ikke er hensigtsmæssig pga. kontraindikationer eller intolerance. Som dual oral behandling sammen med metformin i de tilfælde, hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol; sammen med et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulfonylurinstof alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er hensigtsmæssig pga. af kontraindikationer eller intolerance; sammen med en PPARγ-agonist (dvs. et glitazon), når anvendelse af en PPARγ-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPARγ-agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Som tripel oral behandling sammen med et sulfonylurinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol; sammen med en PPARγ-agonist og metformin, når anvendelse af en PPARγ-agonist ikke er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. JANUVIA er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. ( ) LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Filmovertrukne tabletter 100 mg. Dosis er 100 mg én gang dagligt. Når JANUVIA anvendes sammen med metformin og/eller en PPARγ-agonist, bør dosis af metformin og/eller PPARγ-agonisten opretholdes. Når JANUVIA anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, kan en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi. Kan tages med eller uden mad. KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. ( ) INTERAKTION: Patienter med risiko for digoxinforgiftning bør monitoreres. ( ) GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes. ( ) BIVIRKNINGER OG RISICI: Kombinationsbehandling med metformin alene: Almindelig ( 1/100, <1/10): Kvalme. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Døsighed, diarré, øvre abdominalsmerter, nedsat blodglucose. Kombinationsbehandling med et sulfonylurinstof: Almindelig ( 1/100/, <1/10): Hypoglykæmi. Kombinationsbehandling med metformin og et sulfonylurinstof: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Almindelig ( 1/100, <1/10): Obstipation. Kombinationsbehandling med en PPARγ-agonist (pioglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hypoglykæmi, flatulens, perifert ødem. Kombinationsbehandling med metformin og en PPARγ-agonist (rosiglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hoste, diarré, opkastning, hypoglykæmi, perifert ødem. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Svampeinfektion i huden. Kombinationsbehandling med insulin og metformin: Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hypogly kæmi, influenza. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Tør mund, obstipation. JANUVIA monoterapi: Almindelig ( 1/100, <1/10): Øvre luftvejsinfektion, nasfaryngitis, hypoglykæmi, hovedpine, osteoartritis, ekstremitetssmerter. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Svimmelhed, obstipation. Efter markedsføring: Hyppighed ukendt: Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis og eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, artralgi, myalgi, akut pankreatitis omfattende letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende pankreatitis; nedsat nyrefunktion, akut nyresvigt, opkastning. Risici: JANUVIA bør ikke anvendes til patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens. PAKNINGER OG PRISER: (AUP, januar 2012, inkl. recepturgebyr). Vnr , 100 mg 28 stk. kr. 495,90; Vnr , 100 mg 98 stk. kr ,00. Der henvises til dagsaktuelle priser på www. medicinpriser.dk. UDLEVERING: B TILSKUD: Generelt tilskud. JANUMET (SITAGLIPTIN OG METFORMIN, MSD) ( ) INDIKATIONER: Til patienter med type 2-diabetes mellitus. JANUMET er indiceret som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin alene eller hos de patienter, som allerede er i behandling med kombinationen af sitagliptin og metformin. JANUMET er indiceret som supplement til diæt og motion i kombination med et sulfonylurinstof (dvs. tripel kombinationsbehandling) hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin og sulfonylurinstof. JANUMET er indiceret som tripel kombinationsbehandling sammen med en PPARγ-agonist (dvs. et glitazon) som supplement til diæt og motion hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin og PPARγ-agonist. JANUMET er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (dvs. tripel kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, når stabil dosering af insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. ( ) LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Filmovertrukne tabletter. Doseringen er individuel. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på max. tolereret dosis af metformin-monoterapi, bør den normale startdosis for JANUMET doseres som 50 mg sitagliptin to gange dagligt plus den dosis metformin, som allerede tages. Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin, bør JANUMET initieres med den dosis af sitagliptin og metformin, som allerede tages. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den max. tolererede dosis af metformin og et sulfonylurinstof, bør JANUMET doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når JANUMET anvendes sammen med sulfonylurinstoffer er der risiko for hypoglykæmi. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den max. tolererede dosis af metformin og en PPARγ-agonist, bør JANUMET doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med insulin og den max. tolererede dosis af metformin, bør Janumet doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når JANUMET anvendes sammen med insulin er der risiko for hypoglykæmi. Bør tages sammen med et måltid. ( ) KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne; diabetisk ketoacidose; diabetisk prækoma; moderat eller svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <60 ml/min); akutte tilstande med risiko for ændring af den renale funktion; akut eller kronisk sygdom, som kan medføre vævshypoxi; leverinsufficiens; akut alkoholforgiftning; alkoholisme. ( ) INTERAKTION: I.v. administration af jodholdige kontraststoffer kan føre til nyresvigt. JANUMET bør seponeres før testen og tidligst genoptages 48 timer efter, og kun efter at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet normal. Patienter, med risiko for digoxinforgiftning, bør monitoreres. ( ) GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes. ( ) BIVIRKNINGER: Sitagliptin og metformin kombinationsbehandling: Almindelig ( 1/100, <1/10): Kvalme. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Fald i blodglucose, døsighed, diarré, øvre abdominalsmerter. Kombinations-behandling med metformin og et sulfonylurinstof: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Almindelig ( 1/100, <1/10): Obstipation. Kombinationsbehandling med metformin og en PPARγ-agonist (rosiglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hoste, diarré, opkastning, hypoglykæmi, perifert ødem. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Svampeinfektion i huden. Kombinationsbehandling med metformin og insulin: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Hovedpine, tør mund. Sitagliptin: Hovedpine, hypoglykæmi, infektion i øvre luftveje, nasopharyngitis, osteoartritis, smerter i ekstremiteterne, obstipation, svimmelhed. Metformin: Meget almindelig ( 1/10): Symptomer fra mavetarmkanalen. Almindelig ( 1/100, <1/10): Metallisk smag i munden. Meget sjælden (<1/10.000): Urticaria, erythema, pruritus, laktacidose, B12 vitaminmangel, leverinsufficiens, hepatitis. Efter markedsføring: Hyppighed ukendt: Overfølsomhedsreaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis, eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom; artralgi, myalgi, akut pankreatitis omfattende letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende pankreatitis; ned-sat nyrefunktion, akut nyresvigt (som kan kræve dialyse), opkastning. PAKNINGER OG PRISER: (AUP, januar 2012, inkl. recepturgebyr). Vnr , 50 mg/850 mg, 56 stk. kr. 583,55. Vnr , 50 mg/850 mg, 196 stk. kr ,50. Vnr , 50 mg/1.000 mg, 56 stk. kr. 468,75. Vnr , 50 mg/1.000 mg, 196 stk. kr ,75. Der henvises til dagsaktuelle priser på UDLEVERING: B. TILSKUD: Generelt tilskud. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN: Merck Sharp & Dohme. Repræsentant: MSD Danmark ApS, dkmail@merck.com Baseret på produktresumé dateret: REFERENCER: 1. EMA godkendte produktresumé for JANUVIA (sitagliptin, MSD) 2. EMA godkendte produktresumé for JANUMET (sitagliptin/metformin, MSD) 3. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al; for Sitagliptin Study Group 024. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared to the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9: januar 2012 *8052* Præparat Lægemiddelgruppe Pris pr. DDD Indikation Doser Særlige informationer glipizid Sulfonyl urinstof Fra 2,12 kr. Glipizid er indiceret til behandling af stabil type 2-diabetes mellitus. Individuel dosering. Initial dosis er 5 mg glipizid daglig og titrering op til ønskede niveau. Den maksimalt anbefalede daglige dosis er 40 mg. metformin Biguanid Fra 0,87 kr. Metformin er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus, især hos overvægtige patienter, når diætkontrol og motion ikke resulterer i tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre orale antidiabetiske midler eller insulin. sitagliptin DPP-4-hæmmer Fra 15,45 kr. Sitagliptin er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus: Som monoterapi hvor metformin ikke er vel egnet pga. kontraindikationer eller intolerance. Som kombinationsbehandling sammen med metformin, sulfonylurinstof eller glitazon. Som tripel kombinations behandling sammen med metformin og sulfonylurinstof eller med metformin og glitazon. JANUVIA er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Der henvises til dagsaktuelle priser på Baseret på Lægemiddelstyrelsens godkendte produktresumé for de nævnte produkter. ( ) Afsnit omskrevne og/eller forkortede i forhold til EMAs godkendte produktresumé, som vederlagsfrit kan rekvireres fra MSD. MSD Den sædvanlige startdosis er mg metformin 2-3 gange dagligt, herefter individuel titrering. Den maksimale anbe falede dosis er 3 g dagligt fordelt på 3 doser. Dosis er 100 mg sitagliptin én gang dagligt. Glipizid har interaktion med en lang række af lægemidler. Almindelige bivirkninger: Hypogly kæmi, diarré, kvalme, abdominal smerter og gastralgi. Metformin kan forårsage laktatacidose. Almindelige bivirkninger: Kvalme, opkast, diarré, abdominalsmerter og appetitløshed. I undersøgelser af sitagliptin henholdsvis som monoterapi og som del af kombinationsbehandling med metformin, var frekvensen af hypo gly kæmi, rapporteret for sitagliptin, den samme som ved placebo. I under søg elser af sitagliptin alene er der set følgende formodede bivirkninger: Hoved pine, obstipation og svimmelhed. Sitagliptin anbefales ikke til patienter med moderat til svær nyreinsufficiens.

5 Medicinalindustrien midt i et vadested Udløb af patenter på store lægemidler presser den danske medicinalindustri. Ifølge brancheforeningen er omsætningen reduceret med 20 procent de seneste fire år på den baggrund, og der er ikke udsigt til, at det tabte bliver hentet ind her og nu. På den lange bane er der dog stadig optimisme. af journalist (DJ) Charlotte Rafn 30. november 2011 udløb Pfizers patent på den kolesterolsænkende medicin Lipitor i USA. Den 8. maj 2012 udløber det i Danmark. Produktet har i flere år været verdens mest solgte lægemiddel. Alene i 2011 var omsætningen på 15 milliarder kroner og patentudløbet får derfor store økonomiske konsekvenser for firmaet. Erfaringerne fra andre patentudløb er, at firmaerne kan miste to tredjedele af deres indtjening på et produkt, når patentet udløber. Vi ved, at i Danmark, og Skandinavien i det hele taget, står kopiproducenterne klar til at rykke ind på markedet med deres produkter fra den dag patentet udløber. Det betyder, at prisen falder markant, og det bliver stort set umuligt at sælge originalproduktet, siger Søren Beicker, chefkonsulent i brancheforeningen Lægemiddelindustriforeningen, LIF. Pfizer er kun et eksempel på medicinalvirksomheder, der har måttet vinke farvel til en del af omsætningen på grund af patentudløb de seneste år. Også Merck, Lilly og danske Lundbeck er ramt. Og udviklingen er ikke slut. Der er andre såkaldte blokbusters, der mister deres særstilling de kommende år. Andre står på spring Baggrunden for hele problematikken er, at medicinalindustrien tager patent på deres produkt i forbindelse med dets godkendelse og lancering på markedet. Det betyder, at de har eneret til at sælge produktet i en årrække, i praksis i otteti år. I den periode kan firmaet tage en forholdsvis høj pris. Det bliver accepteret, fordi det betragtes som en form for kompensation for de store udgifter, der har været til udvikling og godkendelse af produktet. I det øjeblik patentet udløber, står andre på spring til at sælge tilsvarende produkter til en helt anden pris. Det er ikke usædvanligt, at kopiprodukterne bliver solgt til en pris, der er under en tiendedel af originalproduktets. Industriforeningen for generiske lægemidler, IGL, arbejder for at begrænse samfundets og forbrugernes udgifter til medicin. Brancheforeningen tæller 14 ikke forskningsbaserede virksomheder, som beskæftiger sig med salg og markedsføring af generisk medicin til det danske marked. Det er fair, at man kan få patent på nye produkter, fordi det så kan betale sig at forske. Men det er også fair, at der efter en periode bliver fri konkurrence, så priserne presses nedad. Det kan diskuteres, om modellen i sin nuværende form er helt rigtig, men det er åbenlyst, at staten og patienterne sparer penge, når patenterne udløber og generika tager over, siger Lone Juul Darket, formand for IGL. Innovation afgørende Den oplagte løsning på medicinalbranchens omsætningstab er at få nye patent-beskyttede produkter på markedet i samme takt, som de gamle udgår. Men det er ikke sket. Forskning og udvikling af nye lægemidler er risikofyldt. Udgangspunktet kan være et bestemt molekyle, som ser lovende ud, men det er meget vanskeligt at forudsige, om det har potentialet til at blive til et egentligt lægemiddel. Der har vi desværre ikke været så hel- lægemagasinet 1 5

6 dige med vores forskningsprojekter de seneste år, siger Søren Beicker. Konsekvensen af den manglende succes med nye produkter og den deraf følgende omsætningsnedgangen kan blive, at medicinalindustrien i fremtiden har færre penge til udvikling af de produkter, der skal sikre den fremtidige indtjening. Dermed er branchen havnet i en negativ spiral. Professor John Ulhøi, Aarhus School of Business, har gennem en årrække fulgt udviklingen indenfor medicinal- og biotekindustrien. Han mener, at situationen er selvforskyldt. Det er en klassisk problemstilling, som branchen er havnet i. Patenternes udløb er fuldstændig forudsigelige, og derfor er det en vigtig opgave at agere innovativt. Vigtigste forsvar er i tide at have udviklet og fået nye produkter gennem pipeline, siger John Ulhøi. Lavt hængende frugter Ifølge Søren Beicker er det mere kompliceret end som så. Hidtil har vi kunnet plukke de lavt hængende frugter. Det vil sige, at vi inden for de nuværende videnskabelige paradigmer har udviklet meget effektive lægemidler mod enkle sygdomme, som mange er ramt af. Men det bliver stadig vanskeligere at fremforske nye lægemidler inden for disse videnskabelige paradigmer. Det er simpelthen blevet vanskeligere at lave samme kvantespring som tidligere, siger Søren Beicker, der dog fremhæver udviklingen af ny biologisk medicin til behandling af komplicerede sygdomme som gigt og cancer som et succesfuldt eksempel på et paradigmeskifte, der resulterer i store behandlingsmæssige fremskridt. Glade skatteydere Mens medicinalindustrien bliver ramt på pengepungen i forbindelse med patentudløbene, så kan skatteyderne til gengæld glæde sig. Ifølge LIFs beregninger, så vil det offentlige i de kommende tre år spare en milliard kroner, når dyre originalpræparater bliver udskiftet med billigere kopiprodukter. Siden 2007 har tendensen desuden været, at udgifterne til lægemidler stiger mindre end udgifterne til sundhedsvæsnet generelt. I LIF ser man gerne, at de sparede penge bliver kanaliseret tilbage til branchen gennem flere tilskudsgodkendelser til nye lægemidler. Inden for de forskellige sygdomstyper findes godkendt medicin, som sundhedspersonalet som udgangspunkt skal benytte i behandlingen. Hvis sundhedsmyndighederne ikke giver tilskud til et nyt produkt, vil det ikke have en reel chance på markedet, mener brancheforeningen. Mindre enheder John Ulhøi peger på en anden løsning. Han forudser, at de store firmaer bliver tvunget til at vende sig mere mod at finde nye potentielle samarbejdspartnere eller emner for opkøb. De store virksomheder har traditionelt haft deres egne afdelinger for alting. Det er dyrt, og det gør dem oftest mindre fleksible. Det er den berømte supertanker, som er vanskelig at manøvrere. Nyere og typisk mindre virksomheder er ofte bedre til at tænke utraditionel, og de kan lynhurtigt sadle om. Det gør dem naturligvis interessante for den etablerede medicinalindustri, siger John Ulhøi. Også Søren Beicker forudser, at der vil ske forandringer i branchen. Vi befinder os midt i et vadested og skal gennem en vanskelige fase, som rækker nogle år frem i tiden. Det er ikke sikkert, at vi vil se samme behandlingsmæssige kvantespring som tidligere, men der vil altid være efterspørgsel på gode lægemidler. På den lange bane er jeg overbevist om, at den danske medicinalbranche nok skal klare sig, siger Søren Beicker. Vi befinder os midt i et vadested og skal gennem en vanskelig fase. På den lange bane er jeg overbevist om, at den danske medicinalbranche nok skal klare sig, siger Søren Beicker, chefkonsulent, Lægemiddelindustriforeningen. Foto: LIF.

7 I 2012 donerer TrygFonden 550 millioner kr. til tryghedsskabende indsatser inden for sikkerhed, sundhed og trivsel. Læs mere på trygfonden.dk Vi samler Danmarks startere Registrér din hjertestarter Hvert år får ca danskere hjertestop uden for hospital. Omkring 10% overlever. Med hjertelungeredning kan flere liv reddes. Har du en hjertestarter, der ikke er registeret, kan du gøre det på hjertestarter.dk. Det tager kun et lille øjeblik, men det skaber stor lokal tryghed og giver flere mennesker mulighed for at redde liv. Når du ringer vil du få anvist hvor den nærmeste hjertestarter befinder sig. TrygFonden smba (TryghedsGruppen smba), Lyngby Hovedgade 4, 2. sal, 2800 Kgs. Lyngby

8 Bydureon af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Endokrinologisk afdeling, Hvidovre Hospital en GLP-1 receptor agonist til én gang ugentlig administration til behandling af type 2 diabetes mellitus Figur 1 viser GLP-1 s mange effekter i kroppen. Omkring danskere har fået diagnosticeret type 2 diabetes, og hovedparten er overvægtige. Før introduktion af den inkretin-baserede behandling medførte alle behandlinger af hyperglykæmien, bortset fra metformin, risiko for vægtstigning og for hypoglykæmi. Det gælder således behandling med sulfonylurinstof og insulin, mens pioglitazon kun medfører risiko for vægtstigning. De inkretin-baserede behandlinger er enten vægtneutrale eller medfører et vægttab, samtidig med at risikoen for hypoglykæmi er minimal, så længe de kun kombineres med metformin, og ikke med sulfonylurinstof eller insulin. Inkretin-baseret behandling af hyperglykæmien Bygger på, at koncentrationen af Glucagon Like-Peptide-1 (GLP-1) øges i blodet. GLP-1 er et hormon, der frisættes fra tarmen ved fødeindtagelse. GLP-1 stimulerer insulinsekretionen og hæmmer glukagonfrisætningen (figur 1) (1-3). Derved falder blodglukose via en hæmning af leverens glukoseproduktion kombineret med en øget perifer glukoseoptagelse primært i musklerne. GLP-1 forsinker også tømningen af ventriklen efter et måltid, hvilket medfører en mindre glukosestigning (figur 1) (1-3). GlP-1 påvirker appetitregulationen, og behandling med GLP-1 medfører vægttab (figur 1) (1-3). Dyre- og humane forsøg har vist, at efter et AMI beskytter GLP-1 hjertet og øger hjertets slagvolumen (figur 1). Når man har udviklet diabetes, så har den insulinproducerende b-celle nedsat følsomhed overfor GLP-1, hvilket i praksis betyder, at der frisættes for lidt insulin under måltider og derved stiger blodglukose. Det synes derfor logisk at behandle type 2 patienten med et GLP-1 baseret lægemiddel. GLP-1 er et peptidhormon som insulin og kan derfor ikke indtages peroralt, da det vil nedbrydes i ventriklen. GLP-1 skal indgives ved en subkutan injektion, som det kendes fra insulinbehandling. Efter injektion nedbrydes GLP-1 hurtigt af enzymet DPP-4, som findes alle steder i kroppen. Halveringstiden for GLP-1 er kun 1-2 minutter. Derfor har flere farmakologiske firmaer udviklet GLP-1 receptor agonister, der ikke nedbrydes af enzymet DPP-4. En anden strategi er at udvikle lægemidler, der hæmmer effekten af enzymet DPP-4 og dermed forlænger halveringstiden af det endogent frisatte GLP-1, de såkaldte DPP-4 inhibitorer (1-3). Under behandling med en GLP-1 receptor agonist har man mulighed for at opnå meget høje koncentrationer, så man både får en øget insulinsekretion og en hæmmet glukagonfrisætning i kombination med effekten på ventri-

9 Figur 2 illustrerer at GLP-1 effekter på f.eks. appetitten er dosisafhængig. Med DPP-4 inhibitorer opnås kun en koncentration i blodet, der primært regulerer insulin- og glukagonsekretionen.. keltømningen, appetitreguleringen og vægttab, men samtidig er der risiko for bivirkninger i form af kvalme, opkastning er og diarre (figur 2) (1-3). Der findes nu tre GLP-1 receptor agonister og fire DPP-4 inhibitorer på det danske marked (figur 3). Oversigt over inkretinbaseret behandling (figur 3) Exenatide (Byetta ) skal doseres før morgen- og aftensmaden på grund af en kort halveringstid på ca. 2.5 timer, og der startes med 5 mikrogram, og efter én måned øges til 10 mikrogram før morgen- og aftensmad. Injektionen skal helst tages 20 til 60 minutter før måltidet (1-3). Exenatide sænker HbA1c med % hos patienter med en HbA1c på mellem 7.9 % og 8.4 %, og med 1.1 % til 1.5 % hos patienter, der har en HbA1c på mellem 8.2 % og 9.0 %. Byetta inducerer et vægttab på i gennemsnit 2-4 kg (1-3). Liraglutide (Victoza ), der markedsføres af Novo Nordisk, har en halveringstid på ca timer, og skal doseres én gang i døgnet, f.eks. om morgenen eller om aftenen, hvis det passer bedre ind i patientens daglige rytme (1-3). På grund af den lange halveringstid er et bestemt tidspunkt ikke så afgørende, og Victoza behøves ikke at blive taget i relation til et måltid. Victoza reducerer HbA1c med -1.0 % til -1.5 % i gennemsnit (1-3). Victoza er mere effektiv til at reducere HbA1c end Byetta samtidig med, at forekomsten af kvalme er mindre udtalt med Victoza (1-3). Vægttabet var ikke forskellig i gruppen behandlet med Byetta versus Victoza (1-3). Bydureon er en GLP-1 receptor agonist til dosering én gang ugentligt og vil blive diskuteret i aktuelle artikel (3). DPP-4 inhibitorer doseres peroralt én gang i døgnet bortset fra vildagliptin, der doseres to gange i døgnet. De er mindre effektive til at reducere HbA1c DPP-4 inhibitorer, sitagliptin vildagliptin saxagliptin linagliptin Incretin-baseret terapi Incretinbaseret therapi Exendin-baseret GLP-1R agonister Exenatide BID Exenatide QW GLP-1 receptor (GLP-1R) agonister Human GLP-1R aganister, e.g. liraglutide Figur 3 viser en oversigt over den inkretin-baserede terapi inddelt i DPP-4 inhibitorer og GLP-1 receptor agonister. GLP-1 receptor agonisterne bygger på humant GLP-1 eller exenatide. end de langtidsvirkende GLP-1 receptor agonister (- 0.7% til -1.0 %), og de er enten vægtneutrale eller medfører et vægttab på i gennemsnit 1 kg, når de adderes til metformin (1). Til gengæld er de uden gastrointestinale bivirkninger og lette at dosere, da de ikke skal titreres (1). Der findes aktuelt fire DPP-4 inhibitorer på det danske marked: sitagliptin (Januvia ), vildagliptin (Galvus ), saxogliptin (Onglyza ), og linagliptin (Trajenta ). Sitagliptin og vidagliptin find es i kombinationspille med metformin (figur 3). Exenatide til injektion 1 gang ugentligt (Bydureon ) Kemi og farmakokinetik Exenatidemolekylerne er pakket sammen med nedbrydelig polymer (som det kendes fra opløselige suturer), der danner mikrosfærer, hvorfra exenatide frisættes med en langsom og forudsige- lægemagasinet 1 9

10 Bydureon : Exantide pakkes i bionedbrydelige polymeriske microsfærer for slow- release målbare plasma koncentrations of exenatide (Bydureon ) for uger til måneder efter en enkel injektion Figur 4 viser den slow-release teknologi, der er benyttet ved Bydureon Initial frisætning Langvarig frisætning hydrering diffusion degradation erosion Plasma Exenatide (Bydureon ) når steadystate koncentrationer efter 6 til 7 uger Plasma Exenatide (pg/ml) Sidste injektion Aktiv behandling Follow-Up Periode Uger Figur 5 viser med grønt koncentrationen af (2.0 mg) exenatide til injektion én gang ugentligt (Bydureon ). Efter 2 ugers behandling med Bydureon er opnået en koncentration, der har effekt på blodglukose, og efter 6-7 ugers behandling er den maksimale effekt opnået. Faldet i koncentrationen efter seponering er også illustreret. lig hastighed (figur 4). Polymeren metaboliseres til CO 2 og vand. Efter to til tre ugers behandling er opnået en koncentration i blodet, der medfører en signifikant effekt på blodglukose, og efter ca. 6-8 uger er den maksimale effekt opnået på glukoseregulationen (figur 5). Effekt på HbA1c, vægt og Blodtryk Figur 6 og 7 viser effekten af Bydureon på HbA1c og vægten i de seks DURA- TION studier (3-5). Reduktionen i HbA1c med Bydureon var i DURATION studier fra -1.3% til -1.9 %. I DURATION-1 blev exenatide (Byetta ) to gange om dagen og exenatide én gang om ugen (Bydureon ) sammenlignet (3). Reduktionen i HbA1c var henholdsvis -1.5 % og -1.9 %, og 77 % i gruppen behandlet med Bydureon opnåede en HbA1c < 7.0 %. Vægttabet var omkring 3.6 kg i begge grupper (1). Færre patienter i gruppen, der blev behandlet med exenatide én gang om ugen, klagede over kvalme. I DURATION-2 medførte behandling med Bydureon en reduktion på -1.5 % i HbA1c mod -0.9 % med sitagliptin (Januvia ) og -1.2 % med pioglitazon (Actos ) (2). Vægten var efter 26 uger reduceret med -2.3 kg, -1.5 kg og kg i de tre grupper. Reduktionen i blodtryk (-4 mm Hg) var ikke forskellig i gruppen behandlet med Bydureon og Actos, men var større end i gruppen behandlet med Januvia (3). I DURATION 3 medførte behandling med Bydureon større reduktion i HbA1c end behandling med insulin glargine (Lantus ) (-1.5 % versus -1.3 %), samtidig med at vægten blev reduceret med -2.6 kg mod en vægtstigning på +1.4 kg i de insulinbehandlede patienter (3). Færre hypoglykæmi tilfælde forekom i gruppen behandlet med Bydureon sammenlignet med patienterne behandlet med insulin Lantus (46 mod 135 hypoglykæmitilfælde) (3).

11 Effekten af Bydureon på HbA1c sammenlignet med andre antidiabtika DURATION-1 HbA1c=8.2% DURATION-2 HbA1c=8.5% DURATION-3 HbA1c=8.3 DURATION-4 HbA1c=8.5 DURATION-5 HbA1c=8.4 DURATION-6 HbA1c= 8.5 Figur 6 Effekten af exenatide én gang ugentligt på reduktionen i HbA1c fra randomiseringstidspunktet sammenlignet med andre antidiabetika og insulin glargine Exenatide QW Sitagliptin Glargine Liraglutide HbA1c Exenatide BID Piogitazone Metformin Effekten af Bydureon på vægten sammenlignet med andre antidiabetika 3 DURATION-1 BMI=35 DURATION-2 BMI=32 DURATION-3 BMI=32 DURATION-4 BMI=33 DURATION-5 BMI=33 DURATION-6 BMI= 32 Figur 7 Effekten af exenatide én gang ugentligt på vægten (kg) fra randomiseringstidspunktet sammenlignet med andre antidiabetika og insulin glargine Exenatide QW 2.0 Sitagliptin o 2.3 Glargine Kg Exenatide BID Piogitazone Metformin Liraglutide I DURATION 4 var reduktionen i HbA1c -1.5 %, -1.5 %, -1.6 % og -1.2 % i grupperne behandlet med Bydureon, Metformin, Actos og Januvia i monoterapi (4). Vægttabet var -2.0 kg i grupperne behandlet med Bydureon og Metformin, sammenlignet med +1.5 kg og -0.8 kg i patienterne behandlet med Actos og Januvia (4). I DURATION 5 blev exenatide to gange dagligt og én gang om ugen igen sammenlignet med et fald i HbA1c på henholdsvis -0.9 % og -1.6 % og et vægttab på -2.3 kg og -1.4 kg (3). I overensstemmende med resultaterne i DURATION 5 klagede kun 14 % over forbigående kvalme i gruppen behandlet med exenatide én gang om ugen (Bydureon ) mod 35 % i exenatide to gange om dagen (Byetta ) (3). I Duration 6 studiet blev Bydureon og Victoza sammenlignet (5). Reduktionen i HbA1c var i to grupper -1.3 % vs %, og vægtabet var -2.6 kg vs kg i grupperne behandlet med Bydureon og Victoza (5). Der var færre patienter i Bydureon gruppen, der klagede over kvalme og opkastninger sammenlignet med gruppen behandlet Victoza. Antistoffer I DURATION 1 studiet var dannelsen af antistoffer mod exenatide mere udtalt med Bydureon sammenlignet med Byetta injiceret to gange dagligt, og i DURATION 3 studiet var reduktionen i HbA1c under behandling med Bydureon -1.3 % i de patienter, der havde dannet antistoffer sammenlignet med -1.6 % i de antistof negative patienter. Til sammenligning danner færre patienter antistoffer mod liraglutide (Victoza ) og i mindre koncentrationer. Kvalme og opkastninger Kvalme er den hyppigste bivirkning, og i DURATION 1 studiet havde 26 % og 35 % kvalme på et eller andet tidspunkt lægemagasinet 1 11

12 under studiet eller under behandling med Bydureon versus Byetta to gange dagligt (3). Hovedparten af tilfældene var milde og svandt hos flertallet med tiden. I DURATION 2 var forekomsten af kvalme 26 %, 10 % og 5% i gruppen behandlet med Bydureon, Januvia og Actos (3). I DURATION 3 klagede 11 % versus 5 % over kvalme i gruppen behandlet med Bydureon versus insulin Lantus. Opkastning blev registreret i omkring 4 % af patienterne behandlet med Bydureon (3). Injektionsnoduli Da Bydureon er et depotpræparat resulterer injektionen i en mindre noduli, der forsvinder med absorptionen af lægemidlet. Hos enkelte patienter er der beskrevet irritation på injektionsstedet, men der er ikke beskrevet overfølsomhedsreaktioner. Pancreatitis Er ikke blevet registreret i det kliniske udviklingsprogram, og store registerstudier har ikke givet holdepunkt for at inkretin-baseret therapi skulle øge risikoen for pancreatitis (1-5). Type 2 diabetes patienten har en 2-3 gange øget risiko for pancreatitis sammenlignet med baggrundbefolkningen. Thyroidea cancer og QT interval Studier i gnavere har vist, at liraglutide kan inducere C-celle cancer, hvilket dog ikke har kunnet reproduceres i aber eller i mennesker (3). Baggrunden herfor er, at på C-cellerne i aber og mennesker, i modsætning til hos gnavere findes så få GLP-1 receptorer, at der ikke initieres noget signal af GLP-1 i C-cellen. Aktuelt undersøges Bydureon i dyreforsøg med hensyn til risikoen for udvikling af C-cellecancer. Forlænget QT interval er associeret med arrytmier og øget mortalitet. Studier viser at Bydureon ikke påvirker QT intervallet. Afsluttende kommentarer I relation til GLP-1 receptor agonisterne har vi nu tre præparater på markedet, Exenatide til injektion to gange i døgnet (Byetta ) eller én gang om ugen (Bydureon ) og liraglutide (Victoza ) til injektion én gang i døgnet. I klinisk kon trol lerede studier har Bydureon været mere effektiv til at reducere HbA1c og til at reducere vægten end orale antidiabetika og insulin glargine (3,4). Reduktionen i HbA1c og vægt var mindre med Bydureon sammenlignet med Victoza (5). De to præparater adskiller sig også ved, at den fulde effekt af Victoza er opnået efter få dages behandling, mens effekt på glukosekontrollen først kan forventes efter 1-2 uge behandling med Bydureon, og efter 6-8 uger er den fulde effekt på blodglukose opnået. Victoza injiceres via et pensystem, mens Bydureon udleveres som et sæt hvor Bydureon blandes i en sprøjte før injektion. Om én injektion om ugen i stedet for én injektion daglig vil øge patienternes kompliance til at tage medicinen er aktuelt uafklaret, men det vides, at en stor del af type 2 diabetes patienterne ikke regelmæssig tager deres medicin som foreskrevet. Aktuelt benyttes GLP-1 receptor agonisterne oftest som et alternativ til behandling med insulin hos patienter, der er i behandling med et eller to perorale antidiabetika, og som ønsker at tabe i vægt. Overraskende benyttes GLP-1 receptor agonister også ofte i kombination med insulin, og med godt resultat i form af store reduktioner i insulin dosis og i vægt. Mange af patienterne kan også komme ud af insulinbehandlingen. I fremtiden kan man godt forestille sig, at behandlingen af hyperglykæmien starter med metformin, og når HbA1c stiger, adderes enten en DPP-4 inhibitor eller hos patienter, der ønsker at tabe i vægt, en GLP-1 receptor agonist. Risikoen for hypoglykæmi med disse kombinationer er minimal. Ved stigende HbA1c tillægges et basal insulin ved sengetid. Ved at benytte denne tre-stofbehandling vil de vægtstigninger, der ofte forekommer under insulinbehandling, undgås. Den nævnte kombinationsbehandling regulerer blodsukkeret såvel om natten som under et Referencer måltid, da metformin, insulin og inkretinbaseret terapi har komplementære effekter på glukosestofskiftet. Metformin øger leverens insulinfølsomhed, men har også nogen effekt på musklernes insulinfølsomhed. Basal insulin øger insulin koncentrationen døgnet rundt, og regulerer blodglukose om natten og mellem måltiderne ved at hæmme leverens glukoseproduktion og øge den perifere glukoseoptagelse i musklerne. Den inkretinbaserede terapi regulerer såvel den endogene insulin sekretion, glukagon frisætningen og forsinker ventrikeltømningen, hvilket medfører, at den postprandiale glukosestigning reduceres. Den øgede insulinsekretion og hæmning af glukagon frisætningen regulerer også glukose om natten. Der opnås således en additiv effekt sammenlignet med behandling med kun basal insulin eller en DPP-4 inhibitor eller en GLP-1 receptor agonist alene. GLP-1 receptor agonisterne og DPP-4 hæmmernes endelige plads i behandlingsalgoritmen bliver først afgjort, når resultaterne i relation til effekt på hjertekarsygdom og progression af sygdommen fra langtidsstudier, der aktuelt foregår, foreligger om nogle år. Aktuelt er Bydureon indiceret som tillægsbehandling til metformin, sulfonylurinstof og/eller pioglitazon, eventuel i kombination. Det forudsættes, at der ikke er opnået tilstrækkelig kontrol med den maksimale tolererede dosis for disse orale behandlinger. Bydureon udskrives som 2 mg i pakke med 4 enkeltdosissæt (4 ugers behandling). Bydureon bør ikke anvendes til personer med terminal nyreinsufficiens eller moderat til svær nedsat nyrefunktion pga. øget risiko for bivirkninger. 1. Madsbad S, Krarup T, Deacon CF, Holst JJ. Glucagon-like peptide receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of diabetes: a review of clinical trials. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008 Jul;11(4): Madsbad S. Exenatide and liraglutide: different approaches to develop GLP-1 receptor agonists (incretin mimetics)--preclinical and clinical results. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009 Aug;23(4): Madsbad S, Kielgast U, Asmar M, Deacon C, Torekov SS, Holst JJ. An overview of once-weekly GLP-1 receptor agonists - available efficacy and safety data and perspectives for the future. Diabetes Obes Metab 2011; 13: Cuddihy RM, Russell-Jones D, Hanefeld M et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes. Diabetes 2011; 60 (suppl 1) A Buse JB, Nauck M, Forst T et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus liraglutide in subjects with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomized, open-label study. Diabetologia 2011; 54 (suppl 1): S38.

13 Denne side er reserveret Novartis Healthcare A/S

14 LADA, MODY og andre diabetesformer af Klinisk lektor, overlæge ph.d., Knud Yderstræde, Odense Universitetshospital Medicinsk Endokrinologisk afdeling Den traditionelle opdeling af diabetes i en autoimmun (type1) og en ikkeautoimmun (type 2) anfægtes i stigende omfang. Specielt har der været fokus på de ca. 10 % af diabetespopulationen, der klassificeres som type 2 diabetikere, men ikke fremviser de klassiske fænotypiske og metaboliske træk for type 2 diabetes. Det har således vist sig, at en del af denne gruppe udgøres af individer med en autoimmun komponent (tilstedeværelse af GAD antistoffer se senere) og oftest har en anderledes forløbende diabetesform (Latent Autoimmune Diabetes in Adults LADA). Ydermere har kasuistiske rapporter ført til en mere specifik diagnostik af arvelige diabetesformer, som oftest rammer den yngre generation uden at forløbet er klassisk for type 1 diabetes. Disse former udgør formentlig i størrelsesordenen 1 % af diabetespopulationen, men er vigtige af differentialdiagnostiske årsager. Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) er en fællesbetegnelse for denne diabetesform, som kan være væsentlig at diagnosticere, idet den kan være relativ symptomfattig, men kan medføre senkomplikationer, hvis uerkendt. Desuden er der et væsentligt aspekt i at kunne give relevant information om arvemæssige forhold. Denne oversigt omfatter LADA, MODY samt mitochondrielle diabetesformer (Tabel 1) og tilsigter at give oplysninger omkring forekomst, diagnostik og behandling. LADA Latent Autoimmune Diabetes in Adulthood En stor europæisk multicenterundersøgelse (se har dokumenteret, at mellem 5 og 10 % af personer med type 2 diabetes har påviselige antistoffer mod GAD (glutamic acid decarboxylase), som er associeret til autoimmun diabetes. Denne gruppe af diabetespatienter har et tidligere indsættende behov for insulinbehandling sammenlignet med antistofnegative personer. Måling af antistofniveauet angives som en titer, hvor en høj titer er forenelig med en højere grad af autoimmun reaktivitet. Det har ikke været muligt at fastlægge en praktisk cut-off værdi for det mest prædiktive GAD antistof niveau. Antistofniveauet aftager ydermere ofte over tid og den absolutte værdi skal derfor tages med forbehold. I den engelske UKPDS undersøgelse af type 2 diabetikere målte man GAD antistoffer og fandt en forekomst på ca. 8%. Der blev ikke taget hensyn til titer i dette studium omfattende ca individer. I en undersøgelse fra Odense af ca. 350 nydiagnostiserede type 2 diabetikere var frekvensen af GAD positive individer ca. 10 % og en opgørelse fra Wales viste en forekomst på ca. 4 % i et uselekteret materiale. LADA defineres som en tilstand med diabetesdebut efter 30-årsalderen, tilstedeværelse af GAD antistoffer og uden insulinbehov i mindst 6 måneder. Denne definition er arbitrær og siger meget lidt om tilstandens ætiologi. Det er ikke endeligt klarlagt, hvorvidt LADA udgør en selvstændig sygdomsenhed eller blot er et stadium mellem type 1 og type 2 diabetes. Tilstanden har forskellige karakteristika, som placerer den imellem de to diabetesformer. Der er således både komponenter fra det metaboliske syndrom (type 2 diabetes) som hyppigere forekomst af andre autoimmune lidelser, som det også ses ved type 1 diabetes. Overordnet er det dog af betydning at klarlægge, hvorvidt der er en autoimmun komponent i den diabetesform man har med at gøre, idet det kan have behandlingsmæssig og måske også profylaktisk betydning (e.g. vaccination med bevarelse af en vis insulinproduktion). Ydermere vil der være en øget risiko for udvikling af andre autoimmune tilstande, herunder især thyreoidealidelser. Når det tages i betragtning, at tilstanden som udgangspunkt er langsomt progredierende vil der være muligheder for at udvikle behandlingsstrategier rettet mod de autoimmune processer og derved potentielt bevare en vis insulinproduktion igennem længere tid. MODY Maturity onset diabetes of the young Denne form for diabetes hører til de monogene diabetestyper (omfatter bl.a. MODY, mitochondriel diabetes derom senere og permanent neonatal diabetes) d.v.s. mutationer i ét gen er ansvarlig for forløbet. Der er beskrevet flere mutationer i de gener, der knytter sig til MODY tilstanden: en oftest lettere grad af diabetes, der som udgangspunkt kan håndteres med peroral behandling. Den hyppigst forekommende variant i Danmark forårsages af en mutation i genet, der koder for transskriptionsfaktoren TCF1 eller HNF-1 alfa (MODY 3) og denne mutation forekommer hos skønsmæssigt 5(-10) % af personer, som er diagnostiserede med type 1 diabetes. Herudover findes der også mutationer i genet for glucokinase, insulin promotor faktor etc. i førstnævnte tilfælde knytter der sig en defekt i det enzym, som fremmer glukoseprocesseringen i cellen og dermed indirekte transporten af

15 Tabel 1 glukose ind i cellen. Diagnosen af denne klassiske monogene diabetesform sker ofte tilfældigt, men især på baggrund af familieanamnese og kræver ofte ingen behandling fraset under graviditet, hvor et generelt lidt højere glykæmisk niveau kan medføre kraftigere fostervækst. Det skal dog understreges, at behandlingsbehovet kan være meget forskelligt. Således vil ca. 50 % af patienterne med MODY 3 have behov for insulinbehandling. Tilstanden er også karakteriseret ved en høj følsomhed for SU præparater, der ofte kan anvendes i stedet for insulin. Familieanamnesen er det, der ofte leder en på sporet og i visse tilfælde kan det f.eks. være en graviditet, der medvirker til at stille diagnosen fordi man påviser gestationel diabetes som led i den almindelige screening. Arvegangen er autosomal dominant med forskellig penetrans og en gennemgang af stamtræet kan derfor have afgørende betydning. Klassisk vil sygdommen debutere i års alderen og personen vil være normalvægtig, have let forhøjet fastende blodglukose og sjældent have diabetiske senkomplikationer. Nogle typer af MODY er dog karakteriseret ved at medføre specielt mikrovaskulære komplikationer, især nefropati og retinopati. Ved de kendte mutationer indebærer det således, at man kan få en prognostisk markør ved at kortlægge mutationen i en familie og give råd og vejledning til behandling og opfølgen. Samtidig skal man være opmærksom på, at den vestlige verdens levevis giver anledning til, at overvægt forekommer meget hyppigt og en MODY patient kan tillægge sig metaboliske forstyrrelser med type 2 diabetisk fænotype. Ved at være opmærksom på tilstanden kan man også påvise MODY hos børn og unge. Et redskab hertil er opstillet på en webside i Storbritannien, hvor man har samlet viden om en række tilfælde og opfordrer til at anmelde formodede tilfælde. En algoritme til risikoberegning kan findes på og denne kan danne baggrund for en beslutning om genetisk screening og efterfølgende rådgivning. Mitochondriel diabetes Normalt opfatter vi vores genetiske materiale (DNA) som værende en del af cellekernen. Imidlertid har man fundet en række sygdomme, som skyldes ændringer i det DNA, som findes selvstændigt knyttet til mitochondrierne. Det har bl.a. givet sig udtryk i nogle diabetesformer, der har karakter af syndromer med komponenten diabetes. Diabeten kan ligne såvel type 1 som type 2 og fænotypen kan ledsages af døvhed (hyppigst) og benævnes da MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness) samt laktatacidose, encephalopati og cerebrale insulter (MELAS). I en dansk ph.d. afhandling fra 2006 (Anja L. Frederiksen) har man således fulgt en dansk kohorte af personer med en velbeskrevet mutation, der fører til MIDD. Man regner med, at forekomsten af denne monogene diabetesform udgør omkring 1 % i et uselekteret materiale. Hvis tilstanden påvises, er det meget vigtigt med familieanamnese og undersøgelse for at forebygge komplikationer og sikre behandling af afficerede personer. I nogle tilfælde er det f.eks. nødvendigt at starte insulinbehandling umiddelbart, hvorimod andre tilfælde diagnosticeres tilfældigt på baggrund af mindre defekter i insulin sekretionen og kan håndteres på anden vis. Generelt bør man undlade metformin til denne gruppe af patienter, da tilstanden kan være præget af recidiverende laktatacidose, hvilket kan forstærkes af metformin. Meget sjældne former I denne kategori regnes tilstande som permanent neonatal diabetes (PNDM) og DEND (developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes), som især er karakteriseret ved insulin resistens. Der er formentlig tale om mutationer i insulinreceptoren (IR), som giver anledning til forskellig følsomhed for insulin. Der findes andre ændringer i IR, som giver et meget variabelt billede muligvis på grund forskellige antistoffer mod IR, som kan give anledning til enten en stimulerende effekt eller en reduktion i effekten. Det ligger udenfor denne oversigts mål at komme nærmere ind på disse former, men det skal anføres, at nogle få (hidtil er beskrevet omkring 50 tilfælde) tilhører en gruppe med mutationer i det gen, som styrer udvekslingen af Calcium over den insulinproducerende betacelles membran og kan korrigeres med SU præparater, hvilket gør behandlingen væsentlig mere enkel end eksempelvis vedvarende insulinbehandling. Hvordan skal den praktiserende læge forholde sig? Eftersom LADA og MODY udgør omkring % af den diabetesform, som vi hidtil har rubriceret som type 2 diabetes vil alle praktiserende læger formentlig støde på tilstanden. Brug derfor erfaringen på at udskille de individer, der fænotypisk adskiller sig fra klassisk lægemagasinet 1 15

16 Tabel 2. Behandlingsalgoritmer type 2 diabetes: lavere BMI, mindre hyppig forekomst af arteriel hypertension og en mindre aterogen lipidprofil. Læg dertil forekomsten af GAD antistoffer og et lavere c-peptid niveau. De sidstnævnte målinger foretages sjældent i almen praksis, men kunne være meget relevante i de nævnte tilfælde. Mistanke om de sjældne diabetesformer såsom MODY bør vækkes, hvis diabetes konstateres tilfældigt eller som led i screening hos patienter med familiær ophobning af diabetes. En graviditet er ofte indgangsvinklen, idet hyperglykæmi med større sandsynlighed vil påvises. Det er herefter vigtigt at få gennemgået dispositioner for diabetes, idet nedarvningen er autosomal dominant og der derfor altid vil være en familieanamnese. Hvis man har mistanke om en af disse tilstande, men ikke selv ønsker at håndtere det vil det være oplagt at kontakte nærmeste diabetescenter. Behandling Som allerede antydet vil op imod 60% af personer med LADA få behov for insulinbehandling indenfor en begrænset årrække. Ofte vil behandling med metformin dog være tilstrækkelig i starten, omend med variationer. SU præparater anbefales ifølge en nylig Cochrane oversigt ikke. Der pågår studier med vaccination, idet ønsket er at standse den autoimmune destruktion af de insulinproducerende celler således, at der bevares en vis egenproduktion. Der pågår i øjeblikket undersøgelser af behandling med nyere antidiabetika (e.g. GLP-1 analoger herhjemme kendt under navnene Liraglutid/Victoza og Exenatid/ Byetta /Bydureon ). Personer med MODY udviser også meget forskellige behandlingsbehov. Hvis defekten er relateret til genet for enzymet glucokinase vil man kunne forvente god effekt af SU præparater i en lang årrække, hvorimod andre typer responderer væsentlig dårligere på SU præparater. Mitochondriel diabetes (e.g. MIDD) kan ofte behandles tilfredsstillende med perorale antidiabetika som SU præparater, idet man undgår metformin Referencer ud fra en teoretisk overvejelse p.gr.a. tilstandens association til laktatacidose (se ovenfor), men der foreligger ikke dokumentation for en sikker øget risiko. På sigt vil denne gruppe af diabetikere dog også have et absolut insulinbehov. Behandlingsforslag er skitseret i tabel 2. Som ved alle andre former for diabetes er det væsentlig at have en individualiseret behandling for øje og være opmærksom på, at behandlingsbehovet kan ændre sig. Der foreligger ikke undersøgelser af effekten af samtidig behandling med statiner, antihypertensiva, antithrombotica etc., men det må forventes at disse præparater har samme plads i behandlingen som ved andre diabetesformer. Diabetes classification: grey zones, sound and smoke: Action LADA 1. Diabetes Metab Res Rev Oct;24(7): Leslie RD, Kolb H, Schloot NC, Buzzetti R, Mauricio D, De Leiva A, Yderstraede K et al. Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease.. Diabetes, Obesity and Metabolism 10; 2008: Malecki M T og Mlynarski W. Phenotypical aspects of maturity-onset diabetes of the young (MODY diabetes) in comparison with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents: experience from a large multicentre trial. Diabetic Medicine 26; 2009: Schober E, Rami B, Grabert M, Thon A, Kapellen Th et al. Autoimmune diabetes in adults: lessons from the UKPDS. Diabet Med Aug;25 Suppl 2:30-4. Desai M, Clark A. Webside: og Brophy S, Davies H, Mannan S, Brunt H, Williams R. Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults. Cochrane Database Syst Rev Sep 7;9:CD

17 Denne side er reserveret Novo Nordisk

18 Referencer: 1. IMS Health Inc. IMS MIDAS (MATQ210). 2. Oyer D, Narendran P, Qvist M, Niemeyer M, Nadeau DA. Expert. Opin Drug Deliv 2011; 8(10): Bailey T, Thurman J, Niemeyer. M, Schmeisl G. Curr Med Res Opin 2011;27: EMA godkendt produktresumé for NovoRapid 5. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al, for the 4-T Study Group. N Engl J Med. 2009;361(18): Sommavilla B, Jørgensen C, Jensen KH. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(13): NovoRapid (insulin aspart) 100 E/ml Forkortet Produktinformation. Lægemiddelform: Injektionsvæske, klar, farveløs vandig opløsning i et hætteglas, en cylinderampul (Penfill ) eller en fyldt pen (FlexPen eller FlexTouch ). Indikation: Diabetes mellitus hos voksne og unge og børn i alderen 2 til 17 år. Dosering: Novo Rapid er en hurtigvirkende insulinanalog. Doseringen af NovoRapid er individuel og afgøres ved en vurdering af patientens behov. NovoRapid bør normalt anvendes i kombination med et mellemvirkende eller langtidsvirkende insulinpræparat indgivet mindst én gang dagligt. For at opnå optimal glykæmisk kontrol anbefales monitorering af blodglucose samt justering af insulindosis. Tilpasning af dosis kan være nødvendig, hvis patienterne øger deres fysiske aktivitet, ændrer deres normale diæt eller ved anden samtidig sygdom. Som for alle insulinpræparater skal monitorering af glucose intensiveres hos ældre patienter og patienter med renal eller hepatisk insufficiens, og doseringen af insulin aspart skal tilpasses individuelt. Børn: Der er ikke foretaget kliniske studier hos børn under 2 år. NovoRapid må kun anvendes til denne aldersgruppe under tæt medicinsk kontrol. Skift fra andre insulinpræparater: NovoRapid har en hurtigere effekt og en kortere virkningsvarighed end opløselig humaninsulin. Når det injiceres subkutant ind i abdominalvæggen, vil effekten begynde inden for 10 til 20 minutter efter injektionen. Den maksimale effekt finder sted mellem 1 og 3 timer efter injektionen. Virkningen varer i 3 til 5 timer. På grund af den hurtigere virkning, skal NovoRapid normalt gives lige før et måltid. Hvis det er nødvendigt, kan NovoRapid gives umiddelbart efter et måltid. Den hurtigere begyndende virkning, sammenlignet med opløselig humaninsulin opnås uanset injektionssted. Når der skiftes fra et andet insulinpræparat, kan dosisjustering af NovoRapid samt af basal-insulindosis være nødvendig. Administration: NovoRapid indgives subkutant ved injektion i abdominalvæggen, låret, overarmen, deltoid- eller glutealregionen. Injektionsstederne bør varieres inden for samme område. Virkningsvarigheden varierer alt efter dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitetsniveau. NovoRapid kan anvendes til kontinuert subkutan insulininfusion (CSII) i pumpesystemer til insulininfusion. CSII skal indgives i abdominalvæggen. Infusionsstedet skal varieres. Når NovoRapid anvendes i insulininfusionspumper, må det ikke blandes med andre insulinpræparater. Patienter, som får NovoRapid med CSII, skal have alternativt insulin ved hånden i tilfælde af pumpesvigt. Om nødvendigt, kan NovoRapid administreres intravenøst, hvilket skal udføres af sundhedspersonale. Til intravenøs brug, er infusionssystemer med NovoRapid 100 E/ml stabil ved stuetemperatur i 24 timer ved koncentrationer fra 0,05 E/ml til 1,0 E/ml insulin aspart i infusionsvæskerne 0,9 % natriumchlorid, 5 % dextrose eller 10 % dextrose inklusive 40 mmol/l kaliumchlorid ved brug af propylen-infusionsposer. Selv om det er stabilt over tid, vil en vis mængde insulin initialt blive absorberet af materialet i infusionsposen. Monitorering af blodglucose er nødvendig under insulininfusion. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Utilstrækkelig dosering eller ophør af behandlingen kan, specielt ved type 1-diabetes, føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose, som kan være dødelig. Hypoglykæmi: Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan føre til hypoglykæmi. Patienter med markant forbedret blodglucosekontrol, opnået f.eks. ved intensiv insulinbehandling, kan opleve ændring af de normale advarselssymptomer på hypoglykæmi og bør advares herom. Anden samtidig sygdom, især infektioner og tilstande med feber, øger normalt patientens insulinbehov. Skift fra andre insulinpræparater: Patientens skift til en ny insulintype eller -mærke bør foregå under streng medicinsk kontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk eller human, human insulin-analog) og/eller fremstillingsmetode kan resultere i behov for ændring af dosis. Patienter, der overføres til NovoRapid, skal muligvis have øget antallet af daglige injektioner eller ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulintyper. Hvis der er behov for justering, kan denne finde sted med første dosis eller i løbet af de første uger eller måneder. Reaktioner på injektionsstedet: Som ved anden insulinbehandling, kan der opstå reaktioner på injektionsstedet der medfører smerte, rødmen, udslæt, inflammation, hævelse og kløe. Fortsat skift af injektionsstedet inden for et givet område kan reducere eller forebygge disse reaktioner. Reaktionerne forsvinder sædvanlig vis indenfor nogle få dage eller uger. I sjældne tilfælde kan reaktioner på injektionsstedet nødvendiggøre ophør af behandling med NovoRapid. Kombinationsbehandling med pioglitazon: Tilfælde af hjerteinsufficiens er blevet rapporteret, når pioglitazon har været brugt i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjerteinsufficiens. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og NovoRapid overvejes. Hvis kombinationsbehandlingen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtforøgelse og ødemer. Pioglitazon skal seponeres, hvis der sker en forværring af hjertesymptomer. Interaktioner: Et antal lægemidler har kendt indflydelse på glucosemetabolismen. Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: Orale antidiabetika, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, anaboliske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Orale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika, væksthormon og danazol. Betablokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi. Octreotid/lanreotid kan enten øge eller reducere insulinbehovet. Alkohol kan øge eller reducere den hypoglykæmiske effekt af insulin. Fertilitet, graviditet og amning: NovoRapid kan anvendes under graviditet. Der er ingen restriktioner på behandling med NovoRapid under amning. Der kan dog være nødvendigt at justere dosis af NovoRapid. Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af særlig betydning (f.eks. under bilkørsel eller ved maskinbetjening). Bivirkninger: De observerede bivirkninger er fortrinsvis dosisrelaterede, og forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Hypoglykæmi er en almindeligt forekommende bivirkning. Den kan forekomme, når insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Alvorlig hypoglykæmi kan føre til bevidstløshed og/eller kramper og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller død. Nervesystemet: Perifer neuropati. Hurtig forbedring af blodsukkerkontrollen kan være associeret med en tilstand kaldet akut, smertefuld neuropati, der normalt er reversibel. Øjne: Refraktionsanomalier, Diabetisk retinopati. Forbedret blodglucosekontrol nedsætter risikoen for progression af diabetisk retinopati. Imidlertid kan en intensivering af insulinbehandlingen med en abrupt forbedring af blodglucosekontrollen være forbundet med en midlertidig forværring af den diabetiske retinopati. Hud og subkutane væv: Lipodystrofi, Lokal hypersensibilitet. Lokale hypersensibile reaktioner (smerte, rødmen, udslæt, inflammation, hævelser og kløe på injektionsstedet) kan forekomme ved insulinbehandling. Disse reaktioner er sædvanligvis forbigående og vil normalt forsvinde ved fortsat behandling. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet: Ødem. Ødemer kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Immunsystemet: Nældefeber, udslæt, anafylaktiske reaktioner. Symptomer på generel hypersensibilitet kan inkludere hududslæt, kløe, svedtendens, gastrointestinal ubehag, angioneurotisk ødem, åndedrætsbesvær, hjertebanken og blodtryksfald. Generel hypersensibilitet er potentielt livstruende. Overdosering: En specifik overdosering af insulin kan ikke defineres, hypoglykæmi kan derimod udvikles over sekventielle faser, hvis der indgives større doser end svarende til patientens behov. Opbevaring og holdbarhed: 30 måneder. Opbevares i køleskab ved 2 C - 8 C. Må ikke fryses. Efter ibrugtagning: Opbevares i maksimalt 4 uger under 30. Opbevar hætteglasset og Penfill i den ydre karton, samt FlexPen og FlexTouch med penhætten påsat, når den ikke er i brug, for at beskytte mod lys. Udlevering: Receptpligtigt lægemiddel. Lægemidlet er generelt tilskudsberettiget. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S. Pakninger og priser (inkl. moms): NovoRapid FlexTouch 5 x 3 ml Pris 484,30 kr. NovoRapid FlexPen 5 x 3 ml Pris 467,20 kr. NovoRapid Penfill 5 x 3 ml Pris 412,55 kr. NovoRapid 1 x 10 ml hætteglas Pris 255,20 kr. Dato November Aktuelle priser findes på (Ver. 07/2011) (DK/NR/1111/0049). Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia, telefon Besøg også

19 Denne side er reserveret GlaxoSmithKline

20 Af overlæge dr. med. Thomas Ringbæk Lungemedicinsk afdeling, Hvidovre Hospital Professor, overlæge dr. med. Peter Lange, Lunge medicinsk afdeling, Hvidovre Hospital Kronisk Obstruktiv Lungesygdom Diagnostik og behandling Indledning KOL er en forkortelse af Kronisk Obstruktiv Lungesygdom. En kronisk lungesygdom, som er karakteriseret ved en irreversibel obstruktiv nedsættelse af lungefunktionen. Man regner med, at danskere har sygdommen, heraf har ca svær KOL, hvor lungefunktionen er nedsat til under 50% af normalværdien (1). Hvert år indlægges næsten personer i Danmark på grund af KOL, og hver dag dør ca. 10 danskere på grund af sygdommen. I denne artikel beskrives den nyeste viden om diagnostik og behandling af KOL. Definition af KOL Diagnosen af KOL kræver en spirometri med måling af FEV 1 (Forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund) og FVC (Forceret Vitalkapacitet) (Boks 1). Det er vigtigt at pointere, at en spirometri ikke kan stå alene, men bruges til at bekræfte en mistanke om KOL hos en person med relevante ekspositioner (tobaksrygning og/eller erhvervsanamnese) og symptomer. Når det er sagt, må man konstatere, at KOL er langt den hyppigste årsag til irreversibel luftvejsobstruktion i Danmark. Men det er vigtigt at vide, at astma og en række andre sjældne lungesygdomme også kan give irreversibel obstruktiv nedsættelse af lungefunktionen, således at luftvejsobstruktion ikke nødvendigvis er ensbetydende med KOL. I praksis stilles KOL diagnosen på baggrund af ryge- og erhvervsanamnese, symptomer samt spirometrifund. Ved spirometri måles FEV 1 og FVC og herefter foretages en beregning af FEV 1 /FVC % samt af FEV 1 i % af forventet værdi. Første gang man gennemfører spirometrien, bør den gentages ca. 30 min efter inhalation af en korttidsvirkende bronkodilatator (salbutamol (400 mcg) eller terbutalin (1000 mcg)), så man opnår såkaldte postbronkodilatatoriske værdier af FEV 1 og FVC. En obstruktivt nedsat lungefunktion er karakteriseret ved nedsat FEV 1 /FVC ratio til under 70% efter bronkodilataion (2). Denne grænse er fastlagt i internationale vejledninger, men i flere lande kræver man i dag, at ratioen hos patienter over 65 år skal være under 65% for at man kan være sikker på, at der foreligger obstruktion. Den praktiske udørelse af spirometri er beskrevet på Når spirometrien er gennemført, og KOL diagnosen er stillet, klassificeres sygdommen efter sværhedsgrad på baggrund af værdien af FEV 1 i forhold til forventet værdi (Boks 2). Denne inddeling anvendes til at tilrettelægge behandlingen, idet der er evidens for, at behandlingsintensitet skal justeres efter sygdommens sværhedsgrad. Inddelingen er ikke fyldestgørende og suppleres ofte med bedømmelsen af patientens åndenød (hvor man bruger såkaldt MRC-skala (Boks 3) og COPD Assessment Test (CAT) (Boks 4), ernæringstilstand (BMI), hyppighed af exacerbationer (antal per år) og evt. gangdistance (fx 6. min. gangtest). Tilstedeværelse af komorbiditeter som hjertesygdom, osteoporose, depression, demens mm. har også stor betydning for behandlingsvalg og for prognosen. Boks 1 KOL er defineret ved luftvejsobstruktion (FEV 1 /FVC <70 %) som persisterer efter inhalation af en bronkodilatator