Forelæsning i Farmakologi 7. Semester Medikamenter med virkning på knoglemarven

Transkript

1 Forelæsning i Farmakologi 7. Semester Medikamenter med virkning på knoglemarven Oversigt: 1) Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer 2) Behandling med jernpræparater 3) Behandling med B 12 vitamin 4) Behandling med folsyre Hvad er hæmatopoietiske vækstfaktorer Behandling med vækstfaktorer Naturligt forekommende soluble glykoproteiner Binder til membranreceptorer på knoglemarvsceller Regulerer knoglemarvens produktion af blodceller Stamcelle factor (SCF) Interleukin 3 Granulocyt-makrofag-coloni-stimulerende faktor (G-M-CSF) Granulocyt-coloni-stimulerende faktor (G-CSF) Erythropoietin Trombopoietin Virkningen af vækstfaktorer på hæmatopoiesen Erythropoietinmolekylet Hematology in Clinical Practice ed. S Hillman

2 Signaltransduktion via EPO receptoren Klinisk anvendelse af EPO Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005 Præparater: Epoetin α (Eprex ) t 1/2 = 6-8 timer Epoietin β (NeoRecormon ) t 1/2 = 6-8 timer Darbepoietin α (Aranesp ) t 1/2 = 25 timer Indikationer: Anæmi ved kronisk nyreinsufficiens Myelodysplastiske syndromer Anæmi ved kronisk sygdom Anæmi ved cancersygdom Dosering: Afhængig af indikationen, gives s.c. eller i.v. Bivirkninger: Meget sjældene: influenzasymptomer, hypertension, trombose, trombocytose, pure red cell aplasia (Eprex s.c), fremmer EPO cancerudvikling?? Klinisk anvendelse af G-CSF Klinisk effekt: Kraftig ekspansion af granulopoiese, ledsaget af udsivning af stamceller til perifert blod Indikationer: 1) Behandling af neutropeni: a) Behandling af kompliceret neutropen feber b) Afkortning af neutropenifase efter kemoterapi 2) Mobilisering og efterfølgende høst af blodstamceller mhp. autolog eller allogen knoglemarvstransplantation Baggrunden for anvendelse af perifere blodstamceller (PBS) ved autolog knoglemarvstransplantation Virkningen af kemoterapi på maligne blodsygdomme er dosisafhængig Opnåelse af komplet remission kræver ofte anvendelse af høj-dosis kemoterapi (HDT) HDT medfører langvarig (30-40 dage) knoglemarvssuppression/aplasi PBS høstet før HDT og infunderet umiddelbart efter HDT afkorter regenerationsfasen af knoglemarven til dage Den kortere penifase reducerer den behandlingsrelaterede mortalitet Mobilisering af perifere CD34 + blodstamceller med G-CSF Klinisk anvendelse af G-CSF Præparater: Lenograstim (Granocyte ) t 1/2 = 90 min Filgrastim (Neupogen ) t 1/2 = 210 min Pegfilgrastim (Neulasta ) t 1/2 = 30 timer Bivirkninger: Feber, knogle-muskelsmerter (paracetamolfølsom) capillary leak syndrom (sjælden) Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand

3 Klinisk anvendelse af Romiplostim Klinisk effekt: Øget produktion af blodplader via stimulation af TPO receptor Indikationer: Kronisk idiopatisk trombocytopeni hos splenektomerede patienter, som er behandlingsrefraktære Behandling med jernpræparater Præparater: Nplate, plasma T1/2= 1-34 dage (median 3.5 dage) subkutan injektion 1-10 µg/kg/uge dosis afhængig af trombocyttal Bivirkninger: Influenzalignende symptomer gastrointestinale symptomer knoglemarvsfibrose (retikulin) Jern Kemiske egnskaber: Facts To stabile oxidationsniveauer (Fe2+, Fe3+) Tendens til komplexdannelse (Fe3+, ph afhængig) Toxisk (Fe2+, frie radikaler) Mængder: 50/40 mg/kg (M/K) duodenum Iron absorption by DMT1 (as Fe(II)) or via HCP1 (haem) Ferritin Fe(III) Dcyb Fe(II) DMT1 LCI Haem HO Haem HCP1 LUMEN Ferroportin Hephaestin Transferrin receptor PLASMA Fe(II) Fe(III) Transferrin HCP = haem carrier protein; HO = haem oxygenase; RME = receptor-mediated endocytosis. Faktorer med virkning på jernabsorption fra tarmen Kost faktorer : Indholdet af hæm jern, Fe2+ /Fe3+ jernsalte, animalsk føde (hæm) Luminal factor: Syreproduktion, Opløslige komplexdannere (vitamin c, sukker, aminosyrer) Uopløselige komplexdannere (phytater, tannater i te) Systemiske faktorer: Jernstatus Aktivitet af erythropoiese Graviditet Hypoxi Inflammation Jernabsorption (mængder i mg daglig): Indhold i normal vestlig føde cirka 15 mg Fe Cirka halvdelen er i en absorberbar form Cirka 3 mg optages i tarmepiteliet Cirka 1 mg (5-10%) optages i portal blodet Optagelsen øges maksimalt til 3-4 mg ved svær jernmangel 3

4 Konsekvenser af negativ jernbalance: Normale jerndepoter Latent jernmangel Jernmangelanæmi Ingen symptomer +/- symptomer + symptomer Normal Hb, og MCV Normal Hb, lav MCV Lav Hb og MCV Fe-depot: mg ---> 300 mg ---> 200 mg ---> 0 mg S-ferritin: µg/l ---> 20 µg/l ---> <12 µg/l Symptomer på jernmangel Træthed Anæmi symptomer Glossitis Cheilitis Synkebesvær Skenegle Pica Årsager til jernmangel Gynækologisk: Gastrointestinalt: Nyre/ urinveje: Lunger: Hæmostasis: Malabsorption: Dietary: Menorrhagi, postmenopausal blødning, fødsel Ulcus, øsophagusvaricer, hiatus hernie, inflammatorisk tarmsygdom, ventikelcancer, angiodysplasier, Meckels divertikel, diverticulosis, hæmorider, Aspirin, A-K behandling, hageorm, etc. Nyre/blære læioner, PNH Lungercancer Hæmofili, Glanzman, etc Cøliaci, gastrektomi, atrofisk gastrit Vegetar Kurativ behandling af jernmangel/jernmangelanæmi: Optimal dosis 200 mg daglig til voksne fordelt på 2 doser Retikulocytose efter 5-10 dage Stigning i Hb cirka med 0.5 mmol/uge Normalisering af Hb efter 4-8 uger Behandlingsvarighed 3 mdr. efter normalisering af Hb Dagligt jernbehov optimalt indtag (mg) Profylaktisk jernbehandling Kun til personer med et kronisk øget behov (>15 mg jern dgl): Mænd og ikke menstruerende kvinder 10 Menstruerende kvinder (30 ml blod = 15 mg jern) 20 Gravide Diegivende Småbørn indtil 12 år 5-10 Børn i pubertet (12-20 år) Øget behov: Børn, graviditet, bloddonor Øget tab: Kraftig menstruation, angiodysplasier, magnyl, AK-beh Kompromitteret absorption: ventrikel- tarmlidelser, medikamina 4

5 Profylaktisk jernbehandling SST anbefaling (marts 2007): Børn: Behandles med ferroglycindråber (Glycifer 30mg/ml) Børn (6-12 mdr): 8 mg jern (5 dr) dagligt medmindre > 400 ml modermælkerstatning dgl Præmature børn (gestationsalder < 37 uge): 4-12 mdr: 8 mg jern dagligt Voksne: Gravide: mg ferrojern fra 10. fosteruge (senest 18. uge) Ved påvist sideropeni: max. 100 mg ferrojern fordelt på to daglige doser Perorale jernpræparater: Depotpræparat (Ferroduretter ) 100 mg Fe Matriksen udskilles uomdannet Jernpræparat tilsat laksans (Ferroplex Frangula ) 56 mg Fe Jernpræparat i flydende form (Glycifer ) 30 mg/ml Jernpræparat tilsat C-vitamin i enterokapsel (Niferex ) 100 mg Fe Brusetablet opløst i et glas vand (Fexin ) 80.5 mg Fe Håndkøbspræparater mg Fe Håndkøbspræparater: Gravijern 27 mg jern/tabl 100 tbl 85 kr x4 Aminojern 25 mg jern/tbl 100 tbl 169 kr x4-8 Hæmojern 9 mg jern/tbl 100 tbl 70 kr x10 Kräuterblut 1 mg jern/ml 500 ml 185 kr x37 Bivirkinger til jernbehandling: Kvalme, diare, obstipation (dosisreduktion, gradvis øgning af dosis) Sortfarvning af afføring Sortfarvning af tænder Hæmokromatose Ferroduretter 100 mg/tbl 100 tbl 80 kr x1 Interaktioner: Jernbehandling nedsætter absorption af: Fluoquinoloner (ciprofloxacin 50%) Mycophenolsyre Levodopa Methyldopa Levothyroxin Penicillinamin Jernabsorption nedsættes af: Antacida Alendronat Captopril Tetracyclin Mindst to timer mellem jernindtagelse og foroven anførte stoffer Akut jernforgiftning Farlig dosis: mg ferrisalt per kg hos voksne 20 mg pr kg hos børn Symptomer : Mavesmerte, kvalme, blodig diare Biokemi: Metabolisk acidose. Hyperglykæmi, elektrolytforskydninger I svære tilfælde: Akut multiorgansvigt Behandling: Indlæggelse til ventrikeltøming, antidotbehandling (desferrioxamin) 5

6 Parenteral jernbehandling: Indikation: Når peroral behandling ikke kan gennemføres Kroniske tarmsygdomme Malabsorption Præparater: Ferri-dextran (Cosmofer ); Ferri-sacharose (Venofer ) Ferri-carboxymaltose (Ferinject ) Bivirkninger: Gastrointestinalt (kvalme) Hud: Kløe misfarvning Cirkulatorisk (hypotension) Anafylaktoide reaktioner (sjældent) Forsinkede reaktioner (efter 2-4 dage): feber artralgi, myalgi Behandling med B 12 vitamin B12 vitamin (cobalamin) Facta om B 12 Syntetiseres udelukkende i mikroorganismer Optages med føden Forekomst i kød, æg, mælk, men ikke i frugt eller grønt Er resistent mod kogning Dagligt behov 5 µg Normal nordisk kost indeholder 5-10 µg B 12 depot indeholder 4-5 mg (nok til 3-4 år) Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005 Årsager til cobalaminmangel medførende megaloblastær anæmi B 12 Absorption Hvas et al Haematologica 2006, 91: 1507 Ernæringsbetinget: Autoantistofdannelse: Gastrisk årsag: Intestinal årsag: Veganer, vegetar Anæmia perniciosa Medfødt mangel, gastrectomi Intestinal stagnant loop syndrome: diverticulose i jejunum, ileocøcal fistel anatomisk blind loop Ileal resection Crohns sygdom Transcobalaminmangel Fiskebændelorm 6

7 Årsager til cobalaminmalabsorption som ikke normalt giver anledning til megaloblastær anæmi: Gastrisk: Intestinal: Simpel atrofisk gastritis gastrisk bypass op protonpumpehæmmer Medikamina: Phenytoin H 2 blokkere metformin Gluten intolerance svær pancreatitis HIV infektion radioterapi af ileum graft-versus-host disease cobalamin-, folinsyremangel alkohol B 12 mangel følgetilstande Spænder fra fatal sygdom til biokemisk abnormitet: Makrocytær anæmi, og evt. trombo- og leukopeni Depigmentering af huden Slimhindepåvirking: Glossitis, diaré Neuropati: Parestesier, nedsat vibrationssans og stillingssans, demens Behandling af B 12 mangel Behov for depotpræparater (cyanocobalamin) pga. hurtig udskillelse Intramuskulær behandling: Anbefales fortsat 1000 µg cyanocobalamin ugentlig (4 uger) efterfølgende hver 3. måned Behandling med folsyre Peroral behandling: 1000 µg cyanokobalamin daglig (Sverige) tilstrækkelig ved hæmatologiske manifestioner ved neurologiske manifestationer uafklaret kan anvendes til vedligeholdelsesbehandling Veganer: 5 µg cyanokobalamin daglig Folsyre (folinsyre) Folinsyre Optagelse og fordeling Forekomst i frugt og grønsager som polyglutamater Omsættes til og absorberes som monoglutamater i tyndtarmen ved aktiv transport Hepar og erytrocytter har depotfunktion (10 mg, nok til 3-4 mdr) Udskilles renalt og bilært (enterohepatisk kredsløb) Tab med tarmepithel (diaré) Højeste koncentrationer findes i lever, gær, spinat og andet grønt. Vestlig kost indeholder 250µg. Folat nedbrydes under kogning. Dagligt behov for voksen person 100 µg 7

8 Folatmangel Årsager Kost: Høj alder, barndom, psykisk sygdom, alkoholisme Malabsorption: Glutenintolerance, Mb Crohn, hjerteinsufficiens Øget tab eller forbrug: Fysiologisk: Graviditet, laktation Hæmatologisk sygdom: Kronisk hæmolyse Malign sygdom: Karcinom, lymfom, leukæmi Inflammatorisk sygdom: Mb. Crohn, psoriasis, kronisk infektion Kraftigt tab: Incomp cordis, aktiv leversygdom Medikamentelt: Antiepileptica (ukendt mekanisme) Metotrexat (hæmmer dihydrofolat reduktase) Trimetoprim (sammen med sulfamethoxazol) Behandling af folinsyremangel Manifest folinsyremangel: 5 mg dgl i 4 mdr Opstart efter årsag er erkendt Vedligeholdelsesbehandling: Såfremt årsagen ikke kan korrigeres mg dgl Profylakse: 0.5 mg dgl Ved konstatering af graviditet 5 mg dgl Ved brug af antiepileptika Folsyreantagonistbehandling: 24 timer efter afsluttet højdosis MTX (Folininsyre 5-10 mg/kg i.v) Medikamentel påvirkning af det hæmatopietiske system Medikamentel påvirkning af hæmatopoiesen Påvirkning af KM: Påvirkning af PB: Megaloblastære forandringer Aplasi (2-5 /år i DK) Leukocytose Neutropeni (agraulocytose <0.5 mia/l) Trombocytopeni Hæmolyse Medikamentel påvirkning af hæmopoiese Aplasi: Agranulocytose: Trombocytopeni: Hæmolyse: NSAID præparater Sulfonamider Antiepileptika Guldpræparater Antithyroide stoffer Psychofarmaka NSAID præparater Sulfonamider, Dapson Antiepileptika Guldpræparater NSAID præparater Sulfonamider Antiepileptika Diuretica Guldpræparater Methyldopa Sulfonamider, Dapson 8