Bilag 1 Generel information om cannabis-baseret medicin og medicinsk cannabis

Transkript

1 Bilag 1 Generel information om cannabis-baseret medicin og medicinsk cannabis Definition Ved medicinsk cannabis forstås tørrede plantedele eller udtræk af plantedele (Cannabisolier) af stamplanten Cannabis Sativa til behandling af sygdomme, smertetilstande eller symptomer. Det er medicinsk cannabis, der er omfattet af den 4-årige forsøgsordning, der træder i kraft 1. januar Medicinsk cannabis er ingen steder i verden godkendt som et lægemiddel Cannabis-baseret medicin er lægemidler, som er fremstillet på baggrund af ekstrakter af Cannabis Sativa eller syntetisk fremstillet cannabinoider. Cannabis-baseret medicin har været til rådighed for lægerne i mange år og er ikke omfattet af forsøgsordningen (se senere om ordination og udleveringstilladelser). Cannabisreceptorer og endogene cannabinoider Der er indtil nu påvist 2 typer af cannabinoide receptorer: CB1 og CB2 CB1 receptorer findes langt overvejende i præ- og postsynaptisk neuroner i centralnervesystemet, men også i immunsystemet og hjerte, lunge, nyrer, binyrer, lever, colon, prostata, pancreas, testis, ovarier og placenta CB2 receptorer findes langt overvejende i celler i immunsystemet som knoglemarv, thymus, milt, tonsiller, T- og B-lymfocytter og monocytter, Natural Killer celler (NK celler) og mastceller men også i uterus, lunger, knogleceller, mikroglia og neuroner i hjernestammen. Stimulation af CB1-receptorer medfører stimulation af både eksitatoriske (glutamat) og inhibitoriske (GABA) neurotransmittere. Stimulation af CB2-receptorer reducerer frigørelse af proinflammatoriske cytokiner og supprimerer neuroinflammation. Endogene cannabinoider spiller en rolle for smertemodulering, kontrol af bevægelse, appetit, humør, knoglevækst, inflammation, neuroprotektion og hukommelse. Aktive stoffer i Cannabis Der er isoleret flere hundrede forskellige stoffer i Cannabis, hvoraf det er delta-9-tetra-hydro-cannabinol (THC) og cannabidiol (CBD) udgør de aktive komponenter. THC bindes til CB1 og CB2 receptorer og er den psykoaktive komponent (den man bliver skæv af). CBD bindes hverken til CB1 eller CB2 receptorer, men har en modvirkende effekt på nogle af THC s effekter, herunder den psykoaktive effekt og takykardi. CBD har endvidere immunmodulerende og anitiinflammatorisk effekt samt krampestillende effekt.

2 Evidens for effekt af cannabisbaseret medicin og medicinsk cannabis Evidensen er generelt sparsom, og der mangler flere høj kvalitets randomiserede kontrollerede studier på store patientgrupper, og hvor patienterne følges op over længere tid. Ud fra seneste systematiske reviews og meta-analyser [1-5] kan man på nuværende tidspunkt konkludere: Der er evidens for effekt på kroniske smerter, overvejende på neuropatiske smerter (både cannabis-baseret medicin og inhaleret (fordampet og røget) medicinsk cannabis), men effekten er moderat, og der foreligger ikke tilstrækkelig evidens til at konkludere, at effekten er bedre end konventionelle smertestillende lægemidler på kemoinduceret kvalme og opkastninger (cannabis-baseret medicin), men de foreliggende studier er meget gamle og der er ikke foretaget sammenlignende studier med nyere kvalmestillende lægemidler patientrapporteret reduktion af spasmer ved multipel sklerose (cannabis-baseret medicin). Der er moderat evidens for kort-tids forbedring af søvn hos patienter med søvnforstyrrelser i forbindelse med obstruktiv søvnapnø, fibromyalgi, kroniske smerter og multipel sklerose (cannabisbaseret medicin, især nabiximols (Sativex ) Der er begrænset evidens for appetitøgning og reduktion af vægttab hos patienter med HIV/AIDS (cannabis-baseret medicin og medicinsk cannabis) objektivt mål for reduktion af spasmer ved multipel sklerose (cannabis-baseret medicin) forbedring af symptomer ved Tourette s syndrom (cannabisbaseret medicin) forbedring af angst symptomer vurderet ved en offentlig tale test hos patienter med social angst (CBD) effekt på symptomer ved PTSD (nabilone, et enkelt studie) en statistisk sammenhæng mellem bedre outcome (f.eks. mortalitet og invaliditet) efter en traumatisk hjerneskade eller intrakraniel blødning at cannabis-baseret medicin og medicinsk cannabis ikke har effekt ved forbedring af symptomer ved demens, intraokulært tryk ved glaukom og reduktion af depressive symptomer ved multipel sklerose (cannabis-baseret medicin) Der er ingen evidens for effekt ved cancer, inklusiv gliomer, cancer-associeret kakexi og anorexi, symptomer ved colon irritable, spasticitet ved rygmarvsskade, symptomer ved amyotrofisk lateralsklerose, chorea, Parkinson, dystoni, afvænning af afhængighedsskabende stoffer, skizofreni.

3 CBD kan accepteres til brug ved superrefraktær status epilepticus, udover Lennox-Gastaut Syndrom og Dravet Syndrom [6,7]. Evidens for uønskede effekter af cannabis-baseret medicin og medicinsk cannabis Der er stærk evidens for øget risiko for trafikulykker, lav fødselsvægt hos cannabis-rygende mødre, udvikling af skizofreni og andre psykoser. Der er moderat evidens for påvirkning af indlæring, hukommelse og opmærksomhed, øget forekomst på mani og hypomani hos bipolære patienter, udvikling af depression, suicidaltanker og -forsøg, suicidium, social angst. Der er begrænset evidens for sammenhæng mellem rygning af cannabis og visse typer af testikelkræft, udløsning af akut myokardieinfarkt, apopleksi og subarachnoidalblødning, forværring af lungesymptomer og kronisk bronkitis, øget risiko for udvikling af KOL, fødselskomplikationer, øget forekomst af positive symptomer ved skizofreni (f.eks. hallucinationer), udvikling af bipolær sygdom, angst, øget sværhedsgrad af symptomer ved PTSD Evidens for udvikling af problematisk forbrug af cannabis Der er stærk evidens for udvikling af problematisk forbrug af cannabis ved følgende risikofaktorer: Mænd, der ryger cannabis, ung alder ved opstart og et stigende forbrug af cannabis Der er moderat evidens for at følgende faktorer er risikofaktorer for udvikling af problematisk brug: svær depression, mænd, forbrug af illegale stoffer, tidligere psykiatrisk behandling og svær PTSD Cannabisbaseret medicin. Præparater Sativex (nabiximols) er fremstillet på baggrund af ekstrakter af Cannabis Sativa. Sativex er markedsført i Danmark og må kun udskrives af neurologer som symptomatisk tillægsbehandling af spasticitet ved multipel sklerose. Indeholder 27 mg THC og 25 mg CBD pr ml. Marinol (syntetisk fremstillet dronabinol)(thc) er ikke markedsført i Danmark og kræver derfor ansøgning om udleveringstilladelse. Der kan søges enkelttilskud. Marinol findes som kapsler 2,5 mg. Er godkendt af FDA. Cesamet (nabilone, syntetisk fremstillet, findes ikke i naturen)(thc-virkning) er ikke markedsført i Danmark og kræver derfor ansøgning om udleveringstilladelse. Anvendes meget lidt, men er anbefalet til nedtrapning fra højt forbrug af cannabis. Kan ikke måles i urinen. Cesamet findes som 1 mg kapsler. Syndros er dronabinol (THC) som en oral opløsning i etanol og propylenglycol. Syndros er ikke markedsført i Danmark og kræver derfor ansøgning om udleveringstilladelse. Er godkendt af FDA. Indeholder 5 mg/ml.

4 Dronabinol (THC) fremstilles på Apoteket i Glostrup som kapsler 2,5 mg og orale dråber 25 mg/ml (udvundet af cannabisplanten)(magistral ordination). Cannabidiol (CBD) fremstilles på Apoteket i Glostrup som kapsler 10 mg og orale dråber 50 mg/ml (magistral ordination). Cannabisbaseret medicin: Indikationer Sativex ): Symptomatisk tillægsbehandling af spasticitet ved multipel sklerose. Må kun udskrives af neurologer. Marinol : Vægttab og appetitløshed ved cancersygdomme og AIDS. Kræver udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Flere palliative og onkologiske afdelinger har en generel udleveringstilladelse på denne indikation. Neuropatiske smerter. Kræver udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Sædvanligvis gives tilladelsen, hvis følgende lægemidler er afprøvet: tricykliske antidepressiva, gabapentin, pregabalin, venlafaxin eller duloxetin, tramadol, morfin og oxycodon. Ved multipel sklerose kræves er kravene dog mindre strikte (se national behandlingsvejledning: ) Dronabinol magistralt ordineret. Da det magistrale produkt er identisk med Marinol (samme molekyle Marinol er syntetisk fremstillet og dronabinol udvundet af cannabisplanten) må effekten antages at være den samme som af Marinol. Behandling med cannabis-baseret medicin kan tilbydes i følgende tilfælde Behandling af smertefuld spasticitet hos patienter med multipel sklerose med Sativex, når patienten ikke har responderet tilstrækkeligt på anden oral antispastisk medicin, og hvis der ses klinisk signifikant forbedring i spasticitetsrelaterede symptomer under en initial afprøvning af behandlingen på 1 måned. Sativex er til anvendelse som tillægsbehandling til patientens eksisterende antispastiske medicin. Følgende præparater bør som minimum systematisk og metodisk være afprøvet og ikke fundet tilstrækkelig til at lindre patientens smertefulde muskeloveraktivitet: baklofen og tizanidin. I øvrigt henvises til Neurologisk Selskabs nationale behandlingsvejledning for peroral behandling af spasticitet ( Ordineres af neurolog. Behandling af smertefuld spasticitet hos patienter med rygmarvsskade med Marinol, når følgende præparater systematisk og metodisk er afprøvet eller overvejet og ikke fundet tilstrækkelig til at lindre patientens smertefulde muskeloveraktivitet: gabapentin, baklofen og tizanidin. Desuden afhænger behandlingen af udbredelsen af muskeloveraktivitet (se Ordineres af neurolog eller reumatolog Behandling af kronisk centrale og perifere neuropatiske smertetilstande med Marinol, når følgende præparater systematisk og metodisk er afprøvet eller overvejet og ikke fundet tilstrækkelig til at

5 lindre patientens smerter (eller vurderet som kontraindiceret): tricykliske antidepressiva, gabapentin, pregabalin, venlafaxin eller duloxetin, tramadol, morfin og oxycontin. I øvrigt henvises til den nationale behandlingsvejledning for neuropatiske smerter ( Ved multipel sklerose kræves dog kun afprøvning af tricykliske antidepressiva (1.valg), gabapentin (2. valg) og duloxetin eller pregabalin (3. valg) inden dronabinol (4. valg) kan forsøges. Se national behandlingsvejledning: Ordineres af smertelæge eller neurolog. Behandling af cancersmerter med neuropatiske komponenter med Marinol, når følgende præparater systematisk og metodisk er afprøvet eller overvejet og ikke fundet tilstrækkelig til at lindre patientens smerter (eller fundet kontraindiceret): tricykliske antidepressiva, gabapentin, pregabalin, venlafaxin eller duloxetin, tramadol, morfin og oxycontin. Ordineres af palliativ læge, smertelæge, onkolog eller hæmatolog. CBD kan accepteres til brug ved superrefraktær status epilepticus, udover Lennox-Gastaut Syndrom og Dravet Syndrom [6,7]. Tværfagligt Smertecenter modtager kroniske smertepatienter med behov for tværfaglig vurdering og behandling. Smertecentret modtager ikke patienter alene til afprøvning af hverken cannabis-baseret medicin eller medicinsk cannabis. Medicinsk cannabis. Produkter Primo februar 2018 er der godkendt to cannabis-mellemprodukter til anvendelse i Danmark i form af tørrede plantedele: Bedrocan, som indeholder per g plantedele ca. 220 mg dronabinol (THC) og under 10 mg cannabidiol (CBD) og Bediol, som indeholder per g plantedele ca. 63 mg dronabinol (THC) og ca. 80 mg cannabidiol (CBD). Der udleveres tilberedningsvejledning i pakken til henholdsvis indtagelse via fordamper eller som te. Recepter skal udstedes via fmk-online, og der må kun udskrives til en måneds forbrug. Medicinsk cannabis: Indikationer Lægemiddelstyrelsen har i deres vejledning ( anført følgende indikationer for anvendelse af medicinsk cannabis: Neuropatiske smerter, hvor anden konventionel behandling ikke har effekt eller ikke har haft tilstrækkelig effekt (kan ordineres af enhver læge) Smertetilstande som led i en cancersygdom (kan ordineres af enhver læge). Smertefulde spasmer ved multipel sklerose (bør ordineres af neurolog) Centrale neuropatiske smertetilstande, spasticitet, problemer med blærefunktionen og muskelspasmer ved rygmarvsskader (bør ordineres af neurolog) Kvalme og opkastninger efter kemoterapi (bør ordineres af hæmatolog, onkolog eller læge på et palliativt hospitalsafsnit)

6 Behandling med medicinsk cannabis kan efter neurologisk konsultation tillades hos patienter med svær behandlelig epilepsi med invaliderende hyppige anfald, hvor andre behandlingsmuligheder er udtømte inkl. patienter som ikke er egnet til operation og/eller vagus stimulator behandling. Ingen af de nævnte indikationer tager imidlertid afsæt i de videnskabelige selskabers guidelines eller udtalelser. Udførlig begrundelse for behandling med medicinsk cannabis inklusive oplysninger om hvilke relevante, godkendte konventionelle lægemidler, der er afprøvet, skal altid fremgå af patientens journal. Lægemiddelstyrelsen har udarbejdet en vejledning til lægerne, der kan understøtte behandlingen inklusiv en nærmere vejledning om dosering og anvendelsesmåde jf. lægemiddelstyrelsens vejledning om lægers behandling af patienter med medicinsk cannabis LINK. Medicinsk cannabis gives ikke til børn og unge under 18 år [8]. Administrationsformer for medicinsk cannabis Når medicinsk cannabis udleveres fra apoteket som tørrede plantedele, skal de opvarmes til mindst 70 grader for at aktivere THC-indholdet. Dette kan gøres ved rygning, inhalation via forstøver, drikkes som te eller indbages i kager. I Cannabisolien er THC aktiveret i forbindelse med ekstraktionsprocessen. Rygning af medicinsk cannabis Plantedelene rulles i cigaretpapir og ryges. Denne indtagelsesmåde må kraftigt frarådes på grund af risiko for KOL og lungekræft, Når cannabis ryges, indtræder virkningen indenfor få minutter, størst effekt indtræder efter minutter, og virkningen holder i 2-3 timer. Denne indtagelsesmåde giver største rusvirkning. En typisk cigaret indeholder mg cannabis, og THC-indholdet varierer mellem 7,5 mg og 225 mg. Kun ca. en fjerdedel af den totale mængde THC optages, resten forbrændes eller forsvinder i side-røgen. Inhalation af medicinsk cannabis Dampen fra plantedelene kan inhaleres via en forstøver. I skrivende stund er ingen forstøver godkendt i Danmark til anvendelse til inhalation af medicinsk cannabis. I Canada har sundhedsmyndigheder kun godkendt én vaporizer (Volcano). I denne vaporizer opvarmes plantedelene til ca. 200 grader, hvilket er lavere end forbrændingstemperaturen, hvorved den skadelige virkning på lungevævet reduceres. Dampen fra plantedelene ledes op i 12,5 l pose, hvorfra man inhalerer indholdet. Eksempel på doseringsvejledning: Placer 1 tsk. plantedele i fordamperen. Start med 1 sug. Vent 5-15 minutter, gentag et par gange med 5-15 minutters interval, til den ønskede effekt opnås, eller til starten af uønskede bivirkninger. og øg med 1 sug hver time til den ønskede effekt er opnået. Start med 1-2 gange dagligt.

7 Peroral administration: Te Medicinsk cannabis kan indtages som te. Virkningen indtræder efter minutter og holder længere end hvis den medicinske cannabis inhaleres. Den nøjagtige tilberedningsanvisning og brugsanvisning vil fremgå af den pågældende pakning med medicinsk cannabis. Eksempel på fremstilling af te: Kog 500 ml vand, tilsæt 0,5 g = 2 tsk. = 10 ml medicinsk cannabis, læg låg på Kog i 15 min. ved svag varme og si bladene fra Kan holde sig i køleskab i 5 døgn skal tilsættes mælkepulver for at bevare de aktive substanser Eksempel på doseringsforslag Drik 1 kop (0,2 l) om aftenen i 1-2 uger Hvis det ikke giver det ønskede resultat, drik en ekstra kop om morgenen Hvis det stadig ikke giver det ønskede resultat: spørg efter fordamper Andre administrationsformer Medicinsk cannabis kan spises som småkager, brownies, smør, pastiller, sodavand eller som tinkturer og sirup, men optagelsen varierer meget og undergår first pass effekt i leveren. Cannabinoider er meget lipofile, og teoretisk kan det appliceres på huden som creme eller cannabis-omslag under en okkluderende forbinding, absorberes og have en enten lokal eller systemisk effekt. Der foreligger ingen studier, der har undersøgt denne administrationsform. Bivirkninger Alle formodede bivirkninger til cannabisbaseret medicin og medicinsk cannabis skal indberettes til Lægemiddelstyrelsen. De hyppigste CNS bivirkninger er svimmelhed og sløvhed, men en lang række andre bivirkninger som ængstelse, ataxi, konfusion, dissociation, tankeforstyrrelse, desorientering, opmærksomhedsforstyrrelse, svimmelhed, drømme, døsighed, faldtendens, træthed, beruselse, tungt hoved, hypoæstesier, balanceproblemer, hukommelsesproblemer. Påvirket psykomotorik, koordinationsproblemer, øget opmærksomhed, mindre opmærksomhed, tågefornemmelse, sløret tale, somnolens, og spasmerer beskrevet). De hyppigste gastrointestinale bivirkninger er kvalme og opkastninger, men også mavesmerter, anorexi, dårlig smag i munden, forstoppelse, diarre, nedsat appetit, dyspepsi, sår i munden, halsbrand, nedsat sensibilitet i munden, halssmerter, tørst, oppustet mave, opkastninger er beskrevet. Der kan opstå et såkaldt cannabis-hyperemesis-syndrom med svær længerevarende kvalme. Det opstår især ved længere tids dagligt forbrug, og aftager indenfor de næste 5-20 dage efter ophør med cannabis. De hyppigst beskrevne kardielle symptomer er hjertebanken.

8 Psykologiske bivirkninger: abnorm tankegang, angst, forvirring, trang efter søde sager, depressive symptomer, dysfori, eufori, følelse af at være høj, hallucinationer, tab af tidsfornemmelse, hyperaktivitet, nervøsitet, mareridt, paranoia, hurtig tankegang, stress, mærkelige drømme. Synsforstyrrelser, dobbeltsyn og ændringer i synet. Tinnitus, høj støj, ringen for ørerne. Afhængighed af cannabisbaseret medicin og medicinsk cannabis De cannabisbaserede lægemidlerne er ikke særligt eftertragtede det illegale marked, men enkelte studier [9] tyder på, at dronabinol har samme psykoaktive effekt som cannabis, hvorfor man bør være opmærksom på, at risiko for psykisk afhængighed også er til stede ved anvendelse af cannabis-baseret medicin. Der er beskrevet fysisk afhængighed af cannabisbaseret medicin som viser sig ved pludseligt ophør af større doser med abstinenssymptomer som irritabilitet, angst, søvnløshed, rastløshed, svedeture, næse flod, diarre, hikke og anorexia. Abstinenssymptomerne begynder inden de første 12 timer efter ophør og aftager gradvist over de næste 48 timer. Søvnproblemerne kan dog vare i flere uger efter ophør [10]. Pludseligt ophør med dagligt højt forbrug af medicinsk cannabis medfører abstinenssymptomer som irritabilitet, angst, søvnproblemer, nedsat appetit og vægttab, dårligt humør, mavesmerter, tremor, svedudbrud, feber, kulderystelser og hovedpine. Symptomerne opstår typisk indenfor den første uge [11]. Der foreligger ingen godkendt behandling af abstinenssymptomer, som sædvanligvis er lette og forbigående. I svære tilfælde kan behandling med gabapentin, dronabinol, nabiximols og nabilone forsøges, men det skal pointeres at dette kun er afprøvet i få studier [12-17]. Det største abstinensproblem for rekreative cannabis-brugere synes at være søvnproblemer, hvor mirtazapin i de første dage har haft effekt i et enkelt studie [18]. Der er beskrevet udvikling af psykisk afhængighed hos patienter med kroniske smerter, som er i behandling med medicinsk cannabis [19]. Generelle anbefalinger om behandling med medicinsk cannabis Følgende generelle anbefalinger bør overholdes, såfremt man overvejer at behandle med medicinsk cannabis [20] Vælg præparater med lavt indhold af THC eller lige dele THC og CBD Undgå indtagelse af medicinsk cannabis ved rygning Undgå at anvende særlige måder at inhalere på med det formål at opnå en højere optagelse af medicinsk cannabis Inhalation ved forstøver giver en mere præcis (dog stadig meget usikker) dosering end peroral indtagelse af medicinske cannabisprodukter. Effekten af medicinsk cannabis ved administrationsformer som cannabis som creme eller cannabisomslag er fuldstændig udokumenteret og bør derfor ikke anvendes. Hold forbruget så lavt som muligt Vær opmærksom på patienter med kendte risikofaktorer for afhængighed. Hold øje med forbruget. Hvis det stiger kan det være et tegn på psykisk afhængighed

9 Plan Patientens egnethed bør vurderes før behandlingen indledes. Vurderingen bør omfatte psykiatriske lidelser, tidligere misbrug af dels canabis og dels andre stoffer, smertetype, hjertesygdomme. Der bør etableres en behandlingsplan, der indeholder et konkret mål for behandling, f.eks. en konkret reduktion af smerterne eller symptomet sammen med en konkret forbedring af funktionsniveauet. Hvis dette mål ikke opnås med den maksimale eller tolererede dosis uden uacceptable bivirkninger, skal patienten orienteres om på forhånd, at så skal behandlingen aftrappes og seponeres. Der bør være én, og kun en læge, der udskriver recepter til den enkelte patient på såvel cannabisbaseret medicin og medicinsk cannabis, og den samme læge bør følge patienten i hele behandlingsperioden. Reference List [1] The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. An Evidence Review and Research Agenda. Washington (DC): National Academies Press (US); 2017 Jan. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health; [2] Aviram J, Samuelly-Leichtag G. Efficacy of Cannabis-Based Medicines for Pain Management: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Physician 2017 Sep;20(6):E755-E796. [3] Amato L, Minozzi S, Mitrova Z, Parmelli E, Saulle R, Cruciani F, et al. [Systematic review of safeness and therapeutic efficacy of cannabis in patients with multiple sclerosis, neuropathic pain, and in oncological patients treated with chemotherapy]. Epidemiol Prev 2017 Sep;41(5-6): [4] Nugent SM, Morasco BJ, O'Neil ME, Freeman M, Low A, Kondo K, et al. The Effects of Cannabis Among Adults With Chronic Pain and an Overview of General Harms: A Systematic Review. Ann Intern Med 2017 Sep 5;167(5): [5] Blake A, Wan BA, Malek L, DeAngelis C, Diaz P, Lao N, et al. A selective review of medical cannabis in cancer pain management. Ann Palliat Med 2017 Dec;6(Suppl 2):S215-S222. [6] Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S; Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome; N Engl J Med May 25;376(21): [7] Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, Lyons PD, Taylor A, Roberts C, Sommerville K, GWPCARE4 Study Group. "Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomized double-blind, placebocontrolled phase 3 trial. Lancet Mar 17;391(10125): [8] Opstrup P, Olsen M, Nysom K, Uldall PV, Walther-Larsen S. [Cannabis is not for children or adolescents]. Ugeskr Laeger 2017 Oct 16;179(42).

10 [9] Issa MA, Narang S, Jamison RN, Michna E, Edwards RR, Penetar DM, et al. The subjective psychoactive effects of oral dronabinol studied in a randomized, controlled crossover clinical trial for pain. Clin J Pain 2014 Jun;30(6): [10] Cooper ZD. Adverse Effects of Synthetic Cannabinoids: Management of Acute Toxicity and Withdrawal. Curr Psychiatry Rep 2016 May;18(5):52. [11] Bonnet U, Preuss UW. The cannabis withdrawal syndrome: current insights. Subst Abuse Rehabil 2017;8:9-37. [12] Mason BJ, Crean R, Goodell V, Light JM, Quello S, Shadan F, et al. A proof-of-concept randomized controlled study of gabapentin: effects on cannabis use, withdrawal and executive function deficits in cannabis-dependent adults. Neuropsychopharmacology 2012 Jun;37(7): [13] Levin FR, Mariani JJ, Brooks DJ, Pavlicova M, Cheng W, Nunes EV. Dronabinol for the treatment of cannabis dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Drug Alcohol Depend 2011 Jul 1;116(1-3): [14] Allsop DJ, Lintzeris N, Copeland J, Dunlop A, McGregor IS. Cannabinoid replacement therapy (CRT): Nabiximols (Sativex) as a novel treatment for cannabis withdrawal. Clin Pharmacol Ther 2015 Jun;97(6): [15] Allsop DJ, Copeland J, Lintzeris N, Dunlop AJ, Montebello M, Sadler C, et al. Nabiximols as an agonist replacement therapy during cannabis withdrawal: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2014 Mar;71(3): [16] Trigo JM, Lagzdins D, Rehm J, Selby P, Gamaleddin I, Fischer B, et al. Effects of fixed or self-titrated dosages of Sativex on cannabis withdrawal and cravings. Drug Alcohol Depend 2016 Apr 1;161: [17] Hill KP, Palastro MD, Gruber SA, Fitzmaurice GM, Greenfield SF, Lukas SE, et al. Nabilone pharmacotherapy for cannabis dependence: A randomized, controlled pilot study. Am J Addict 2017 Dec;26(8): [18] Haney M, Hart CL, Vosburg SK, Comer SD, Reed SC, Cooper ZD, et al. Effects of baclofen and mirtazapine on a laboratory model of marijuana withdrawal and relapse. Psychopharmacology (Berl) 2010 Aug;211(2): [19] Feingold D, Goor-Aryeh I, Bril S, Delayahu Y, Lev-Ran S. Problematic Use of Prescription Opioids and Medicinal Cannabis Among Patients Suffering from Chronic Pain. Pain Med 2017 Feb 1;18(2): [20] Fischer B, Russell C, Sabioni P, van den Brink W, Le FB, Hall W, et al. Lower-Risk Cannabis Use Guidelines: A Comprehensive Update of Evidence and Recommendations. Am J Public Health 2017 Aug;107(8):1277.