BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Bosulif 100 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg bosutinib (som monohydrat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet. Gul, oval, bikonveks, filmovertrukken tablet præget med Pfizer på den ene side og 100 på den anden side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Bosulif er indiceret til behandling af voksne patienter med Philadelphia-kromosom-positiv kronisk myeloid leukæmi (Ph+ CML) i kronisk fase (CP), accelereret fase (AP) eller blastfasen (BP). Anvendes hos patienter, som tidligere er behandlet med en eller flere tyrosinkinasehæmmere og hvor behandling med imatinib, nilotinib eller dasatinib ikke er egnet. 4.2 Dosering og administration Behandlingen skal initieres af en læge med erfaring i diagnosticering og behandling af CML. Dosering Den anbefalede dosis er 500 mg bosutinib 1 gang dagligt. I de kliniske studier fortsatte behandlingen indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Dosisjustering I det kliniske fase II-studie med voksne patienter med tidligere behandlet Ph+ leukæmi var det tilladt at øge dosis til 600 mg 1 gang dagligt sammen med føde hos patienter, der ikke oplevede svære eller vedvarende moderate bivirkninger, ved en af nedenstående betingelser. I alt 85 patienter (15,2 %), der startede behandlingen med 500 mg (n=558), fik øget dosis til 600 mg bosutinib. Betingelser for dosisøgning - Manglende opnåelse af komplet hæmatologisk respons (CHR) inden uge 8 - Manglende opnåelse af komplet cytogenetisk respons (CCyR) inden uge 12 Doser over 600 mg/dag er ikke blevet undersøgt og bør derfor ikke anvendes. Dosisjustering ved bivirkninger Dosisjustering ved ikke-hæmatologiske bivirkninger Hvis der udvikles klinisk signifikant moderat eller svær ikke-hæmatologisk toksicitet, skal behandlingen med bosutinib afbrydes. Behandlingen kan genoptages med 400 mg 1 gang dagligt, når bivirkningerne er ophørt. Hvis det er klinisk relevant, kan det overvejes at øge dosis til 500 mg 1 gang dagligt igen (se pkt. 4.4). 2

3 Forhøjede leveraminotransferaser: Ved stigning i leveraminotransferaser til > 5 x øvre normalgrænse (ULN) skal behandlingen med bosutinib afbrydes indtil bedring til 2,5 x ULN, hvorefter behandlingen kan genoptages med 400 mg 1 gang dagligt. Hvis bedring tager mere end 4 uger, skal det overvejes at seponere bosutinib. Hvis der opstår aminotransferasestigninger 3 x ULN samtidig med bilirubinstigninger > 2 x ULN og basisk fosfatase < 2 x ULN, skal bosutinib seponeres (se pkt. 4.4). Diarré: Ved diarré af NCI CTCAE-grad 3-4 skal behandling med bosutinib afbrydes. Behandlingen kan genoptages med 400 mg 1 gang dagligt ved bedring til grad 1 (se pkt. 4.4). Dosisjustering ved hæmatologiske bivirkninger Det anbefales at reducere dosis i tilfælde af svær eller vedvarende neutropeni og trombocytopeni, som beskrevet i skema 1: Skema 1 Dosisjustering ved neutropeni og trombocytopeni ANC a < 1,0 x 10 9 /l og/eller Trombocytter < 50 x 10 9 /l Afbryd behandling med bosutinib indtil ANC 1,0 x 10 9 /l og trombocytter 50 x 10 9 /l. Genoptag behandlingen med bosutinib i samme dosis, hvis bedring indtræder inden for 2 uger. Hvis blodtallene forbliver lave i mere end 2 uger, reduceres dosis med 100 mg, og behandlingen genoptages. Hvis der igen opstår cytopeni, reduceres dosis med 100 mg efter bedring, og behandlingen genoptages. a ANC = absolut neutrofiltal Doser under 300 mg/dag er ikke blevet undersøgt. Særlige populationer Ældre patienter ( 65 år) Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Da der er begrænset information vedrørende ældre, skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Nyreinsufficiens Patienter med serumkreatinin > 1,5 x ULN blev udelukket fra CML-studierne. I studierne blev der set en tendens til øget eksponering (AUC) hos patienter med moderat nyreinsufficiens. Hjertesygdomme Patienter med ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom (f.eks. nyligt myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens eller ustabil angina) blev udelukket fra de kliniske studier. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med relevante hjertesygdomme (se pkt. 4.4). Nylig eller nuværende klinisk signifikant gastrointestinal sygdom Patienter med nylig eller nuværende klinisk signifikant gastrointestinal sygdom (f.eks. svær opkastning og/eller diarré) blev udelukket fra de kliniske studier. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med nylig eller nuværende klinisk signifikant gastrointestinal sygdom (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population Bosutinibs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. 3

4 Administration Bosulif skal tages oralt 1 gang dagligt sammen med føde (se pkt. 5.2). Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke have en ekstra dosis. Patienten skal tage den sædvanlige, ordinerede dosis den næste dag. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Leverinsufficiens (se pkt. 5.1 og 5.2) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Forstyrrelser i leverfunktionen Behandling med bosutinib er forbundet med stigninger i serum-aminotransaferaser (ALAT, ASAT). Transaminasestigninger indtræder som regel tidligt i behandlingsforløbet (blandt de patienter, der fik transaminasestigninger af en hvilken som helst grad, fik > 80 % det første gang inden for de første 3 måneder). Patienter, der får bosutinib, skal have testet deres leverfunktion, før behandlingen påbegyndes og månedligt i de første tre behandlingsmåneder samt efter klinisk behov. Hos patienter med transaminasestigninger skal bosutinib midlertidigt afbrydes (og det skal overvejes at reducere dosis efter bedring til grad 1 eller baseline) og/eller seponeres. Transaminasestigning kan være et tidligt tegn på lægemiddelinduceret leverskade, særligt hvis der samtidig ses stigning i bilirubin, og sådanne patienter skal behandles på passende vis (se pkt. 4.2 og 4.8). Diarré og opkastning Behandling med bosutinib er forbundet med diarré og opkastning. Bosulif bør anvendes med forsigtighed til patienter med nylig eller nuværende klinisk signifikant gastrointestinal sygdom og kun efter grundig afvejning af fordele og risici, da disse patienter blev udelukket fra de kliniske forsøg. Patienter med diarré og opkastning skal behandles med standardbehandling, inklusive antidiarrémidler eller antiemetika og/eller væskesubstitution. Disse bivirkninger kan desuden håndteres ved midlertidig afbrydelse af bosutinib, dosisreduktion og/eller seponering af bosutinib (se pkt. 4.2 og 4.8). Det antiemetiske middel domperidon kan potentielt forlænge QT-intervallet og inducere torsades de pointes-arytmier, derfor skal samtidig administration undgås. Domperidon bør kun anvendes, hvis andre lægemidler ikke er effektive. I så fald er en individuel risk/benefit-vurdering obligatorisk, og patienten skal monitoreres for QT-forlængelse. Myelosuppression Behandling med bosutinib er forbundet med myelosuppression, defineret som anæmi, neutropeni og trombocytopeni. Der skal foretages komplet blodtælling hver uge i den første måned og herefter månedligt eller efter klinisk behov. Myelosuppression skal/kan behandles ved midlertidig afbrydelse af bosutinib, dosisreduktion og/eller seponering af bosutinib (se pkt. 4.2 og 4.8). Væskeretention Behandling med bosutinib kan være forbundet med væskeretention, inklusive perikardie-effusion, pleuraeffusion og lungeødem. Patienterne skal monitoreres og behandles med standardbehandling. Disse bivirkninger kan desuden behandles ved midlertidig afbrydelse af bosutinib, dosisreduktion og/eller seponering af bosutinib (se pkt. 4.2 og 4.8). Serumlipase Der er set forhøjet serumlipase. Det anbefales at udvise forsigtighed hos patienter med pankreatitis i anamnesen. Hvis lipasestigning er ledsaget af abdominale symptomer, skal behandlingen med bosutinib afbrydes og passende diagnostiske tiltag overvejes med henblik på udelukkelse af pankreatitis (se pkt. 4.2). 4

5 Infektioner Bosulif kan gøre patienterne mere modtagelige for bakterie-, svampe- og protozoinfektioner. Proarytmisk potentiale Der er set QTc-forlængelse uden ledsagende arytmi. Bosulif skal administreres med forsigtighed hos patienter, der har QTc-forlængelse i anamnesen eller prædisposition herfor, hos patienter, der har ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom, herunder nyligt myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi, oh hos patienter, der tager lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet (f.eks. antiarytmika og andre stoffer, der kan forlænge QT (pkt. 4.5)). Hypokaliæmi og hypomagnesiæmi kan forstærke denne effekt yderligere. Det anbefales at monitorere patienten for påvirkning af QTc-intervallet, og det anbefales at tagee et baseline-ekg, inden behandlingen med Bosulif påbegyndes, samt efter klinisk behov. Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi skal korrigeres inden administration af Bosulif og monitoreres periodisk under behandlingen. Nyreinsufficiens Patienter med serumkreatinin > 1,5 x ULN blev udelukket fra CML-studier. Baseret på populationsfarmakokinetiske analyser hos CML-patienter blev der i studierne set en tendens til øget eksponering (AUC) hos patienter med moderat insufficiens (se pkt. 4.2). CYP3A-hæmmere Samtidig brug af Bosulif og potente eller moderate CYP3A-hæmmere skal undgås, da det vil medføre højere bosutinib-plasmakoncentrationen (se pkt. 4.5). Det anbefales, om muligt, at vælge et andet lægemiddel uden eller med minimalt potentiale for CYP3A-hæmning. Hvis det er nødvendigt at administrere en potent eller moderat CYP3A-hæmmer sammen med Bosulif, skal det overvejes at afbryde behandlingen med Bosulif eller at reducere Bosulifdosis. CYP3A-induktorer Samtidig brug af Bosulif og potente eller moderate CYP3A-induktorer skal undgås, da det vil medføre lavere bosutinib-plasmakoncentrationen (se pkt. 4.5). Virkning af fødevarer Grapefrugt-produkter, herunder grapefrugtjuice, og andre fødemidler, der vides at hæmme CYP3A, skal undgås (se pkt. 4.5). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Andre lægemidlers indvirkning på bosutinib CYP3A-hæmmere Samtidig brug af bosutinib og potente (f.eks. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, troleandomycin, clarithromycin, telithromycin, boceprevir, telaprevir, mibefradil, nefazodon, conivaptan, grapefrugt-produkter inklusive grapefrugtjuice) eller moderate (f.eks. fluconazol, darunavir, erythromycin, diltiazem, dronedaron, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamil, tofisopam, ciprofloxacin) CYP3A-hæmmere bør undgås, da det vil medføre højere bosutinib-plasmakoncentrationen. Der skal udvises forsigtighed, hvis der anvendes svage CYP3A-hæmmere samtidig med bosutinib. Ved samtidig administration anbefales det, om muligt, at vælge et andet lægemiddel uden eller med minimalt potentiale for CYP3A-enzymhæmning. Hvis det er nødvendigt at administrere en potent eller moderat CYP3A-hæmmer under behandlingen med Bosulif, skal det overvejes at afbryde behandlingen med Bosulif eller at reducere Bosulifdosis. 5

6 I et studie med 24 raske frivillige forsøgsdeltagere, der fik 400 mg ketoconazol 5 gange dagligt sammen med en enkelt dosis af 100 mg bosutinib under faste, øgede ketoconazol bosutinib-c max 5, 2 gange og bosutinib-auc 8,6 gange i forhold til niveauerne ved administration af bosutinib alene. CYP3A-induktorer Samtidig brug af Bosulif og potente (f.eks. rifampicin, phenytoin, carbamazepin, perikon, rifabutin, phenobarbital) eller moderate (f.eks. bosentan, nafcillin, efavirenz, modafinil, etravirin) CYP3Ainduktorer bør undgås, da det vil medføre lavere bosutinib-plasmakoncentration. Baseret på den store reduktion i bosutinib-eksponeringen når det blev administreret sammen med rifampicin, er det sandsynligvis ikke tilstrækkeligt at øge Bosulifdosis for at kompensere for den reducerede eksponering ved administration sammen med potente eller moderate CYP3A-induktorer. Der skal udvises forsigtighed, hvis svage CYP3A-induktorer administreres samtidig med Bosulif. Efter samtidig administration af en enkelt dosis bosutinib og seks daglige doser af 600 mg rifampicin til 24 raske frivillige forsøgsdeltagere efter fødeindtagelse faldt bosutinibeksponeringen (C max og AUC) til hhv. 14 % og 6 % af de værdier, der blev set, når bosutinib 500 mg blev administreret alene. Protonpumpehæmmere (PPI er) Der skal udvises forsigtighed, når Bosulif administreres samtidig med protonpumpehæmmere (PPI er). Det bør overvejes at anvende korttidsvirkende antacida i stedet for PPI er, og bosutinib og antacida skal om muligt administreres på separate tidspunkter (f.eks. kan bosutinib tages om morgenen og antacida om aftenen). Bosutinib udviser ph-afhængig vandopløselighed in vitro. Når en enkelt dosis oral bosutinib (400 mg) blev administreret samtidig med gentagne orale doser lansoprazol (60 mg) i et studie med 24 raske fastende forsøgsdeltagere, faldt bosutinib-c max og bosutinib-auc til hhv. 54 % og 74 % af de værdier, der blev set, når bosutinib (400 mg) blev administreret alene. Bosutinibs virkning på andre lægemidler Der skal udvises forsigtighed, hvis bosutinib administreres sammen med lægemidler, der er substrater for P-glykoprotein (P-gp). I et in vitro-forsøg blev der set tegn på, at bosutinib potentielt kan øge plasmakoncentrationen af lægemidler, der er P-gp-substrater, såsom digoxin, colchicin, tacrolimus og quinidin; kemoterapeutika såsom etoposid, doxorubicin og vinblastin; immunsuppressiva; glukokortikoider såsom dexamethason; hiv-1-antiretrovirale midler såsom proteasehæmmere, og nonnukleosid reverse transkriptasehæmmere. Et in vitro-forsøg tyder på, at lægemiddelinteraktioner som følge af bosutinibs induktion af metaboliseringen af lægemidler, der er substrater for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4, er usandsynlig ved terapeutiske doser. In vitro-forsøg tyder på, at kliniske relevante lægemiddelinteraktioner som følge af bosutinibs hæmning af metaboliseringen af lægemidler, der er substrater for CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4/5, er usandsynlig ved terapeutiske doser. Antiarytmika og andre substanser, der kan forlænge QT Bosutinib skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har eller kan udvikle QT-forlængelse, herunder patienter, der tager antiarytmika såsom amiodaron, disopyramid, procainamid, quinidin og sotalol eller andre lægemidler, der kan føre til QT-forlængelse, såsom chloroquin, halofantrin, clarithromycin, domperidon, haloperidol, methadon og moxifloxacin (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder Kvinder i den fertile alder skal rådes til at anvende sikker kontraception og undgå graviditet under behandlingen med Bosulif. Derudover skal patienten informeres om, at opkastning eller diarré kan nedsætte virkningen af orale kontraceptiva, ved at hindre fuldstændig absorption. 6

7 Graviditet Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af Bosulif til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Det frarådes at anvende Bosulif under graviditeten og hos kvinder i den fertile alder, der ikke anvender kontraception. Gravide kvinder og kvinder, der bliver gravide under behandling med Bosulif, skal oplyses om den potentielle risiko for fostret. Amning Det vides ikke, om bosutinib og dets metabolitter udskilles i human mælk. I et forsøg med administration af [ 14 C]-radioaktivt mærket bosutinib hos rotter blev der påvist udskillelse af bosutinibafledt radioaktivitet i mælken (se pkt. 5.3). En potentiel risiko for det ammede spædbarn kan ikke udelukkes. Amning bør afbrydes under behandlingen med bosutinib. Fertilitet Baseret på prækliniske fund har bosutinib potentiale til at nedsætte forplantningsevnen og fertiliteten hos mennesker (se pkt. 5.3). 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Bosulif påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Hvis en patient, der tager bosutinib, oplever svimmelhed, træthed, synsforstyrrrelser eller andre bivirkninger, der potentielt kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner på sikker vis, skal patienten dog afstå fra sådanne aktiviteter, så længe bivirkningen varer ved. 4.8 Bivirkninger Sikkerhedsprofil I alt 870 patienter med Ph+ leukæmi blev behandlet med mindst 1 dosis bosutinib som enkeltstofbehandling. Det var enten nydiagnosticerede patienter med Ph+ CML i kronisk fase eller patienter med Ph+ CML i kronisk fase, accelereret fase eller blastfase eller med Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), som var resistente eller intolerante over for tidligere behandling. Af disse patienter deltog 248 i fase III-studier hos tidligere ikke-behandlede CML-patienter, og 570 henholdsvis 52 deltog i de 2 fase I/II-studier hos tidligere behandlede patienter med Ph+-leukæmi. Den mediane behandlingsvarighed var henholddsvis 16,6 måneder (interval: 0,03-30,4 måneder), 11 måneder (interval: 0,03-55,1 måned) og 5,5 måneder (interval: 0,3-30,4 måneder). Der blev set mindst 1 bivirkning af alle grader hos 848 (97,5%) af patienterne. De hyppigste bivirkninger rapporteret hos 20% af patienterne var diarré (78,5%), kvalme (42,1%), trombocytopeni (38,5%), opkastning (37,1%), abdominalsmerte (33,4%), udslæt (32,4%), anæmi (27,4%), pyreksi (23,4%) og forhøjet alaninaminotransferase (22,3%). Der blev set mindst 1 grad 3- eller 4-bivirkning hos 531 (61,0%) af patienterne. Grad 3- eller grad 4-bivirkningerne set hos 5% af patienterne var trombocytopeni (25,4%), anæmi (12,3%), neutropeni (11,5%), forhøjet alaninaminotransferase (10,2%), diarré (9,1%), udslæt (6,1%), forhøjet lipase (5,2%) og forhøjet aspartataminotransferase (5,0%). Skema over bivirkninger Nedenstående bivirkninger er set hos patienter i kliniske forsøg med bosutinib (skema 2). Bivirkningsdata er evalueret fra 870 patienter, som har fået mindst 1 dosis bosutinib som enkeltstofbehandling. Det var enten patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML i kronisk fase eller patienter med Ph+ CML i kronisk fase, accelereret fase eller blastfase eller med Ph+ akut lymfoblastær leukæmi (ALL), der var resistente eller intolerante over for tidligere behandlinger. Bivirkningerne er angivet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppighederne defineres som: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til < 1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100), sjælden ( 1/ til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Under de enkelte hyppigheder er de alvorligste bivirkninger nævnt først. 7

8 Skema 2 Bivirkninger ved bosutinib Systemorganklas se Infektioner og parasitære sygdomme Blod og lymfesystem Hyppighed Bivirkning Alle grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) Meget Luftvejsinfektioner a 99 (11,4) 4 (0,5) 0 almindelig Almindelig Pneumoni b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) Influenza 47 (5,4) 2 (0,2) 0 Bronkitis 27 (3,1) 1 (0,1) 0 Nasopharyngitis 81 (9,3) 0 0 Meget Trombocytopeni 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) almindelig Neutropeni 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) Anæmi 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) Leukopeni 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) Almindelig Febril neutropeni 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) Ikke almindelig Granulocytopeni 2 (0,2) 0 2 (0,2) Immunsystemet Almindelig Lægemiddeloverfølsomhed 12 (1,4) 7 (0,8) 0 Ikke almindelig Anafylaktisk shock 2 (0,2) 0 2 (0,2) Metabolisme og Meget Nedsat appetit 109 (12,5) 4 (0,5) 0 ernæring almindelig Almindelig Dehydrering 20 (2,3) 2 (0,2) 0 Hyperkaliæmi 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) Hypofosfatæmi 54 (6,2) 18 (2,1) 0 Nervesystemet Meget Hovedpine 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) almindelig Almindelig Svimmelhed 74 (8,5) 2 (0,2) 0 Smagsforstyrrelser 18 (2,1) 0 0 Øre og labyrint Ikke almindelig Tinnitus 8 (0,9) 0 0 Hjerte Almindelig Perikardie-effusion 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) QT-forlængelse på 10 (1,1) 1 (0,1) 0 elektrokardiogram c Ikke almindelig Pericarditis 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Luftveje, thorax Meget Hoste 125 (14,4) 0 0 og mediastinum almindelig Almindelig Dyspnø 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) Pleuraekssudat 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) Mave-tarmkanalen Ikke almindelig Respirationssvigt 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) Akut lungeødem 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) Pulmonal hypertension 4 (0,5) 1 (0,1) 0 Meget Diarré 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) almindelig Opkastning 323 (37,1) 25 (2,9) 0 Kvalme 366 (42,1) 10 (1,1) 0 Abdominalsmerter d 291 (33,4) 15 (1,7) 0 Almindelig Gastritis 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) Lever og galdeveje Ikke almindelig Akut pankreatitis 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) Gastrointestinal 6 (0,7) 5 (0,6) 0 blødning e Meget almindelig Forhøjet alaninaminotransferase 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) 8

9 Systemorganklas se Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Nyrer og urinveje Almene symptomer og reaktioner på administrationss tedet Hyppighed Bivirkning Alle grader n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%) Forhøjet aspartataminotransferase 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) Almindelig Hepatotoksicitet f 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) Abnorm 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) leverfunktion Forhøjetbilirubin i 33 (3,8) 8 (0,9) 0 blodet Forhøjet gammaglutamyltransferase 29 (3,3) 7 (0,8) 0 Ikke almindelig Leverskade 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) Meget Udslæt g 282 (32,4 ) 51 (5,9) 2 (0,2) almindelig Almindelig Urticaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) Akne 25 (2,9) 0 0 Pruritus 71 (8,2) 3 (0,3) 0 Ikke almindelig Erythema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1) Eksfoliativt udslæt 6 (0,7) 1 (0,1) 0 Medicinudslæt 5 (0,6) 1 (0,1) 0 Meget Artralgi 96 (11,0) 3 (0,3) 0 almindelig Almindelig Myalgi 49 (5,6) 3 (0,3) 0 Rygsmerter 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) Almindelig Nyresvigt 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) Akut nyresvigt 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) Ikke almindelig Nedsat nyrefunktion 8 (0,9) 1 (0,1) 0 Meget Pyreksi 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) almindelig Ødem h 100 (11,5) 1 (0,1) 0 Træthed i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) Almindelig Brystsmerter j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) Smerter 41 (4,7) 5 (0,6) 0 Asteni 86 (9,9) 7 (0,8) 2,(0,2) Undersøgelser Almindelig Forhøjet lipase 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) Forhøjet 42 (4,8) 2 (0,2) 0 blodkreatinin Forhøjet blodamylase 31 (3,6) 7 (0,8) 0 Forhøjet 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) serumkreatinfosfokinase Følgende termer er blevet slået sammen: a. Luftvejsinfektion, infektion i øvre luftveje, infektion i nedre luftveje, viral infektion i øvre luftveje, viral luftvejsinfektion b Pneumoni, bronkopneumoni, primær atypisk pneumoni, lobær pneumoni. c QT-forlængelse i elektrokardiogram, langt QT-syndrom. d Abdominalsmerter, øvre abdominalsmerter, nedre abdominalsmerter, gastrointestinale gener, abdominal ømhed, gastrointestinale smerter. e Gastrointestinal blødning, gastrisk blødning, øvre gastrointestinal blødning. f Hepatotoksicitet, toksisk hepatitis, cytolytisk hepatitis. g Udslæt, makulopapuløst udslæt, makuløst udslæt, kløende udslæt, generaliseret udslæt, papuløst udslæt h Ødem, ansigtsødem, lokalt ødem, perifert ødem. i Træthed, utilpashed. 9

10 j Brystsmerter, brystgener. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Nedenstående beskrivelser er baseret på en sikkerhedspopulation på 870 patienter, der fik mindst 1 dosis bosutinib i enten et fase III-studie hos patienter med nydiagnosticeret Ph+ CML eller i kliniske enkeltarmsstudier i fase I/II, der inkluderede patienter med Ph+ kronisk, accelereret eller blastfase CML eller Ph+ ALL, som var resistente eller intolerante over for tidligere behandling. Blod og lymfesystem: Ud af de 224 (26 %) patienter med bivirkningen anæmi seponerede 5 patienter bosutinib på grund af anæmi. Blandt disse patienter oplevede 125 patienterne (56 %) maksimalt grad 1- eller 2-toksicitet, 76 patienterne (34 %) grad 3 og 23 patienterne (10 %) grad 4. Mediantiden til første hændelse var 28 dage (interval: dage), og medianvarigheden pr. hændelse var 12 dage (interval: dage). Ud af de 135 patienter (16 %), der indberettede bivirkninger i form af neutropeni, seponerede 13 patienter bosutinib på grund af neutropeni. 37 patienterne (27 %) oplevede maksimalt grad 1 eller 2, 66 patienterne (49 %) oplevede maksimalt grad 3-neutropeni, og 32 patienterne (24 %) oplevede grad 4. Mediantiden til første hændelse var 56 dage (interval: dage), og medianvarigheden pr. hændelse var 14 dage (interval: dage). Ud af de 326 patienter (38%), der rapporterede bivirkninger i form af trombocytopeni, seponerde 29 patienterne (90 %) bosutinib på grund af trombocytopeni. 115 patienter (35%) oplevede maksimalt grad 1 eller 2, 124 patienter (38 %) oplevede trombocytopeni af maksimalt grad 3, og 87 patienter (27 %) oplevede grad 4. Mediantid til første trombocytopeniske hændelse var 28 dage (interval: dage), og medianvarigheden pr. hændelse var 14 dage (interval: dage). Lever og galdeveje Hos de patienter, der rapporterdeforhøjet ALAT eller ASAT (alle grader) i studiet, var mediantid til indtræden 28 dage med et interval på 6 til 841 dage for ALAT og på 1 til 680 dage for ASAT. Medianvarigheden af en hændelse var 15 dage (interval dage) for ALAT og 14 dage (interval på dage) for ASAT. I hele udviklingsprogrammet sås samtidig stigning i aminotransferaser 3 x ULN og bilirubin > 2 x ULN med basisk fosfatase < 2 x ULN uden oplagte årsager hos 1 forsøgsdeltager ud af behandlet med bosutinib ( 0,1%). Dette fund blev set i et studier med bosutinib i kombination med letrozol hos en patient med metastatisk brystcancer. Mave-tarm-kanal: Ud af de 681 patienter (78 %), der oplevede diarré, havde 665 patienter lægemiddelrelateret diarré, og 8 patienter seponerede bosutinib på grund af diarré. Der blev givet samtidig medicinering mod diarré hos 461 patienter (68 %). 89% af patienterne havde diarré af maksimal grad 1 eller grad 211% af patienterne havde grad 3, ogen patient (<1%) havdeen grad 4- hændelse. Blandt forsøgsdeltagerne med diarré var Mediantiden til første hændelse 2 dage (interval: dage), og medianvarigheden pr. hændelse var 2 dage (interval: dage). Blandt de 681 patienter med diarré afbrød 104 patienter (15 %) behandlingen, og 98 af disse patienter (94 %) genoptog senere bosutinib-behandlingen. Af de patienter, der genoptog behandlingen, var der 95 patienter (97 %), som ikke efterfølgende fik diarré, eller som ikke efterfølgende seponerede bosutinib på grund af diarré. Hjerte: Tre patienter (0,3 %) oplevede forlængelse af QTcF-intervallet (over 500 msek.). Otte patienter (0,9%), herunder 2 af de patienter, som havde forlænget QTcF-interval på mere 500 ms, fik QTcF-forlængelse i forhold til baseline på mere end 60 ms. Patienter med ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive forlænget QT-interval, ved baseline blev ikke inkluderet i kliniske studier (se pkt. 5.1 og 5.3). 10

11 4.9 Overdosering Erfaringen med overdosering af bosutinib i kliniske studier begrænser sig til enkeltstående tilfælde. Patienter, der tager en overdosis bosutinib, skal observeres og have passende understøttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE14. Virkningsmekanisme Bosutinib tilhører en farmakologisk klasse af lægemidler, der kaldes kinasehæmmere. Bosutinib hæmmer den abnorme Bcr-Abl-kinase, der fremmer CML. Modelleringsforsøg tyder på, at bosutinib binder kinasedomænet i Bcr-Abl. Bosutinib hæmmer også kinaserne af Src-familien, herunder Src, Lyn og Hck. Bosutinib hæmmer PDGF-receptoren og c-kit i minimal grad. I in vitro-forsøg hæmmer bosutinib proliferationen og overlevelsen af etablerede CML-cellelinjer, Ph+ akut lymfoblastisk leukæmi-cellelinjer og patientderiverede primære primitive CML-celler. Bosutinib hæmmede 16 af 18 imatinib-resistente former af Bcr-Abl udtrykt i murine myeloide cellelinjer. Bosutinibbehandling reducerede størrelsen af CML-tumorer, der voksede i nøgne mus, og hæmmede væksten af murine myeloide tumorer, der udtrykte imatinib-resistente former af Bcr-Abl. Bosutinib hæmmer også receptortyrosinkinase c-fms, EphA- og B-receptorer, Trk-familie-kinaserne, Axl-familie-kinaserne, Tec-familie-kinaserne, visse medlemmer af ErbB-familien, nonreceptortyrosinkinasen Csk, serin-/treonine-kinaserne fra Ste20-familien og to calmodulin-afhængige proteinkinaser. Farmakodynamisk virkning Virkningen af bosutinib 500 mg på korrigeret QT-interval (QTc) blev vurderet i et randomiseret, dobbeltblindet (med hensyn til bosutinib), enkeltdosis- overkrydsningsstudie med placebokontrol og aktivkontrol (åben moxifloxacin) udført med raske frivillige forsøgsdeltagere. Data fra dette studie tyder på, at Bosulif ikke forlænger QT-intervallet hos raske frivillige ved den anbefalede dosis på 500 mg dagligt sammen med føde eller under forhold, der giver anledning til supraterapeutiske plasmakoncentrationer. Efter administration af en enkelt oral dosis bosutinib 500 mg (terapeutisk dosis) og bosutinib 500 mg sammen med ketoconazol 400 mg (for at opnå supraterapeutiske bosutinib-koncentrationer) hos raske frivillige forsøgsdeltagere var den øvre grænse af det et-sidede 95 % konfidensinterval omkring den gennemsnitlige ændring i QTc-intervallet under 10 msek. på alle tidspunkter efter indgivelsen, og der blev ikke set bivirkninger, der tydede på forlængelse af QTc-intervallet. I et studie med forsøgsdeltagere med nedsat leverfunktion blev der set en stigende hyppighed af QTcforlængelse > 450 msek. i takt med faldende leverfunktion. I det kliniske fase I/II-studie med patienter med Ph+ leukæmi, der tidligere var blevet behandlet, blev der set forlænget QTcF-interval > 60 msek. i forhold til baseline hos 6 (1,1 %) ud af 562 patienter. I det kliniske fase III-studie med patienter med nydiagnosticeret Ph+ CP CML blev der set forlænget QTcF-interval > 60 msek. i forhold til baseline hos 2 (0,8 %) ud af 248 patienter, der fik bosutinib. Det kan ikke udelukkes, at bosutinib har proarytmisk potentiale. 11

12 Klinisk virkning Klinisk studie med patienter med imatinib-resistent eller -intolerant CML i kronisk fase, accelereret fase eller blastfase Der blev udført et åbent enkeltarms, fase I/II multicenterstudiefor at vurdere effekten og sikkerheden af Bosulif 500 mg 1 gang dagligt hos patienter med imatinib-resistent eller -intolerant CML med separate kohorter for sygdom i kronisk fase, accelereret fase og blastfasen. Patienternevar tidligere blevet behandlet med en tyrosinkinasehæmmer (TKI imatinib) eller mere end en TKI (imatinib efterfulgt af dasatinib og/eller nilotinib). 570 patienter blev behandlet med Bosulif i dette studie, herunder patienter med CP CML, der tidligere var blevet behandlet med kun en TKI (imatinib), patienter med CP CML, der tidligere var blevet behandlet med imatinib og mindst en yderligere TKI (dasatinib og/eller nilotinib), patienter med AP eller BP CML, som tidligere var blevet behandlet med mindst en TKI (imatinib), og patienter med Ph+ ALL, der tidligere var blevet behandlet med mindst en TKI (imatinib). Det primære effektmål i dette studie var major cytogenetisk respons (MCyR)-rate i uge 24 hos patienter med imatinibresistent CP CML, som forinden kun var blevet behandlet med en TKI (imatinib). Andre effektmål omfattede den kumulative MCyR-rate, tid til og varighed af MCyR og tid til og varighed af CHR hos patienter med CP CML, der forinden kun var blevet behandlet med en TKI (imatinib). Hos de patienter, der tidligere var blevet behandlet med imatinib og mindst en yderligere TKI, omfattede effektmålene den kumulative MCyR-rate, tid til og varighed af MCyR og tid til og varighed af CHR. Hos de patienter med AP og BP CML, der tidligere var blevet behandlet med mindst en TKI (imatinib), var effektmålene det kumulative totale hæmatologiske respons (OHR) og tid til og varighed af OHR. Øvrige effektmål omfattede transformation til AP/BP, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse for alle kohorter. Kronisk fase Effektresultaterne fra patienter med Ph+ CP CML, der tidligere var blevet behandlet med imatinib og mindst en yderligere TKI (opfølgning på mindst 25 måneder og median behandlingsvarighed på 8,6 måneder), og resultaterne fra patienter med Ph+ CP CML, der tidligere var blevet behandlet med imatinib alene (opfølgning på mindst 24 måneder og median behandlingsvarighed på 22,1 måneder) er anført i Tabel 3. Effektresultater fra undergruppen af patienter svarende til den godkendte indikation beskrives herunder. Der blev foretaget en vurdering af effekten hos patienter, der var blevet identificeret i fase I/IIforsøgspopulationen, og hos hvem imatinib alene eller imatinib i tillæg til en eller begge andengenerations-tki'er (dasatinib og nilotinib) ikke havde givet den ønskede effekt, og hos hvem øvrige godkendte TKI('er) ikke blev anset for at være en velegnet behandlingsmulighed på grund af anden samtidig sygdom, TKI-intolerans i anamnesen eller resistens pga. Bcr-Abl-mutation. Ud af de 52 identificerede patienter var der 36 patienter i CP CML-underpopulationen (21 havde tidligere fået 2 TKI'er, og 15 tidligere fået en TKI). Ud af de 21 identificerede CP CML-patienter, der blev behandlet med Bosulif efter behandlingssvigt med imatinib og en yderligere andengenerations-tki, var der 9 patienter, der opnåede MCyR eller bedre, herunder 2 patienter med komplet molykylært respons (CMR), 1 patient med major molykylært respons (MMR), 4 patienter med CCyR og 2 patienter med partielt cytogenetisk respons (PCyR), og som fik behandling i mere end 24 uger. Derudover var der 7 andre patienter, som responderede med CHR på Bosulif-behandling. Blandt de 9 patienter, der responderede med MCyR eller bedre varierede varigheden af MCyR fra 8 til 204 uger, og behandlingsvarigheden varierede fra 35 til >215 uger. 15 patienter, der fik imatinib og ingen andengenerations-tki, levede op til disse kriterier. Ud af disse 15 patienter med udækket medicinsk behov, som forinden havde fået imatinib alene, var der 9 patienter, der responderede på Bosulif-behandlingen med MCyR eller bedre, herunder 3 patienter med CMR, 1 patient med MMR, 4 patienter med CCyR og 1 patient med PCyR med en varighed af MCyR, der varierede fra 12 til 155 uger, og med en behandlingsvarighed, der varierede fra 24 til >197 uger. 12

13 Patienter med CML i accelereret fase og blastfase Effektresultaterne fra patienter med Ph+ CML i accelereret fase (opfølgning på mindst 12 måneder og median behandlingsvarighed på 10 måneder) og i blastfase (opfølgning på mindst 18 måneder og median behandlingsvarighed på 2,8 måneder) er vist i skema 3. Effektresultater fra undergruppen af patienter svarende til den godkendte indikation beskrives herunder. Der var også en underpopulation med 16 patienter i fremskreden fase (5 patienter med AP CML og 11 patienter med BP CML), der havde oplevet behandlingssvigt med enten imatinib alene eller imatinib i tillæg til en eller begge andengenerations-tki'er (dasatinib og nilotinib), og hos hvem øvrige godkendte TKI('er) ikke blev anset for at være en velegnet behandlingsmulighed på grund af anden samtidig sygdom, TKI-intolerans i anamnesen eller resistens pga. Bcr-Abl-mutation. Blandt disse patienter fik 4 af de 5 AP-patienter behandling af en betydelig varighed (46 til 114 uger), og responserne omfattede CMR (1 patient), CCyR (2 patienter) og major hæmatologisk respons (MaHR) (1 patient), og en patient er stadig i behandling. Blandt de 11 BP CML-patienter var der 3 patienter, der fortsatte behandlingen i mere end 24 uger, og som opnåede betydeligt respons (2 patienter med CCyR og 1 patient med MaHR). Behandlingsvarigheden varierede fra 46 til 118 uger, og 1 patient er stadig i behandling. Skema 3 Effektresultater fra tidligere behandlede patienter med CML* i kronisk og avanceret fase Kumulativt cytogenetisk respons a MCyR, % (95 % CI) CCyR, % (95 % CI) Ph+ CP CML tidligere behandlet med imatinib alene N=266 59,0 (52,9; 65,0) 48,1 (42,0; 54,3) Ph+ CP CML tidligere behandlet med imatinib og dasatinib eller nilotinib N=110 40,9 (31,6; 50,7) 31,8 (23,3; 41,4) Accelereret fase tidligere behandlet med imatinib som minimum N=69 34,8 (23,7; 47,2) 24,6 (15,1; 36,5) Blastfase tidligere behandlet med imatinib som minimum N=54 29,6 (18,0; 43,6) 20,4 (10,6; 33,5) Tid til MCyR hos respondenter alene b, uger (95 % CI) 12,3 (12,1; 12,9) 12,3 (12,0; 22,3) 12 (8,1; 12,3) 8,2 (4,3; 12,1) Varighed af MCyR b K-M ved år 1 % (95 % CI) K-M ved år 2 % (95 % CI) Median, uger (95 % CI) Kumulativt hæmatologisk respons d Samlet, % (95 % CI) Major, % (95 % CI) Komplet, % (95 % CI) N=157 76,5 (68,5; 82,7) 76,5 (68,5; 82,7) N/R N=287 N/A N/A 85,0 (80,4; 88,9) N=45 74,0 (56,9; 85,1) 70,9 (53,5; 82,8) N/R N=115 N/A N/A 73,0 (64,0; 80,9) N=24 62,4 (38,6; 79,1) N/A c 73,0 (36,1; N/E) N=69 55,1 (42,6; 67,1) 46,4 (34,3; 58,8) 34,8 (23,7; 47,2) N=16 7,9 (0,5; 29,8) N/A c 28,9 (11,9; 29,6) N=60 28,3 (17,5; 41,4) 18,3 (9,5; 30,4) 15,0 (7,1; 26,6) Tid til OHR hos respondenter alene, uger (95 % CI) N/A N/A 12 (11,1; 12,1) 8,9 (4,1; 12,0) Varighed af CHR/OHR e K-M ved år 1 % (95 % CI) K-M ved år 2 % (95 % CI) Median, uger (95 % CI) Transformation til AP/BP f Transformation under behandling, n Progressionsfri overlevelseg K-M ved år 1, % (95 % CI) K-M ved år 2, % (95 % CI) Median, måneder (95 % CI) Samlet overlevelseg g K-M ved år 1, % (95 % CI) N=244 84,6 (79,0; 88,8) 72,1 (65,2; 77,8) N/R N= N=288 91,3 (86,8; 94,3) 80,6 (74,3; 85,4) N/R N=288 96,8 (94,0; 98,3) N=84 72,6 (60,7; 81,5) 67,4 (54,9; 77,2) N/R N=118 5 N=119 78,3 (67,9; 85,6) 75,1 (64,2; 83,1) N/R N=119 91,4 (84,6; 95,3) N=38 80,0 (60,5; 90,5) N/A c N/R N=63 4 N=76 64,9 (51,8; 75,3) N/Ac 22,1 (14,6; N/E) N=76 76,0 (64,7;84,2) N=17 25,0 (7,8; 47,2) N/A c 31,5 (28,9; 48,0) N/A N=64 14,4 (6,0; 26,4) N/Ac 5,5 (3,2; 8,3) N=64 43,8 (31,3; 55,6) 13

14 K-M ved år 2, % (95 % CI) Median, måneder (95 % CI) Ph+ CP CML tidligere behandlet med imatinib alene 90,6 (86,5; 93,5) N/R Ph+ CP CML tidligere behandlet med imatinib og dasatinib eller nilotinib 84,0 (75,8; 89,6) N/R Accelereret fase tidligere behandlet med imatinib som minimum N/Ac N/R Blastfase tidligere behandlet med imatinib som minimum N/Ac 11,1 (8,9; 19,8) For effektresultater i undergruppen af patienter med den godkendte indikation, se ovenstående tekst. Situationsdato: 15. februar 2012 for CP behandlet med imatinib og mindst en anden TKI og 28. marts 2011 for AP og BP og CP behandlet med imatinib alene. Forkortelser: K-M=Kaplan-Meier, N/A=Ikke relevant, N/R = Ikke nået, N/E=kan ikke vurderes, CI=konfidensinterval, MCyR=major cytogenetisk respons, CCyR=komplet cytogenetisk respons, OHR= Samlet hæmatologisk respons, CHR = Komplet hæmatologisk respons. Kriterier for cytogenetisk respons: Major cytogenetisk respons omfattede komplet (0 % Ph+ metafaser fra knoglemarven eller < 1 % positive celler fra fluorescens-in situ-hybridisering [FISH]) eller delvist (1-35 %) cytogenetisk respons. Cytogenetisk respons var baseret på procentdelen af Ph+ metafaser blandt 20 metafaseceller i hver knoglemarvsprøve. FISH-analyse ( 200 celler) kunne anvendes til post-baseline cytogenetisk vurdering, hvis 20 metafaser ikke var tilgængelige. Samlet hæmatologisk respons (OHR) = major hæmatologisk respons (komplet hæmatologisk respons + ingen evidens for leukæmi) eller tilbagevenden til kronisk fase (RCP). Alle respons blev bekræftet efter 4 uger. Komplet hæmatologisk respons (CHR) ved AP og BP CML: Leukocyttal under eller lig med forsøgscentrets ULN, trombocytter over eller lig med /mm 3 og under /mm 3, absolut neutrofiltal (ANC) over eller lig med 1,0 x 10 9 /l, ingen blaster eller promyelocytter i perifert blod, under 5 % myelocytter + metamyelocytter i knoglemarven, under 20 % basofile i perifert blod og ingen ekstramedullær involvering. Ingen evidens for leukæmi (NEL): opfylder alle kriterier for CHR, men kan eventuelt have trombocytopeni (trombocyttal over eller lig med /mm 3 og under /mm 3 ) og/eller neutropeni (ANC over eller lige med 0,5 x 10 9 /l og under 1,0 x 10 9 /l). Tilbagevenden til kronisk fase (RCP) = fravær af de karakteristika, der definerer den accelererede fase eller blastfasen men stadig i kronisk fase. a Inkluderer patienter (N) med en valid baseline-vurdering. For CP-patienter, tillades baselinerespondenter som fastholdt respons efter baseline, i analysen. Minimumopfølgningstid (tiden fra sidste patients første dosis til situationsdatoen): 24 måneder for CP behandlet med imatinib alene, 25 måneder for CP behandlet med imatinib og mindst en anden TKI, 12 måneder for AP og 18 måneder for BP. b For CP-patienter inkluderes patienter (N), der opnåede eller fastholdt MCyR. c For AP- og BP-patienter er der ikke angivet 2-års-data, da minimum opfølgningstid er hhv. 12 og 18 måneder. d Studiestørrelsen (N) inkluderer patienter med en valid hæmatologisk baseline-vurdering. Baselinerespondenter, som fastholdt respons efter baseline, tillades som respondenter i analysen. e Inkluderer patienter (N), der opnåede eller fastholdt CHR (CP-patienter) eller, OHR(AP- og BPpatienter). f Inklusive patienter (N) med mindst 1 post-baseline hæmatologisk vurdering efter. g Inklusive patienter (N), der fik mindst en dosis Bosulif. Baseret på begrænset klinisk information fra fase I/II studier tyder det på, at der er nogen klinisk aktivitet hos patienter med Bcr-Abl- mutationer (se skema 4). 14

15 Skema 4 - Respons efter baseline-bcr-abl-mutationsstatus hos den CP CML-evaluerbare population: tidligere behandling med imatinib og dasatinib og/eller nilotinib (tredje linie) Bcr-Abl-mutations status ved baseline Incidens ved baseline n (%) a MCyR opnået eller opretholdt Resp/Eval b (%) n=110 Vurderede mutationer 86 (100,0) 32/82 (39,0) Ingen mutation 46 (53,5) 18/45 (40,0) Mindst 1 mutation 40 (46,5) 14/37 (37,8) Dasatinib-resistente mutationer 10 (11,6) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) Nilotinib-resistente mutationer c 12 (14,0) 7/12 (58,3) Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) Situationsdato: 15. februar 2012 Forkortelser: MCyR = major cytogenetisk respons, Resp=respondenter, Eval = evaluerbare. Bemærk: Baseline-mutationer blev identificeret før patientens første dosis studiemedicin. a Procentdelen er baseret på antal patienter med mutationsvurderingen ved baseline. b Den evaluerbare population inkluderer patienter med valid sygdomsvurdering ved baseline. c 1 forsøgsperson havde mere end 1 mutation i denne kategori. En patient med E255V-mutation og tidligere behandlet med nilotinib opnåede CHR som bedste respons. In vitro test antyder, at bosutinib har begrænset aktivitet ved T315I- og V299L-mutationer. Der forventes derfor ikke klinisk aktivitet hos patienter med disse mutationer. Klinisk studie hos patienter med tidligere ubehandlet CML i kronisk fase. Der blev udført et internationalt, randomiseret, åbent, komparativt fase III-multicenterstudie vedrørende effekt og sikkerhed hos ny diagnosticerede Ph+ CP CML-patienter. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til behandling med enten bosutinib 500 mg én gang dagligt eller imatinib 400 mg én gang dagligt. Det primære formål med studiet var at sammenligne CCyR efter 1 år hos patienter med nydiagnosticeret Ph+ CP CML, som fik bosutinib, i forhold til patienter, der fik imatinib. Det primære formål blev ikke nået. De øvrige effektmål var at vurdere MMR, at vurdere varigheden af CCyR, CHR og MMR og at vurdere tiden til transformation til AP/BP. ITT-populationen bestod af 250 patienter, der blev randomiseret til at få bosutinib, og 252 patienter, der blev randomiseret til at få imatinib Randomiseringen af patienter blev stratificeret efter Sokalscore og geografisk region. Med en opfølgningstid på mindst 24 måneder efter sidste patients første besøg og en median behandlingsvarighed på 27,51 måneder fik 62,9 % af patienterne i bosutinib-armen og 71,3 % af patienterne i imatinib-armen stadig førstevalgsbehandling. Effektresultaterne er vist i skema 5. Baseret på disse resultater er der ikke fastslået et positivt risk/benefit-forhold af bosutinib hos patienter med tidligere ubehandlet CML i kronisk fase. 15

16 Skema 5 Resultater hos nydiagnosticerede patienter med CML i kronisk fase, ITT-population Bosutinib Imatinib p-værdi a (n=250) (n=252) CCyR, % (95 % CI) Efter 24 måneder b Efter 12 måneder c Kumulativt CCyR b MMR d. % (95 % CI) Efter 24 måneder b Efter 12 måneder b Kumulativt MMR b Mediantid til MMR hos respondenter alene, uger b ; (95 % CI) K-M-estimat over OS efter 24 måneder b, % (95 % CI) 57,6 (51,5; 63,7) 70,0 (64,3; 75,7) 78,8 (73,7; 83,9) 46,8 (40,6; 53,0) 39,2 (33,1; 45,3) 61,2 (55,2; 67,2) 65,1 (59,2; 71,0) 67,9 (62,1; 73,6) 81,0 (76,1; 85,8) 41,3 (35,2; 47,3) 25,4 (20,0; 30,8) 52,0 (45,8; 58,2) 0,081 0,601 0,546 0,205 <0,001 0,035 36,0 (35,4; 36,3) 48,3 (48,1; 59,7) 0,004 97,4 (94,3; 98,8) 94,7 (91,0; 96,9) n/a a Analyserne blev stratificeret efter Sokal-risikogruppe (lav; middel; høj) og region. Alle p-værdier er 2-sidede. b Situationsdato 26. september 2011; minimum-opfølgningstid: 24 måneder c Situationsdato 31. august 2010; minimum-opfølgningstid: 12-måneders d MMR (3 log-følsomhed) er defineret som [(BCR-kopier/Abl-kopier) IS ] 0,001og ABL-kopier 3.000, CMR (4,5 log-følsomhed) er defineret som [(BCR-kopier/Abl-kopier) IS ] 0, og ABLkopier Der blev ikke foretaget justering ved gentagen afprøvning. Forkortelser: n/a= ikke tilgængelig; CI=konfidensinterval; CCyR=komplet cytogenetisk respons; MMR=major molekylært respons; CMR=komplet molekylært respons; IS=International skala. Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Bosulif hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med CML (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse). Betinget godkendelse Dette lægemiddel er blevet godkendt under såkaldt betingede omstændigheder. Det betyder, at der forventes yderligere dokumentation for lægemidlet. Det Europæiske Lægemiddelagentur vil mindst en gang om året vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Efter administration af 1 enkelt dosis bosutinib på 500 mg sammen med føde hos raske frivillige var absorptionen relativt langsom, og den maksimale koncentration (t max ) blev i gennemsnit nået efter 6 timer. Den gennemsnitlige +SD C max var ng/ml, og det gennemsnitlige AUC var ng t/ml. Bosutinib udviser dosisproportionelle stigninger i AUC og C max i doseringsområdet 200 til 600 mg. Føde medfører en 1,8-folds stigning i bosutinib- C max og en 1,7-folds stigning i bosutinib- AUC i forhold til niveauerne ved faste. Efter indgivelse af bosutinibtabletter sammen med føde hos patienter med CML i 15 dage var den gennemsnitlige C max ng/ml og det gennemsnitlige AUC ng t/ml. Opløseligheden af bosutinib er ph-afhængig, og absorptionen reduceres i takt med stigende ph (se pkt. 4.5). 16

17 Distribution Efter indgivelse af en enkelt dosis bosutinib på 500 mg sammen med føde var det tilsyneladende distributionsvolumen af bosutinib i gennemsnit på ± l, hvilket tyder på, at bosutinib fordeles til ekstravaskulært væv i omfattende grad. Bosutinib blev i høj grad bundet til humane plasmaproteiner in vitro (94 %) og ex vivo hos raske frivillige (96 %), og bindingen var ikke koncentrationen afhængig. Biotransformation In vitro- og in vivo-forsøg tyder på, at bosutinib (moderstoffet) fortrinsvis metaboliseres i leveren hos mennesker. Efter administration af en enkelt eller gentagne doser af bosutinib (400 eller 500 mg) til mennesker, var de vigtigste cirkulerende metabolitter tilsyneladende oxydechlorineret (M2) og N- demetyleret (M5) bosutinib, mens bosutinib-n-oxid (M6) var en minor cirkulerende metabolit. Den systemiske eksponering af den N-demetylerede metabolit var 25 % af moderstoffet, mens den oxydechlorinerede metabolit udgjorde 19 % af moderstoffet. Alle tre metabolitter udviste aktivitet, der var 5 % af bosutinibs aktivitet, i en Src-transformeret fibroblastforankringsuafhængig proliferationsanalyse. Bosutinib og N-desmethylbosutinib var de vigtigste lægemiddelrelaterede komponenter i fæces. In vitro-studier med humane levermikrosomer tyder på, at det CYP-isoenzym, der primært er involveret i bosutinibs metabolisering, er CYP3A4, og interaktionsstudier har vist, at ketoconazol og rifampicin har udtalt effekt på bosutinibs farmakokinetik (se pkt. 4.5). Der blev ikke set nogen indvirkning på bosutinibs metabolisering af CYP1A2, -2A6, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, - 2D6, -2E1, eller -3A5. Elimination Efter oral indtagelse af 1 enkelt bosutinib dosis på 500 mg sammen med føde var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid ca. 34 timer, og den gennemsnitlige clearance (Cl/F) var l/t. I et massebalancestudie med oral bosutinib blev der i gennemsnit genfundet 94,6 % af den totale dosis i løbet af 9 dage: fæces (91,3 %) var den primære udskillelsesvej, mens 3,29 % af dosis blev genfundet i urin. 75 % af dosis blev genfundet inden for 96 timer. Udskillelsen af uomdannet bosutinib i urin var lav med ca. 1 % af dosis hos både raske frivillige og forsøgsdeltagere med fremskredne maligne solide tumorer. Særlige populationer Leverinsufficiens: Der er foretaget en vurdering af en dosis på 200 mg bosutinib administreret sammen med føde i en kohorte med 18 forsøgsdeltagere med leverinsufficiens (Child-Pugh-klasse A, B og C) og 9 tilsvarende raske frivillige. C max af bosutinib i plasma var 2,4 gange, 2 gange og 1,5 gange højere ved hhv. Child-Pugh-klasse A, B og C, mens AUC af bosutinib var hhv. 2,3 gange, 2 gange og 1,9 gange højere. Bosutinibs halveringstid var forlænget hos patienter med leverinsufficiens sammenlignet raske frivillige. Alder, køn og race: Der er ikke udført formelle studier til vurdering af effekten af disse demografiske faktorer. Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med Ph+ leukæmi eller maligne solide tumorer tyder på, at alder, køn, legemsvægt og race ikke har nogen klinisk relevante effekter. Pædiatrisk population: Bosulif er ikke blevet undersøgt hos børn under 18 år. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Bosutinib er blevet vurderet i studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, reproduktionstoksicitet og fototoksicitet. 17