Forelæsning i Farmakologi 7. Semester Medikamenter med virkning på knoglemarven

Transkript

1 Forelæsning i Farmakologi 7. Semester Medikamenter med virkning på knoglemarven

2 Oversigt: 1) Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer 2) Behandling med jernpræparater 3) Behandling med B 12 vitamin

3 Hvad er hæmatopoietiske vækstfaktorer Naturligt forekommende soluble glykoproteiner Binder til membranreceptorer på knoglemarvsceller Regulerer knoglemarvens produktion af blodceller

4 Virkningen af vækstfaktorer på hæmatopoiesen Hematology in Clinical Practice ed. S Hillman 2005

5 Erythropoietinmolekylet

6 Signaltransduktion via EPO receptoren Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005

7 Klinisk anvendelse af EPO Præparater: Epoetin a (Eprex ) t 1/2 = 6-8 timer Epoietin b (NeoRecormon ) t 1/2 = 6-8 timer Darbepoietin a (Aranesp ) t 1/2 = 25 timer Indikationer: Anæmi ved kronisk nyreinsufficiens Myelodysplastiske syndromer Anæmi ved kronisk sygdom Anæmi ved cancersygdom Dosering: Afhængig af indikationen, gives s.c. eller i.v. Bivirkninger: Meget sjældene: influenzasymptomer, hypertension, trombose, trombocytose, pure red cell aplasia (Eprex s.c), fremmer EPO cancerudvikling??

8 Klinisk anvendelse af G-CSF Klinisk effekt: Kraftig ekspansion af granulopoiese, ledsaget af udsivning af stamceller til perifert blod Stigning af granulocyttal fra mia/l indenfor 3-5 dage Indikationer: 1) At afhjælpe toksisk knoglemarvssuppression (neutropeni) sekundært til kurativ kemoterapi 2) Mobilisering og efterfølgende høst af blodstamceller mhp.: Autolog eller allogen knoglemarvstransplantation Mesenchymal repair

9 Mobilisering af perifere CD34 + blodstamceller med G-CSF Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005

10 Klinisk anvendelse af G-CSF Præparater: Lenograstim (Granocyte ) t 1/2 = 90 min Filgrastim (Neupogen ) t 1/2 = 210 min Pegfilgrastim (Neulasta ) t 1/2 = 30 timer Ratiograstim (Biosimilar) t 1/2 = 210 min Bivirkninger: Feber, knogle-muskelsmerter (paracetamolfølsom) capillary leak syndrom (sjælden)

11 Behandling med jernpræparater

12 Jern Facts Kemiske egnskaber: To stabile oxidationsniveauer (Fe2+, Fe3+) Tendens til komplexdannelse (Fe3+, ph afhængig) Toxisk (Fe2+, frie radikaler) Mængder: 50/40 mg/kg (M/K)

13 Iron absorption by DMT1 (as Fe(II)) or via HCP1 (haem) duodenum Fe(III) Fe(II) Haem LUMEN Ferritin Dcyb DMT1 Haem HO LCI HCP1 Ferroportin Hephaestin Transferrin receptor PLASMA Fe(II) Fe(III) Transferrin HCP = haem carrier protein; HO = haem oxygenase; RME = receptor-mediated endocytosis.

14 Faktorer med virkning på jernabsorption fra tarmen Kost faktorer : Indholdet af hæm jern, Fe2+ /Fe3+ jernsalte, animalsk føde (hæm) Luminal factor: Syreproduktion, Opløslige komplexdannere (vitamin c, sukker, aminosyrer) Uopløselige komplexdannere (polyphenoler i kaffe, te, rødvin) Systemiske faktorer: Jernstatus Aktivitet af erythropoiese Graviditet Hypoxi Inflammation

15 Jernabsorption (mængder i mg daglig): Indhold i normal vestlig føde cirka 15 mg Fe Cirka halvdelen er i en absorberbar form Cirka 3 mg optages i tarmepiteliet Cirka 1 mg (5-10%) optages i portal blodet Optagelsen øges maksimalt til 3-4 mg ved svær jernmangel

16 Jernmetabolisme Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005

17 Konsekvenser af negativ jernbalance: Normale jerndepoter Latent jernmangel Jernmangelanæmi Ingen symptomer +/- symptomer + symptomer Normal Hb, og MCV Normal Hb, lav MCV Lav Hb og MCV Fe-depot: mg ---> 300 mg ---> 200 mg ---> 0 mg S-ferritin: µg/l ---> 20 µg/l ---> <12 µg/l

18 Jernmangel Jernfarvning af knoglemarv Perifert blod Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005

19 Symptomer på jernmangel Træthed Anæmi symptomer Glossitis Angulær cheilitis Synkebesvær Skenegle Pica

20 Årsager til jernmangel Gynækologisk: Gastrointestinalt: Nyre/ urinveje: Lunger: Hæmostasis: Malabsorption: Dietary: Menorrhagi, postmenopausal blødning, fødsel Ulcus, øsophagusvaricer, hiatus hernie, inflammatorisk tarmsygdom, ventikelcancer, angiodysplasier, Meckels divertikel, diverticulosis, hæmorider, Aspirin, A-K behandling, hageorm, ventrikelresektion, gastric bypath Nyre/blære læioner, PNH Lungercancer Hæmofili, Glanzman, etc Cøliaci, gastrektomi, atrofisk gastrit Vegetar

21 Kurativ behandling af jernmangel/jernmangelanæmi: Voksne: 200 mg daglig fordelt på 2 doser Børn (2-6 år): 3-6 mg/kg fordelt på 3-4 doser Børn (> 6 år): 100 mg daglig Retikulocytose efter 5-10 dage Stigning i Hb cirka med 0.5 mmol/uge Normalisering af Hb efter 4-8 uger Behandlingsvarighed 3 mdr. efter normalisering af Hb

22 Profylaktisk jernbehandling Kun til personer med et kronisk øget behov (>15 mg jern dgl): Øget behov: Børn, graviditet, bloddonor Øget tab: Kraftig menstruation, angiodysplasier, magnyl, AK-beh Kompromitteret absorption: ventrikel- tarmlidelser, medikamina

23 Dagligt jernbehov optimalt indtag (mg) Mænd og ikke menstruerende kvinder 10 Menstruerende kvinder (30 ml blod = 15 mg jern) 20 Gravide Diegivende Småbørn indtil 12 år 5-10 Børn i pubertet (12-20 år) 10-20

24 Profylaktisk jernbehandling SST anbefaling (marts 2007): Børn: Behandles med ferroglycindråber (Glycifer 30mg/ml) Børn (6-12 mdr): 8 mg jern (5 dr) dagligt medmindre > 400 ml modermælkerstatning dgl Præmature børn (gestationsalder < 37 uge): 4-12 mdr: 8 mg jern dagligt Voksne: Gravide: mg ferrojern fra 10. fosteruge (senest 18. uge) Ved påvist sideropeni: max. 100 mg ferrojern fordelt på to daglige doser

25 Perorale jernpræparater: Depotpræparat (Ferroduretter ) 100 mg Fe (Matriksen udskilles uomdannet) Jernpræparat tilsat laksans (Ferroplex Frangula ) 56 mg Fe Jernpræparat i flydende form (Glycifer ) 30 mg/ml Jernpræparat tilsat C-vitamin i enterokapsel (Niferex ) 100 mg Fe Brusetablet opløst i et glas vand (Fexin ) 80.5 mg Fe Håndkøbspræparater mg Fe

26 Håndkøbspræparater: Gravijern 27 mg jern/tabl 100 tbl 85 kr x 4 Aminojern 25 mg jern/tbl 100 tbl 169 kr x 4-8 Hæmojern 9 mg jern/tbl 100 tbl 70 kr x 10 Kräuterblut 1 mg jern/ml 500 ml 185 kr x 37 Ferroduretter 100 mg/tbl 100 tbl 80 kr x 1

27 Bivirkinger til jernbehandling: Kvalme, diare, obstipation (dosisreduktion, gradvis øgning af dosis) Sortfarvning af afføring Sortfarvning af tænder Hæmokromatose

28 Interaktioner: Jernbehandling nedsætter absorption af: Fluoquinoloner (ciprofloxacin 50%) Mycophenolsyre Levodopa Methyldopa Levothyroxin Penicillinamin Jernabsorption nedsættes af: Antacida Alendronat Captopril Tetracyclin Mindst to timer mellem jernindtagelse og foroven anførte stoffer

29 Akut jernforgiftning Farlig dosis: mg ferrisalt per kg hos voksne 20 mg pr kg hos børn Symptomer : Mavesmerte, kvalme, blodig diare Biokemi: Metabolisk acidose. Hyperglykæmi, elektrolytforskydninger I svære tilfælde: Akut multiorgansvigt Behandling: Indlæggelse til ventrikeltøming, antidotbehandling (desferrioxamin)

30 Parenteral jernbehandling: Indikation: Når peroral behandling ikke kan gennemføres Kroniske tarmsygdomme Malabsorption Præparater: Ferri-dextran (Cosmofer ); Ferri-sacharose (Venofer ) Ferri-carboxymaltose (Ferinject ) Bivirkninger: Gastrointestinalt (kvalme) Hud: Kløe misfarvning Cirkulatorisk (hypotension) Anafylaktoide reaktioner (sjældent) Forsinkede reaktioner (efter 2-4 dage): feber artralgi, myalgi

31 Behandling med B 12 vitamin

32 B12 vitamin (cobalamin) Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005

33 Facta om B 12 Syntetiseres udelukkende i mikroorganismer Optages med føden Forekomst i kød, æg, mælk, men ikke i frugt eller grønt Er resistent mod kogning Dagligt behov 5 µg Normal nordisk kost indeholder 5-10 µg B 12 depot indeholder 4-5 mg (nok til 3-4 år)

34 B 12 Absorption Hvas et al Haematologica 2006, 91: 1507

35 B12 mangel Tidskr Nor Legeforen 2008: 6: 128

36 Megaloblastære forandringer i udstrygning af perifert blod og knoglemarv Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005

37 Årsager til cobalaminmangel medførende megaloblastær anæmi Ernæringsbetinget: Autoantistofdannelse: Gastrisk årsag: Intestinal årsag: Veganer, vegetar Anæmia perniciosa Gastrektomi Intestinal stagnant loop syndrome: Ileal resektion diverticulose i jejunum, ileocøcal fistel anatomisk blind loop Crohns sygdom Transcobalaminmangel Fiskebændelorm

38 Årsager til cobalaminmalabsorption som ikke normalt giver anledning til megaloblastær anæmi: Gastrisk: Intestinal: Simpel atrofisk gastritis gastrisk bypass op protonpumpehæmmer Medikamina: Phenytoin H 2 blokkere metformin Gluten intolerance svær pancreatitis HIV infektion radioterapi af ileum graft-versus-host disease cobalamin-, folinsyremangel alkohol

39 B 12 mangel følgetilstande Spænder fra fatal sygdom til biokemisk abnormitet: Makrocytær anæmi, og evt. trombo- og leukopeni Depigmentering af huden Slimhindepåvirking: Glossitis, diaré Neuropati: Parestesier, nedsat vibrationssans og stillingssans, demens

40 Behandling af B 12 mangel Behov for depotpræparater (cyanocobalamin) pga. hurtig udskillelse Intramuskulær behandling: Anbefales fortsat 1000 µg cyanocobalamin ugentlig (4 uger) efterfølgende hver 3. måned Peroral behandling: 1000 µg cyanokobalamin daglig (Sverige) tilstrækkelig ved hæmatologiske manifestioner ved neurologiske manifestationer uafklaret kan anvendes til vedligeholdelsesbehandling Veganer: 5 µg cyanokobalamin daglig

41 Behandling med folsyre

42 Folsyre (folinsyre)

43 Folinsyre Optagelse og fordeling Forekomst i frugt og grønsager som polyglutamater Omsættes til og absorberes som monoglutamater i tyndtarmen ved aktiv transport Hepar og erytrocytter har depotfunktion (10 mg, nok til 3-4 mdr) Udskilles renalt og bilært (enterohepatisk kredsløb) Tab med tarmepithel (diaré) Højeste koncentrationer findes i lever, gær, spinat og andet grønt. Vestlig kost indeholder 250 µg. Folat nedbrydes under kogning. Dagligt behov for voksen person 100 µg

44 Folatmangel Årsager Kost: Høj alder, barndom, psykisk sygdom, alkoholisme Malabsorption: Glutenintolerance, Mb Crohn, hjerteinsufficiens Øget tab eller forbrug: Fysiologisk: Graviditet, laktation Hæmatologisk sygdom: Kronisk hæmolyse Malign sygdom: Karcinom, lymfom, leukæmi Inflammatorisk sygdom: Mb. Crohn, psoriasis, kronisk infektion Kraftigt tab: Incomp cordis, aktiv leversygdom Medikamentelt: Antiepileptica (ukendt mekanisme) Metotrexat (hæmmer dihydrofolat reduktase) Trimetoprim (sammen med sulfamethoxazol)

45 Behandling af folinsyremangel Manifest folinsyremangel: 5 mg dgl i 4 mdr Opstart efter årsag er erkendt Vedligeholdelsesbehandling: Såfremt årsagen ikke kan korrigeres mg dgl Profylakse: 0.5 mg dgl Ved konstatering af graviditet 5 mg dgl Ved brug af antiepileptika Folsyreantagonistbehandling: 24 timer efter afsluttet højdosis MTX (Folininsyre 5-10 mg/kg i.v)

46 Medikamentel påvirkning af hæmatopoiesen

47 Medikamentel påvirkning af det hæmatopietiske system Påvirkning af KM: Påvirkning af PB: Megaloblastære forandringer Aplasi (2-5 /år i DK) Leukocytose Neutropeni (agraulocytose <0.5 mia/l) Trombocytopeni Hæmolyse

48 Medikamentel påvirkning af hæmopoiese Aplasi: Agranulocytose: Trombocytopeni: Hæmolyse: NSAID præparater Sulfonamider Antiepileptika Guldpræparater Antithyroide stoffer Psychofarmaka NSAID præparater Sulfonamider, Dapson Antiepileptika Guldpræparater NSAID præparater Sulfonamider Antiepileptika Diuretica Guldpræparater Methyldopa Sulfonamider, Dapson