Basal Statistik. Medicinsk forskning. Mulig problemstilling. Ide. Faculty of Health Sciences. Begreber. Oversigt.

Transkript

1 Faculty of Health Sciences Medicinsk forskning Basal Statistik Begreber. Oversigt. Lene Theil Skovgaard 3. september / 56 Ide/Interesse Litteratursøgning Problemformulering Planlægning af undersøgelse til belysning af problemstillingen Skrivning af protokol Dataindsamling Klargøring af data Statistiske analyser Præsentation af resultater Home pages: ltsk@sund.ku.dk 2 / 56 Ide Mulig problemstilling Har folk et tilstrækkeligt højt niveau af vitamin D? Hvad menes med folk? Kvinder? Danskere? Teen-agere? Hvor højt bør niveauet være? Er der lavet studier tidligere? Her? I andre lande? Præcision af uafklarede problemstillinger Har danske kvinder et tilstrækkeligt højt niveau af vitamin D? sammenlignet med anbefalet standard? sammenlignet med andre lande? Kan vi identificere/beskrive kvinder med for lavt niveau? forkerte spisevaner manglende sol eksponering fedme? rygning? alkohol? 3 / 56 4 / 56

2 Planlægning af undersøgelse Protokol Formulering af de(t) centrale spøgsmål Hvilken population skal vi sample fra? Begrænsninger (f.eks. til et enkelt land) fører til større ensartethed, men også manglende generaliseringsmulighed Den krævede sample størrelse kan nødvendiggøre et mere uensartet materiale; f.eks. forskellige lande uensartet alder Kovariater!! Dimensionering af undersøgelsen: Hvor mange kvinder skal vi medtage? Hvilke(t) krav skal vi stille til konklusionen? Dette er en vigtig del af processen!! Man får tænkt sig om på forhånd Der bliver udarbejdet information til brug for kolleger mv. Det tjener som ekstra hukommelse - man glemmer en del hvis dataindsamling eller andet trækker ud Det er en nødvendig del af dokumentation i forbindelse med f.eks. etisk komite, ansøgning om midler, anmeldelse af trial etc. I forbindelse med den statistiske analyse dokumenterer det, hvad der var den oprindelige strategi og hvad der bør betegnes som tilfældige fund 5 / 56 6 / 56 Data: Indsamling og håndtering Eksempel på data Sørg for ensartet indsamling Optræning af observatører Præcisering af metoder Klare definitioner af kategorier Planlæg kodning i tide så ingen data går tabt så det bliver systematisk fra starten Skriv ned, hvilke koder, der anvendes køn kodes 0/1, M/F el.lign. Obs country category vitd age bmi sunexp vitdintake 1 Ireland Woman Sometimes in sun Ireland Woman Sometimes in sun Ireland Woman Sometimes in sun Ireland Woman Avoid sun Ireland Woman Avoid sun Ireland Woman Prefer sun Ireland Woman Sometimes in sun Ireland Woman Prefer sun Ireland Woman Sometimes in sun Ireland Woman Prefer sun / 56 8 / 56

3 SAS-kode til indlæsning SAS-kode til indlæsning, fortsat FILENAME vitamind "VitaminD.csv"; PROC FORMAT; VALUE categoryf 1 = "Girl" 2 = "Woman"; VALUE sunf 1 = "Avoid sun" 2 = "Sometimes in sun" 3 = "Prefer sun"; VALUE countryf 1 = "Denmark" 2 = "Finland" 4 = "Ireland" 6 = "Poland"; RUN; DATA vitamind; INFILE vitamind DLM= ; FIRSTOBS=2; INPUT country category vitd age bmi sunexp vitdintake; FORMAT category categoryf. ; FORMAT country countryf. ; FORMAT sunexp sunf. ; RUN; DATA irlwomen; SET vitamind; WHERE country=4 and category=2; proc print data=irlwomen; 9 / / 56 Det oprindelige datasæt Datastruktur, terminologi De første 5 linier (4 observationer): country;category;vitd;age;bmi;sunexp;vitdintake 1;1;22.400;11.888;19.254;2; ;1;37.000;12.441;17.567;3; ;1;12.900;13.025;17.700;3; ;1;13.600;13.501;16.953;3;1.612 Sværere indlæsning end normalt pga format-sætninger. Datasættet vitamind.txt ligger på hjemmesiden Rækkerne kaldes observationer (typisk 1 pr. person) Søjlerne kaldes variable (en bestemt type oplysning). De kan være Numeriske variable, dvs. repræsenteret ved et tal, som man kan regne på Vitamin D koncentration (vitd) Alder (age) Body mass index (bmi) Karaktervariable (string), dvs. repræsenteret ved tekst Personens hjemland (country) Personens solvaner (sunexp) Gruppe-koder bør være karaktervariable, men / / 56

4 Eksempler på problemstillinger Første skridt: for undersøgelse af Vitamin D niveauer Hvor stor en del af populationen ligger under det anbefalede niveau på 25 nmol/l? Er der forskel på niveauet i de involverede lande? Hvad kan en sådan evt. forskel tænkes at skyldes? Kovariater: Forskelle i sol eksponering Forskelle i spisevaner Forskelle i vitamin D indhold i fødevarerne Tegn 2. Regn 3. Analyser Histogram Boxplot (typisk for at sammenligne grupper) Scatter plot Tabeller Summary statistics Model Software 13 / / 56 Histogram for Irske kvinder Pas lige på overlejret med fittet normalfordeling (mere om dette senere...) 15 / / 56

5 Box-plot for alle kvinder SAS-kodning af histogram og Box-plot...noget med variansanalyse 17 / 56 Box: 25% - 75% fraktil Streg: Median +: Gennemsnit Whiskers: definitionsafhængig proc sgplot data=irlwomen; histogram vitd; density vitd; proc sgplot data=women; vbox vitd / category=country; eller med almindelig kodning : proc univariate normal data=irlwomen; var vitd; histogram / cfill=yellow height=3 normal; proc boxplot data=women; plot vitd*country / boxstyle=schematic cboxfill=yellow height=4; 18 / 56 Scatter-plot af Vitamin D niveau mod BMI SAS-kodning af Scatter plot med linier proc sgplot data=women; reg X=bmi Y=vitd / group=country; eller med normal kodning: Er der en afhængighed af BMI? Måske lineær?... noget med regressionsanalyse proc gplot normal data=women; plot vitd*bmi=country / haxis=axis1 vaxis=axis2 frame; axis1 value=(h=2) minor=none label=(h=3); axis2 value=(h=2) minor=none label=(a=90 R=0 H=3); symbol1 v=circle i=sm99s c=black h=2 l=1 w=2; symbol2 v=star i=sm99s c=blue h=2 l=1 w=2; symbol3 v=triangle i=sm99s c=red h=2 l=1 w=2; symbol4 v=dot i=sm99s c=green h=2 l=1 w=2; 19 / / 56

6 Summary statistics Gennemsnit Numeriske størrelser til beskrivelse af kvantitative variable, med observationer y 1,..., y n Location, centrum Gennemsnit: ȳ = 1 n (y y n ) Median: midterste observation, efter størrelsesorden (50% fraktil) Variation Fraktiler Varians: s 2 = 1 n 1 Σ(y i ȳ) 2 spredning = standardafvigelse = varians kan opfattes som ligevægtspunkt påvirkes kraftigt af yderlige observationer Eksempel: Indlæggelsestider: 5,5,5,7,10,16,106 dage Gennemsnit: 154/7=22 dage. Repræsentativt for hvad?? På den anden side, hvis omkostninger er proportionale med indlæggelsestiden, så er det måske gennemsnittet, der er interessant for hospitalsledelsen. 21 / / 56 Summary statistics i SAS Should we scare the opposition by announcing our mean height, or lull them by announcing our median height? proc means N mean median min max stddev data=irlwomen; var bmi vitd; The MEANS Procedure Variable N Mean Median Minimum Maximum Std Dev bmi vitd / / 56

7 Fortolkning af spredningen, s Fraktiler for vitamin D Hovedparten af observationerne ligger inden for ȳ ± ca.2 s dvs. sandsynligheden for at en tilfældig udtrukket person fra populationen har en værdi i dette interval er stor... For Vitamin D for irske kvinder finder vi 48.0 ± = (7.6, 88.4) Hvis data er normalfordelt, vil dette interval indeholde ca. 95% af fremtidige observationer. Hvis ikke... mere senere Sorter data med den mindste først, tæl: 5% fraktil: 5% er mindre end dette, 95% er større 25% fraktil: 25% er mindre, 75% er større kaldes også nedre kvartil 50% fraktil: 50% er mindre, 50% er større Midterste observation, kaldes også median 75% fraktil: 75% er mindre, 25% er større kaldes også øvre kvartil 25 / / 56 Kumuleret fordelingsfunktion SAS-kodning af kumuleret fordelingsfunktion mm Hvor stor en del af populationen ligger under en given værdi? proc sgplot data=irlwomen; step X=vitd Y=procent; refline 25 / axis=x label= 25 lineattrs=(color=red pattern=dash thickness=2); refline 12.2 / axis=y label= 12.2 ; eller med gammel kodning: F.eks. det anbefalede niveau på 25 nmol/l Simpel optælling: 5 ud af 41, dvs. 12.2% 27 / 56 proc gplot data=irlwomen; plot procent*vitd / haxis=axis1 vaxis=axis2 vref=12.2 lv=33 href=25 lh=33 frame; axis1 value=(h=2) minor=none label=(h=3); axis2 value=(h=2) minor=none label=(a=90 R=0 H=3); symbol1 v=circle i=steplj c=black h=2 l=1 w=2; 28 / 56

8 Proc Univariate i SAS Output fra Proc Univariate proc univariate data=irlwomen; var vitd; output out=regn pctlpre=p_ pctlpts=2.5,97.5; proc print data=regn; Quantiles (Definition 5) Quantile Estimate 100% Max % % % % Q % Median % Q % % % % Min 17.0 Den ekstra Output-sætning giver: Obs P_2_5 P_97_ Disse er specielt interessante i forbindelse med konstruktion af Reference områder 29 / / 56 Normalområde / Referenceområde Normalfordelingstætheder Område, der omslutter de centrale 95% af observationerne: nedre grænse: % fraktil øvre grænse: % fraktil Hvis fordelingen kan beskrives ved en normalfordeling N(µ,σ 2 ), kan disse fraktiler direkte udtrykkes som % fraktil: µ 1.96σ ȳ 1.96s % fraktil: µ σ ȳ s middelværdi = mean, ofte benævnt µ, α el.lign. spredning, ofte benævnt σ N(µ,σ 2 ) og normalområdet udregnes derfor som ȳ ± ca.2 s (ȳ 2 s, ȳ + 2 s) 31 / / 56

9 Praktisk konstruktion af referenceområde Hvad er en rimelig fordelingsantagelse? Store datasæt: Brug fraktiler Mellemstore datasæt: Brug en rimelig fordelingsantagelse, typisk normalfordelingen, evt. efter transformation Små datasæt: Lad være med det!! Nogenlunde anvendelige metoder: Tegn histogram, er det symmetrisk? Er gennemsnit og median tæt på hinanden? Er fraktilerne (f.eks. 25% og 75%) symmetriske omkring medianen? Knap så anvendelige metoder: Fraktildiagram (kræver tilvænning) Test (ikke anbefalet) Et stort antal observationer sikrer ikke, at der er tale om en normalfordeling. 33 / / 56 Bemærk Hvorfor normalfordelingen? Test af normalfordelingen er ikke særligt informativt! giver ikke udtryk for graden af afvigelse fra normalitet i små samples skal afvigelsen være stor for at slå igennem i store samples vil selv ubetydelige afvigelser give signifikant udslag Det er ofte en rimelig approksimation Evt. efter transformation med logaritme, kvadratrod, invers,... Central grænseværdisætning: Sum (eller gennemsnit) af et stort antal variable får en fordeling, der efterhånden kommer til at ligne en normalfordeling (sum af normalfordelinger er igen en normalfordeling). Rimelig let at arbejde med, fordi standard programmel er udviklet for normalfordelingen. 35 / / 56

10 Typisk afvigelse fra normalfordelingen Histogrammet er skævt, med en hale mod de høje værdier Gennemsnittet er en del større end medianen Løsning: Transformer med en logaritme ligegyldig hvilken: naturlig, 10-tals, 2-tals bare man transformerer tilbage med den samme anti-logaritme / / 56 Histogram for logaritmerede værdier Referenceområde, baseret på logaritmer her 10-tals logaritmen The MEANS Procedure Analysis Variable : log10vitd N Mean Median Minimum Maximum Std Dev For logaritmen til Vitamin D for irske kvinder finder vi 1.64 ± = (1.26, 2.02) Dette interval skal tilbagetransformeres med anti-logaritmen: ( , ) = (18.2, 104.7) igen med fittet overlejret normalfordeling Her har vi lidt bedre symmetri Sammenlign med (7.6, 88.4) fra før / / 56

11 Skæve fordelinger: Immunoglobulin (n=298) Fraktiler for IgM-data gennemsnit ȳ 0.80g/l spredning s=sd 0.47g/l (ȳ 2s, ȳ+2s) = ( 0.14g/l, 1.74g/l) Urimeligt interval, indeholder f.eks. negative værdier Quantile Estimate 100% Max % % % % Q % Median % Q % 0.4 5% 0.3 1% 0.1 0% Min 0.1 Obs P_2_5 P_5 P_95 P_97_ Kumulativ fordeling: Intervallet (0.2, 2.0) synes mere repræsentativt 41 / / 56 Transformation med logaritme (log 10 ) gennemsnit spredning Antilog: = = 0.63 Antilog: = = 0.32 Antilog: = 2.08 Bedre grænser: (0.23, 2.08) Hvis fordelingen er tydeligt skæv eller på anden måde afviger tydeligt fra normalfordelingen, bør man ikke engang angive gennemsnit og spredning, men snarere: fraktiler: median inter-quartile range, IQR: intervallet mellem 25% og 75% fraktil range For helt små materialer angives median og range..og så laver man ikke statistik, men kasuistik 43 / / 56

12 Vigtigheden af normalfordelingen Terminologi afhænger af formålet med undersøgelsen vigtig ved beskrivelser ved konstruktion af referenceområder ikke så vigtig ved sammenligninger hvor det kun er residualerne, der antages normalfordelte ved vurdering af effekter hvor antallet af observationer kan redde situationen ikke på nogen måde påkrævet for kovariater! Outcome: Den primære variabel/størrelse af interesse: Vitamin D niveau, Sandsynlighed for postoperativ komplikation (y) Kovariat: En variable, der formodes at indeholde information, der kan forklare en del af variationen i outcome: Køn, alder, land, vægt, BMI, sygdom, operationstype,... (x) 45 / / 56 Terminologi, fortsat Notation Prediktor: Kombination af relevante kovariater til en enkelt størrelse: forskellige linier for de enkelte lande eller køn synnergi-effekter (interaktion) Link: Specifikation af sammenhægen mellem prediktor og outcome: lineær relation til middelværdi af outcome logistisk sammenhæng til sandsynligheden for en komplikation y: betegner outcome, f.eks. kan y i betegne vitamin D niveauet for kvinde nummer i, i = 1,..., n hvis der i alt er n kvinder, der er undersøgt (sample size) x: betegner en kovariat, altså en forklarende variabel. F.eks. kan x i betegne body mass index eller solvaner for kvinde nummer i, i = 1,..., n 47 / / 56

13 Typer af data Kategoriske data Kategoriske kun distinkte værdier mulige død ja/nej fysisk aktivitet i 4 kategorier Kvantitative (numeriske) Diskrete (tælledata) antal børn i en famile antal metastaser Kontinuerte (måledata) Censurerede (e.g. levetider) Kun distinkte værdier mulige To kategorier (dikotom/binær): mand/kvinde dør/overlever ryger/ikke ryger Flere end to: Nominal: gift/ugift/fraskilt/enke(mand) Ordinal: smerte (minimal/moderat/alvorlig/uudholdelig) Socialklasse, Tumorstadium 49 / / 56 Kvantitative data Censurerede data Variable der antager mange værdier Kontinuerte data, foretaget på en sammenhængende skala. I praksis dog afrundet... Højde Vægt Se-kolesterol Blodtryk Ofte noget med normalfordelingen Tælletal Antal børn i en familie Antal metastaser/celler/bakteriekolonier Noget med Poisson fordelingen For nogen data vides kun om de er større end en vis værdi. For andre kendes værdien. Koncentrationsmålinger: Nedre detektionsgrænse Overlevelsesdata: Patienten var i live ved sidste follow-up / pr. 1.jan NB: Der er også trunkerede data hvor man slet ikke har data hvis de er mindre/større end en vis værdi, f.eks: Tid fra symptomstart til død for... (de, der dør hurigt, når ikke at blive diagnosticeret) 51 / / 56

14 Ny problemstilling Forklarende variable = Kovariater Outcome Dikotom Kategorisk Kvantitativ Kategoriske og kvantitative Dikotom 2*2-tabeller χ 2 -test Logistisk regression Kategorisk Kontingenstabeller/χ 2 -test Generaliseret logistisk regression Ordinale svært, f.eks. proportional odds modeller Kvantitativ Mann-Whitney Kruskal-Wallis Robust multipel Wilcoxon signed rank Friedman regression Normalfordelt T-test Variansanalyse Kovariansanalyse parret/uparret ensidet/tosidet Multipel regression Censureret Log-rank test Cox regression Korrelerede Varianskomponent- Modeller for normalfordelte modeller gentagne målinger Risiko for postoperative komplikationer: Outcome y: Sandsynlighed for komplikation Afhænger sandsynligheden af forskellige forhold? Kovariater, x: Operationstype Længden af anæstesien Patientens alder / / 56 Dikotom y, kategorisk x Dikotom y, kvantitativ x Y: Sandsynlighed for komplikation, X: Operationstype Tabeller: Y: Sandsynlighed for komplikation, X 1 : Operationens varighed X 2 : Operationstype Komplikationer Operationstype Nej Ja Total i % Gynækologisk Abdominal Ortopædisk Total Er der forskel på de 3 procenter? 55 / / 56