HÆMATOLOGISKE KRÆFTFORMER

Transkript

1 Sundhedsfaglige elementer som grundlag for pakkeforløb for HÆMATOLOGISKE KRÆFTFORMER Udarbejdet for Sundhedsstyrelsen af arbejdsgruppe i 2008 Godkendt af Kræftstyregruppen, april 2008 Det faglige grundlag er baseret på kliniske retningslinjer og guidelines fra Hæmatologisk Fælles DMCG (Hæm-DMCG)

2

3 Forord Regeringen og Danske Regioner indgik den 12. oktober 2007 en aftale om gennemførelse af målsætningen om akut handling og klar besked til kræftpatienter. Af aftalen fremgår, at der inden udgangen af 2008 skal beskrives og indføres pakkeforløb for alle kræftformer. De sundhedsfaglige elementer er det faglige grundlag for pakkeforløbne. Målet med pakkeforløb er at tilbyde patienterne hurtig udredning og behandling for at forkorte forløbet og derigennem forbedre prognosen, bedre livskvaliteten og mindske utrygheden ved ventetid. Der skal altid tilrettelægges et forløb, der retter sig mod den individuelle patient - pakkeforløb eller ej. Det vil ikke være alle patienter, der kan gå direkte ind i et pakkeforløb, enten fordi symptomerne ikke peger på en bestemt kræftform, og det derfor ikke er muligt at henvise patienten til et pakkeforløb, eller fordi patienten har andre sygdomme, der skal tages særligt hensyn til. Men kvaliteten af forløbet skal for den individuelle patient være den samme, uanset om patienten kan henvises direkte til et pakkeforløb eller ej. En patient kan henvises til et pakkeforløb gennem flere indgange: Det kan eksempelvis være den praktiserende læge, en praktiserende speciallæge, en afdeling eller andre, der får begrundet mistanke om en bestemt kræftform. Pakkeforløbene baseres på de til enhver tid senest opdaterede landsdækkende kliniske retningslinjer som formuleret af de Danske Multidisciplinære Cancer Grupper (DMCG er). DMCG erne er nationalt fagligt forankrede i de lægevidenskabelige selskaber, forskningsmiljøer/institutioner, organisationer samt andre faglige organiseringer fx sygeplejefaglige, som har tilknytning til den specifikke kræftsygdomsgruppe herunder evt. patientorganisationer. Med udgangspunkt i DMCG ernes kliniske retningslinjer for hver enkelt kræftform har kliniske arbejdsgrupper i regi af Sundhedsstyrelsen og Kræftstyregruppen udarbejdet sundhedsfaglige elementer som grundlag for pakkeforløb. De sundhedsfaglige elementer er på mange måder forskellige, og arbejdsgruppernes udfordringer har også været forskellige. Som med kliniske retningslinjer generelt gælder, at de sundhedsfaglige elementer opdateres med jævnlige mellemrum. De sundhedsfaglige elementer beskriver patientforløbet fra kontakten med egen læge til rehabilitering. Samtidig er der udarbejdet en række papirer, der beskriver generelle forhold i relation til fx rehabilitering, palliation, pleje og omsorg samt patientinformation. De sundhedsfaglige elementer er i videst muligt omfang baseret på klar evidens, men hvor en klar evidens ikke findes, baseres disse på den faglige viden og erfaring hos repræsentanterne i arbejdsgrupperne. Alle kliniske arbejdsgrupper er gået meget positivt ind i opgaven og har klart støttet den. Dertil kommer at arbejdet har givet anledning til meget nyttige og frugtbare diskussioner i de enkelte arbejdsgrupper. Stor tak til alle for den store indsats. Lone de Neergaard Sundhedsplanlægning

4 Indholdsfortegnelse 1 Arbejdsgruppens sammensætning 5 2 Introduktion til pakkeforløb Patientkategori Landsdækkende kliniske retningslinjer Det multidisciplinære team Præhospitalfase Klinisk indhold 13 Risikogrupper og kriterier for begrundet mistanke 13 Præhospitalsfasen og henvisning til pakkeforløb Information af patienten Beslutning Ansvarlig Faglig begrundet forløbstid 16 Pakkeforløb A - Lymfekræft 19 4A Udredning - lymfekræft 19 4A.1 Klinisk indhold 19 Undersøgelsesprocessen i detaljer 20 Fastlæggelse af diagnose og stadieinddeling 21 4A.2 Information af patienten 22 4A.3 Beslutning 22 4A.4 Ansvarlig 22 4A.5 Fagligt begrundet forløbstid 23 5A Behandling - Lymfekræft 24 5A.1 Klinisk indhold 24 Hovedgrupper af kliniske behandlingsforløb 24 De hyppigst opståede komplikationer 25 5A.2 Information af patienten 25 5A.3 Beslutning 26 5A.4 Ansvarlig 26 5A.5 Fagligt begrundet forløbstid 26 6A Efterbehandling - Lymfekræft 26 6A.1 Klinisk indhold 26 Medicinsk behandling og stråleterapi 26 De hyppigst opståede komplikationer 26 6A.2 Information af patienten 27 6A.3 Beslutning 27 6A.4 Ansvarlig 27 1

5 6A.5 Fagligt begrundet forløbstid 27 7A Kontrol og recidivbehandling Lymfekræft 27 7A.1 Klinisk indhold 27 7A.2 Information af patienten 28 7A.3 Beslutning 28 7A.4 Ansvarlig 28 7A.5 Fagligt begrundet forløbstid 29 8A Palliation - Lymfekræft 29 9A Genoptræning- Lymfekræft 29 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 30 Pakkeforløb B - Myelomatose 31 4B Udredning - Myelomatose 31 4B.1 Klinisk indhold 31 Undersøgelsesprocessen i detaljer 31 Fastlæggelse af diagnose, stadieinddeling og behandlingsbehov 32 4B.2 Information af patienten 33 4B.3 Beslutning 34 4B.4 Ansvarlig 34 4B.5 Fagligt begrundet forløbstid 35 5B Behandling - Myelomatose 35 5B.1 Klinisk indhold 35 Primær behandling af myelomatose 35 Komplikationer 36 5B.2 Information til patienten 37 5B.3 Beslutning 37 5B.4 Ansvarlig 37 5B.5 Fagligt begrundet forløbstid 37 6B Kontrol og recidivbehandling - Myelomatose 38 6B.1 Klinisk indhold 38 Kontrolfase 39 Behandlingsfase 40 Komplikationer 41 6B.2 Information af patienten 42 6B.3 Beslutning 42 6B.4 Ansvarlig 42 7B Palliation - Myelomatose 42 8B Rehabilitering - Myelomatose 43 2

6 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 44 Pakkeforløb C - Akut leukæmi 45 4C Udredning akut leukæmi 45 4C.1 Klinisk indhold 45 Undersøgelsesprocessen i detaljer 45 Fastlæggelse af diagnose og prognosticering 46 4C.2 Information af patienten 46 4C.3 Beslutning 47 4C.4 Ansvarlig 47 4C.5 Faglig begrundet forløbstid 47 5C Behandling - Akut leukæmi 47 5C.1 Klinisk indhold 47 Hovedgrupper af kliniske behandlingsforløb 47 Bivirkninger 50 5C.2 Information af patienten 51 5C.3 Beslutning 52 5C.4 Ansvarlig 52 5C.5 Fagligt begrundet forløbstid 52 6C Efterbehandling - Akut leukæmi 53 6C.1 Klinisk indhold 53 Behandlingsmodaliteter 53 Komplikationer til vedligeholdelsesbehandling 53 6C.2 Information om vedligeholdelsesbehandling 53 6C.3 Beslutning om vedligeholdelsesbehandling 53 6C.4 Ansvarlig for beslutning om vedligeholdelsesbehandling 53 6C.5 Fagligt begrundet forløbstid 54 7C Kontrol af akut leukæmi 54 7C.1 Klinisk indhold 54 7C.2 Information af patienten 54 7C.3 Beslutning 54 7C.4 Ansvarlig 54 7C.5 Fagligt begrundet forløbstid 54 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 55 Pakkeforløb D - Kronisk myeloid sygdom 56 4D Udredning - Kronisk myeloid sygdom 56 4D.1 Klinisk indhold 56 Undersøgelsesprocessen i detaljer 56 3

7 Fastlæggelse af diagnose og prognosticering 56 4D.2 Information af patienten 57 4D.3 Beslutning 57 4D.4 Ansvarlig 57 4D.5 Faglig begrundet forløbstid 57 5D Behandling - Kronisk myeloid sygdom 57 5D.1. Hovedgrupper af kliniske behandlingsforløb 57 6D Kontrol/Forløbsformer af Kronisk myeloid sygdom 58 6D.1 Protokollerede behandlinger 59 6D.2 Information af patienten 59 6D.2 Faglig begrundet forløbstid 59 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 60 4

8 1 Arbejdsgruppens sammensætning Ledende overlæge Anne Bukh (formand), Hæmatologisk Fælles DMCG, Hæmatologisk afdeling, Aalborg Sygehus. Ledende overlæge Jørgen Schøler Kristensen, Akut Leukæmi Gruppen, Hæmatologisk afdeling, Århus Sygehus. Overlæge Francesco d Amore, Dansk Lymfom Gruppe, Hæmatologisk afdeling, Århus Sygehus Overlæge Niels Abildgaard, Dansk Myelomatose Studie Gruppe, Hæmatologisk afdeling, Odense Universitetshospital. Overlæge Hans Hasselbalch, Dansk Studiegruppe Kroniske Myeloide Sygdomme, Hæmatologisk afdeling, Herlev Hospital Overlæge Peter de Nully Brown, Hæmatologisk Fællesdatabase, Hæmatologisk afdeling, Herlev Hospital Praktiserende læge Peter Torsten Sørensen, direktør for DSAM Overlæge Mette Skov Holm, Region Nordjylland, Hæmatologisk afdeling, Aalborg Sygehus Overlæge Jan Maxwel Nørgaard, Region Midtjylland, Hæmatologisk afdeling, Århus Sygehus. Ledende overlæge Lene Meldgaard Knudsen, Region Syddanmark, Hæmatologisk afdeling, Odense Universitetshospital. Overlæge Michael Pedersen, Region Sjælland, Onkologisk-hæmatologisk afdeling, Roskilde Sygehus. Klinikchef Niels Borregaard, Region Hovedstaden, Hæmatologisk afdeling, Rigshospitalet.. 5

9 Arbejdsgruppe pakkeforløb Lymfekræft Hæmatologi: Bjarne Bach, Viborg Sygehus Peter De Nully Brown, Herlev Hospital Francesco d Amore, Århus Sygehus (tovholder) Lars Møller Pedersen, Odense Universitetshospital Michael Pedersen, Roskilde Sygehus. Patologi: Billeddiagnostik: Kirurgi: Michael Boe Møller, Odense Universitetshospital Annika Loft, Rigshospitalet Peer Christiansen, Århus Sygehus Johnny Keller, Århus Sygehus Onkologi: DSAM: Akmal Safwat, Århus Sygehus Peter Torsten Sørensen Arbejdsgruppe pakkeforløb Myelomatose Hæmatologi: Niels Abildgaard, Odense Universitetshospital (tovholder) Henrik Gregersen, Aalborg Sygehus Annette Vangsted, Herlev Sygehus Niels Frost Andersen, Århus Sygehus Peter Gimsing, Rigshospitalet Torben Plesner, Vejle Sygehus Michael Pedersen, Roskilde Sygehus Dan Kristensen, Næstved Sygehus Lene Meldgaard Knudsen, Odense Universitetshospital Patologi: Cytogenetik: Birgitte Preiss, Vejle Sygehus Eigil Kjeldsen, Århus Sygehus Gitte Kerndrup, Vejle Sygehus Radiologi: Michael Bachmann Nielsen, formand for Dansk Radiologisk Selskab, Rigshospitalet 6

10 Henrik Torp Madsen, formand for Dansk Onkoradiologisk Selskab, Århus Sygehus Kæbekirurgi: Morten Schiøtt, formand for Foreningen af Specialtandlæger for Tand, Mund og Kæbekirurgi, Glostrup Sygehus Peter Marker, Odense Universitetshospital Klinisk Immunologi: Morten Bagge Hansen, formand for Dansk Selskab for Klinisk Immunologi, Rigshospitalet Søren T. Lillevang, Odense Universitetshospital Klinisk kemi: Almen medicin: Erik Kjærsgaard, Herlev Sygehus Peter Torsten Sørensen Arbejdsgruppe pakkeforløb Akut Leukæmi Hæmatologi: Jan Maxwell Nørgaard, Århus Sygehus Jørgen Schøler Kristensen, Århus Sygehus (tovholder) Mette Skov Holm, Ålborg Sygehus Inge Høgh Dufva, Herlev Hospital Olav Jonas Bergmann, Odense Universitetshospital Ove Juul Nielsen, Rigshospitalet Patologi: Helle Knudsen, Herlev Hospital Knud Bendix, Århus Sygehus Gitte Kerndrup, Vejle Sygehus Almen medicin: Radiologi: Peter Torsten Sørensen Hans Henrik Torp Madsen, Århus Sygehus Arbejdsgruppe pakkeforløb Kroniske Myeloide Sygdomme Hæmatologi: Jesper Stentoft, Århus Sygehus Dorthe Rønnov-Jessen, Roskilde Sygehus Lars Kjeldsen, Rigshospitalet Hans Hasselbalch, Herlev Hospital (tovholder) 7

11 Patologi: Peter Nørgård, Herlev Hospital Michael Boe Møller, Odense Universitetshospital Almen Medicin: Radiologi: Peter Torsten Sørensen Hans Henrik Torp Madsen, Århus Sygehus 8

12 2 Introduktion til pakkeforløb 2.1 Patientkategori Der diagnosticeres årligt ca nye hæmatologiske kræftsygdomme. Det drejer sig om lymfeknudekræft, myelomatose, akut leukæmi, kronisk leukæmi, myeloproliferative syndromer samt myelodysplastiske syndromer. Bortset fra den akutte lymfatiske leukæmi, som er den hyppigste cancerform hos børn, er alle andre hæmatologiske kræftsygdomme cancerformer, der opstår hos voksne. Nærværende dokument omhandler udelukkende hæmatologiske kræftsygdomme hos voksne. Behandlingen af hæmatologiske kræftsygdomme består af kemoterapi og/eller immunterapi samt strålebehandling (næsten udelukkende anvendt ved lymfekræft og myelomatose). Fremkomst af ny medicin til behandling af hæmatologisk kræftsygdom, herunder støttestoffer, har betydet, at der nu tilbydes mere intensive behandlinger til flere patienter, herunder ældre, ligesom flere patienter tilbydes behandling ved tilbagefald. Behandlingen med kemoterapi og immunterapi varetages af de hæmatologiske afdelinger. På de 5 højtspecialiserede afdelinger (Rigshospitalet, Herlev, Odense, Århus og Aalborg) er der foretaget en opdeling i fagområder, således at teams bestående af speciallæger og sygeplejersker har specialiseret sig i behandling af hhv. lymfekræft, myelomatose, akutte leukæmier og kronisk myeloproliferative sygdomme. I Danmark er der ca. 900 nydiagnosticerede lymfekræfttilfælde årligt. Hvis de 200 tilfælde af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som er en nært beslægtet malign lymfoproliferativ tilstand, medregnes, er det samlede antal nydiagnosticerede tilfælde ca pr. år. Medianalderen er på ca. 65 år. Sygdomsgruppen er særdeles heterogen og omfatter et spektrum af tilstande strækkende sig fra højaggressive undertyper, der kræver umiddelbar indgriben, til undertyper med et mildere og mere kronisk forløb, der til tider kan observeres uden behandling. CLL kan debutere med et klinisk billede, der overvejende er knoglemarvsbaseret ofte med et overskydende antal lymfeceller i knoglemarv og perifert blod. Dette mere likvide, blodbaserede debutbillede forklarer, hvorfor tilstanden oprindeligt blev betegnet som leukæmi. Men i andre tilfælde kan CLL præsentere sig som en overvejende lymfeknudebaseret sygdom, hvor den solide (vævsbaserede) sygdomsbyrde er dominerende. I disse tilfælde betegnes tilstanden også som malignt lymfom af CLL-type eller småcellet lymfocytært lymfom. Myelomatose er en alvorlig kræftsygdom i knoglemarven. Sygdommen rammer årligt ca. 300 personer i Danmark. Der er ingen etableret helbredende behandling af myelomatose, men sygdommen er som regel meget behandlingsfølsom. Målet for behandling af myelomatose er at sikre den bedst mulige overlevelse med den bedst mulige livskvalitet. Beslægtede sygdomme er det solitære plasmacytom og de novo plasmacelleleukæmi. Ved myelomatose danner kræftcellerne typisk en M komponent (monoklonal komponent), hvilket også er tilfældet ved den sjældnere Waldenstrøm sygdom. Akut leukæmi er kræft i knoglemarven og blodet. Der diagnosticeres ca. 300 nye tilfælde af leukæmi pr. år i Danmark. Der er tale om særdeles aggressive sygdomme, som ubehandlet er dødeligt forløbende i løbet af dage til uger. De kronisk myeloide sygdomme omfatter de kroniske myeloproliferative syndromer såsom essentiel trombocytose, polycytæmia vera, primær myelofibrose og kronisk myeloid leukæmi samt myelodysplastisk syndrom (MDS), som alle er sjældne klonale hæmatologiske cancersygdomme. Uden behandling er sygdommene forbundet med høj morbiditet og mortalitet. Det myelodysplastiske syndrom har et forløb med udvikling af akut leukæmi hos ca. 40 % af patienterne. Disse højrisiko-patienter kan ofte defineres på diagnosetidspunktet efter risikostratifikation, hvorfor de i pakkeforløbssammenhæng hører hjemme sammen med akut leukæmi. De kroniske myoloide sygdomme skal derfor diagnosticeres hurtigt, hvorefter der skal differentieres mellem sygdommene og efterfølgende lægges en individuel behandlingsplan, der ofte vil være mindre 9

13 intensiv end for andre hæmatologiske lidelser. Tidsforløbene er meget individuelt varierende, hvorfor der ikke er opstillet pakkeforløb for behandling og kontrol efter den indledende udredningsfase. Vi har derfor fundet det hensigtsmæssigt at beskrive 4 pakkeforløb: Pakkeforløb A: Pakkeforløb B: Pakkeforløb C: Pakkeforløb D: Lymfeknudekræft, CLL (ca ny ptt/år) Myelomatose (ca. 300 nye ptt/år) Akut leukæmi, høj-risiko MDS (ca. 380 nye ptt/år) Kroniske myeloide sygdomme (ca. 630 nye ptt/år). Det vurderes, at ca. 75 % af nydiagnosticerede patienter med hæmatologisk kræftsygdom vil kunne følge et pakkeforløb. Af de resterende 25 % vil hovedparten dog kunne indgå i dele af pakkeforløbet. Det drejer sig typisk om patienter, hvor diagnosen er stillet på en anden afdeling (eksempelvis gynækologisk afdeling), eller om patienter, der ikke kan følge hele pakkeforløbet på grund af komorbiditet. 2.2 Landsdækkende kliniske retningslinjer For lymfekræft (pakkeforløb A) er der af den nationale multidisciplinære cancer gruppe Dansk Lymfom Gruppe (DLG) udarbejdet retningslinjer for udredning og behandling af de hyppigste lymfomtyper ( Ligeledes er der for myelomatose (pakkeforløb B) af den nationale multidisciplinære cancer gruppe Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG) i et samarbejde med den nordiske myelomatose studie gruppe (NMSG) og det britiske UK Myeloma Forum udfærdiget fælles rekommandationer for diagnostik og behandling af myelomatose: Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma British Journal of Haematology, 2006; 132: Akut leukæmi og fremskreden MDS (pakkeforløb C) behandles i Danmark næsten udelukkende på de 5 højt specialiserede hæmatologiske afdelinger (Rigshospitalet, Herlev, Odense, Århus og Aalborg). Standardbehandlingen af akut myeloid leukæmi og fremskreden MDS er på alle afdelinger inklusion i internationale protokoller. Derudover er der etableret et nordisk samarbejde med udarbejdelse af opdaterede guidelines for behandling af fremskreden MDS ( Akut lymfatisk leukæmi behandles ligeledes efter internationale retningslinjer. For de kronisk myeloide sygdomme (pakkeforløb D) er der af den nationale multidisciplinære cancer gruppe Dansk Studiegruppe Kroniske Myeloide Sygdomme (DSKMS) udarbejdet landsdækkende kliniske retningslinjer, som følger guidelines udarbejdet af the Nordic Myeloproliferative Disease Group: Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycytemia vera, essential trombocythæmia and idiopathic myelofibrosis samt nordiske guidelines for behandling af MDS ( 2.3 Det multidisciplinære team Lokalt på de enkelte sygehuse, hvor der behandles hæmatologiske kræftsygdomme, etableres multidisciplinære teams, som indgår i et forpligtende kontinuert multidisciplinært teamsamarbejde med henblik på at sikre hensigtsmæssige patientforløb. For de hæmatologiske kræftsygdomme er den primære opgave for det multidisciplinære team at sikre fremdriften i alle faser af patientforløbet; medens ansvaret for at de kliniske 10

14 beslutninger i langt hovedparten af tilfældene tages af hæmatologer alene, dog med undtagelse af de efterhånden relativt sjældne tilfælde, hvor der skal gives strålebehandling, enten alene eller i kombination med kemoterapi. 11

15 Lymfekræft og CLL (pakkeforløb A) Det multidisciplinære team omfatter - kirurger (lymfeknudebiopsi), der, afhængig af den anatomiske lokalisation af den patologiske lymfeknude, kan være ØNH læger (hoved-hals), mamma-kirurger (axil) eller ortopædkirurger (ingvina). Nogle centre har et samarbejde med plastikkirurgerne mhp ekstirpation af superficielle lymfeknuder. - patolog (histopatologisk vurdering af lymfeknude- og knoglemarvsbiopsi, biopsier fra andre organer) - radiolog/nuklearmediciner (svar MR, CT eller PET-CT scanning) - hæmatologer og onkologer (evt. stråleterapi). Den multidisciplinære team konference (lymfomkonference) afholdes x 1 ugentligt med deltagelse af hæmatologer, onkologer og radiologer/nuklearmedicinere. Biopsi-svaret foreligger altid på tidspunktet for den multidisciplinære teamkonference, og som hovedregel er den indledende behandling (kemoterapi +/- immunterapi) allerede påbegyndt ud fra de gældende retningslinjer for den pågældende undertype af lymfekræft. Hovedformålet med den multidisciplinære teamkonference er ud fra sygdomsudbredningen (stadieinddelingen) at fastlægge den endelige behandlingsstrategi. Den endelige behandlingsstrategi fastlægges af hæmatologer i de tilfælde, hvor strålebehandling kan være relevant, i fællesskab med onkologer. Det faktum at den multidisciplinære teamkonference kun afholdes x 1 ugentligt får således ikke nogen opsættende virkning mhp påbegyndelse af behandling af patienten. Myelomatose, leukæmi, myelodysplasi og myeloproliferative syndromer (pakkeforløb B, C og D) Det multidisciplinære team omfatter patologer (svar knoglemarvsundersøgelse), radiologer (røntgen af thorax, ultralydsscanning abdomen (kronisk myeloid sygdom), røntgen af knogler, CT, MR, evt. PET-CT (myelomatose), og hæmatologer. Den multidisciplinære teamkonference afholdes x 1 ugentligt med deltagelse af patologer og hæmatologer. Ved mistanke om akut leukæmi anmodes patologerne om akut svar som afgives telefonisk i løbet af få dage. Ud fra den endelige diagnose (subtype) fastlagt af patologerne er det hæmatologer, som træffer beslutning om den endelige behandlingsstrategi. Også for disse sygdomme er det således, at den initiale behandling (kemoterapi), som oftest er påbegyndt før den multidisciplinære teamkonference. Det er derfor også for disse sygdomme fagligt optimalt med konference x 1 ugentligt. 12

16 3. Præhospitalfase 3.1 Klinisk indhold Risikogrupper og kriterier for begrundet mistanke Mistanken om hæmatologisk kræftsygdom opstår ofte på baggrund af generelle symptomer som følge af abnorm knoglemarvsfunktion (leukæmi, myelomatose, myelodysplasi og myeloproliferative sygdomme), splenomegali eller malignitetssuspekte lymfeknuder (lymfeknudekræft), M-komponent relaterede symptomer (myelomatose og Morbus Waldenstrøm) eller påviste knogleskader (myelomatose). Følgende symptomer enten alene eller i kombination giver mistanke om hæmatologisk kræftsygdom: øget infektionstilbøjelighed vedvarende feber af ukendt årsag blødningstendens fra hud og/eller slimhinder uforklaret trombosetendens en eller flere forstørrede lymfeknuder (lymfekræft) utilsigtet vægttab symptomer på anæmi nattesved (lymfekræft) symptomer på hypercalcæmi (konfusion, obstipation, dehydration) og nyresvigt (myelomatose) symptomer på hyperviskositet (cerebralia, syns- eller hjertepåvirkning, uforklaret epistaxis) (Morbus Waldenstrøm og myelomatose) knoglesmerter (myelomatose, leukæmi) Ved mistanke om hæmatologisk kræftsygdom bør den praktiserende læge tage følgende blodprøver: Hæmoglobin, hæmatokrit, trombocytter, leukocyttal, differentialtælling, CRP, Na, K, creatinin, calcium, urat, ALAT, LDH, basisk fosfatase, bilirubin, INR, albumin (efterfølgende omtalt som Hæmatologisk basispakke ) Ved mistanke om myelomatose suppleres med M-komponent bestemmelse i serum og urin, samt immunglobuliner (IgA, IgG, IgM). A. Begrundet mistanke om lymfekræft en eller flere malignitetssuspekte lymfeknuder (forstørret ( 20 mm i max. diameter), uøm lymfeknude, som er elastisk i konsistens, og som regel frit forskydelig, dvs ikke fikseret til nabostrukturer, f. eks. underliggende fedt- og/eller muskelvæv). Den begrundede mistanke om lymfekræft bestyrkes 13

17 yderligere ved tilstedeværelse af generelle symptomer i form af nattesved, utilsigtet vægttab og uforklaret feber. Det standardiserede pakkeforløb vil derfor altovervejende henvende sig til denne type lymfekræftpatienter. Den primære vurdering, hvor mistanken om malignt lymfom rejses, vil typisk finde sted i almen praksis. På grund af lymfomernes udtalte kliniske heterogenitet vil en fraktion af patienter (ca 20-30%) primært blive henvist og udredt på andre sygehusafdelinger end de med hæmatologisk funktion, enten på grund af akutte medicinske tilstande førende til akut indlæggelse eller fordi man oprindeligt havde mistænkt anden sygdom (se også Pakkeforløb A: Lymfekræft ). CLL, der debuterer som blodkræft med lymfocytose i det perifere blod, vil udredes via pakkeforløb C-D. B. Begrundet mistanke om myelomatose Påvist M-komponent i serum eller urin i kombination med mindst 1 af følgende parametre: 1. anæmi 2. hypercalcæmi 3. knoglesmerter og/eller påviste knogledestruktioner 4. nyrepåvirkning Det er desuden vigtigt at huske på, at 2-3% af patienter med myelomatose IKKE har påviselig M-komponent i serum eller urin. Disse patienter vil som regel have hypogammaglobulinæmi og vil i samme udstrækning som øvrige myelomatosepatienter have anæmi, hypercalcæmi og knogleinvolvering. C-D. Begrundet mistanke om leukæmi, myelodysplasi, myeloproliferativt syndrom Mindst 1 af følgende: uforklaret forhøjet leukocyttal blaster i perifert blod bi- og/eller pancytopeni (hæmoglobin, trombocyttal, leukocyttal) uforklaret forhøjet leukocyttal og/eller trombocyttal forhøjet hæmatokrit (>0,55, i fravær af rygning og KOL) Det skal pointeres, at de nævnte kriterier for begrundet mistanke om hæmatologisk kræftsygdom er udvalgte for at give simple, anvendelige værktøjer til at sikre hurtig henvisning og udredning at den typiske patient. Der kan for hver af diagnosegrupperne optræde andre situationer, som indikerer, akut henvisning til hæmatologisk afdeling. Der henvises til mere udførlig omtale under de enkelte pakkeforløb. 14

18 Præhospitalsfasen og henvisning til pakkeforløb Ved begrundet mistanke om lymfekræft henviser egen læge til pakkeforløb på ØNH-afdeling/kirurgisk afdeling med henblik på ekstirpation af den suspekte lymfeknude. Det er vigtigt, at patienten henvises direkte til lymfeknudeekstirpation på sygehusafdeling, da finnålsaspirat (FNA) evt. udtaget hos privatpraktiserende speciallæge ikke kan bruges til at diagnosticere lymfekræft. FNA vil, i forbindelse med lymfomdiagnostik, oftest være inkonklusiv og derfor medføre unødig ekstra ventetid. Såfremt mistanken om lymfekræft bekræftes, viderehenvises patienten fra den biopsitagende afdeling til Hæmatologisk afdeling (Pakkeforløb A Lymfekræft). Ved begrundet mistanke om myelomatose henviser egen læge til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling (Pakkeforløb B Myelomatose) Ved begrundet mistanke om akut leukæmi, myelodysplasi eller kronisk myeloid sygdom henviser egen læge patienten til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling. Visiterende læge på Hæmatologisk afdeling afgør ud fra sygehistorie og svar på blodprøver taget via egen læge, om patienten skal udredes i henhold til pakkeforløb C Akut leukæmi/fremskreden MDS eller om patienten skal udredes i henhold til pakkeforløb D Kronisk Myeloid Sygdom. 3.2 Information af patienten Ved begrundet mistanke om lymfekræft skal den praktiserende læge oplyse patienten om, at der er mistanke om lymfekræft, at der henvises til pakkeforløb, og at den første undersøgelse er fjernelse af lymfeknude. Egen læge oplyser desuden patienten om, at biopsitagende afdeling vil give svar på denne undersøgelse. Der må forventes en svartid på 7 hverdage pga. immunkemisk farvning, se afsnit vedrørende dette. Såfremt mistanken om lymfeknudekræft bekræftes, vil patienten af den biopsi-tagende afdeling blive viderehenvist til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling, hvor der supplerende vil blive udført knoglemarvsundersøgelse og scanning, enten i form af CT-scanning eller PET-CT scanning. Svar på undersøgelserne og information om behandling vil blive givet af Hæmatologisk afdeling. Ved begrundet mistanke om myelomatose skal den praktiserende læge oplyse patienten om, at der er mistanke om knoglemarvskræft (myelomatose), at der henvises til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling, at første trin i pakkeforløbet er en knoglemarvsundersøgelse og at svaret på knoglemarvsundersøgelse gives af Hæmatologisk afdeling. Der må påregnes svartid op til 7 hverdage på knoglemarvsundersøgelsen. Ved begrundet mistanke om leukæmi, myelodysplasi eller myeloproliferativt syndrom skal den praktiserende læge oplyse patienten om, at der er mistanke om blodkræft, at der henvises til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling, at første trin i pakkeforløbet er en knoglemarvsundersøgelse og at svaret på knoglemarvsundersøgelsen gives af Hæmatologisk afdeling. Praktiserende læge skal gøre patienten opmærksom på, at der kan gå op til 7 hverdage, før der er svar på knoglemarvsundersøgelsen. Hvis det ikke er den praktiserende læge, der henviser til pakkeforløb, har henvisende læge ansvaret for at informere patienten om ovenstående. 3.3 Beslutning Ved begrundet mistanke om lymfekræft henviser egen læge til pakkeforløb på ØNH-afdeling/kirurgisk afdeling med henblik på ekstirpation af lymfeknude. Såfremt mistanken om lymfekræft bekræftes, viderehenvises patienten fra den biopsitagende afdeling til Hæmatologisk afdeling (Pakkeforløb A: Lymfekræft). 15

19 Ved begrundet mistanke om myelomatose henviser egen læge til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling (Pakkeforløb B Myelomatose). Ved følgende alarmsignaler skal der tages telefonisk kontakt til hæmatologisk afdeling mhp. akut indlæggelse: anæmi < 4 mmol/l S-Calcium ion >2,0 mmol/l, Calcium albumin-korrigeret >3,5 mmol/l eller symptomatisk hypercalcæmi S-Kreatinin > 300 umol/l Symptomatisk hyperviskositet (cerebral, syns- eller hjertepåvirkning) Hvis der er mistanke om medullært tværsnitssyndrom vil hæmatologisk afdeling henvise akut til Regionalt Rygkirurgisk Center. Ved begrundet mistanke om akut leukæmi, myelodysplasi eller kronisk myeloid sygdom henviser egen læge patienten til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling. Visiterende læge på Hæmatologisk afdeling afgør ud fra sygehistorie og svar på blodprøver taget via egen læge, om patienten skal udredes i henhold til pakkeforløb C Akut leukæmi/fremskreden MDS eller om patienten skal udredes i henhold til pakkeforløb D Kronisk Myeloid Sygdom. 3.4 Ansvarlig Ved begrundet mistanke om lymfekræft er egen læge ansvarlig for at henvise til pakkeforløb på sygehusafdeling (ØNH/kirugisk afdeling) mhp fjernelse af lymfeknude. Sygehusafdelingen er ansvarlig for at informere patienten om resultatet. Hvis mistanken om lymfeknudekræft bekræftes, er biopsi-tagende afdeling ansvarlig for at viderehenvise til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling. Ved begrundet mistanke om myelomatose, leukæmi, myelodysplase eller myeloproliferative syndromer er egen læge ansvarlig for at henvise til pakkeforløb på Hæmatologisk afdeling. 3.5 Faglig begrundet forløbstid For pakkeforløb A skal patienten, når der er begrundet mistanke, henvises med det samme, og patienten skal modtages på Øre-næse-hals afdeling/kirurgisk afdeling indenfor 2 hverdage. Der foreligger svar på patologiprøve efter 7 dage, hvor patienten kan sættes til svar. Hvis der findes lymfom, henvises patienten med det samme til hæmatologisk afdeling, hvor patienten modtages dagen efter. For pakkeforløb B, C og D skal patienten, når der er begrundet mistanke, henvises med det samme, og patienten skal modtages på hæmatologisk afdeling indenfor 2 hverdage. For akut leukæmi skal patienten modtages på hæmatologisk afdeling indenfor 24 timer. 16

20 Hæmatologisk kræftsygdom præpakke Mistanke om hæmatologisk kræftsygdom: - Øget infektionstilbøjelighed - Vedvarende feber af ukendt årsag - Blødningstendens fra hud/slimhinder - Vægttab - Hævet lymfeknude - Symptomer på anæmi - Nattesved (lymfeknudekræft) - Symptomer på hypercalcæmi og nyresvigt (myelomatose) - Knoglesmerter (myelomatose, leukæmi) Hæmatologisk basispakke: Hæmoglobin, hæmatokrit, erythrocytvolumen, leukocyttal + differentialtælling, thrombocyttal, CRP, Na, K, creatinin, ALAT, LDH, basisk fosfatase, calcium, urat, INR. Ved myelomatosemistanke suppleres med M komponent i blod og urin, samt se-igg, IgA, IgM Begrundet mistanke om leukæmi, myeloproliferativt syndrom eller myelodysplasi: - Bi/pancytopeni (hæmoglobin, thrombocyttal, leukocyttal) - Blaster i perifert blod - Uforklaret forhøjet leukocyttal og/ eller thromcocyttal - Forhøjet hæmatokrit (>0,55 uden rygning eller KOL) Begrundet mistanke om myelomatose: Påvist M komponent i blod eller urin kombineret med ét af følgende: -Anæmi - Hyperkalcæmi - Knoglesmerter og/eller knogledestruktioner - Nyrepåvirkning Begrundet mistanke om lymfom: En eller flere malignitetssuspekte lymfeknuder ØNH afdeling/kirurgisk afdeling Lymfeknudefjernelse (ikke finnålsaspirat) Hæmatologisk afdeling Særskilt forløb for lymfom Særskilt forløb for myelomatose Særskilt forløb for akut leukæmi og myelodysplasi Særskilt forløb for kronisk myeloid sygdom 17

21 Svartider for patologiske prøver i hæmatologi pakkeforløb De fælles svartider beskrevet i notat fra Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi (DSPAC) er angivet nedenfor. Svar på lymfeknudebiopsi samt knoglemarvsundersøgelse kan således forventes inden for 6 hverdage hos 90% af patienterne. Svarafgivelsen kan forsinkes ved behov for ekstra immunfarvninger og/eller behov for supplerende specialundersgelser (FISH, cytogenetik og PCR). Der vil i en del tilfælde kunne startes behandling udfra et foreløbigt svar. Det foreløbige svar vil i sådanne tilfælde gives hurtigst muligt. Fælles svartider. Notat fra Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi (DSPAC), 2007: Dag 0 Dag 1 Dag 2 1. Modtages inden kl Fiksering startes 3. Udskæring og makroskopisk beskrivelse 4. Frys-vævsbank 5. Flowcytometri 6. Cytogenetik Dag 3 Dag 4 Dag 5 1. Fiksering fortsættes (mindst 24 timer) 2. Vævspræparation 1. Indstøbes 2. Skæres 3. HE farves Dag 6 1. Mikroskopi af HE snit 2. Evt. foreløbigt svar 3. Immunfarvninger 1. Immunfarvning 1. Mikroskopi af immunsnit 2. Svarafgivelse* 1. Patienten kan sættes til svar Patologisk afdeling giver samme dag som svar foreligger, skriftligt svar elektronisk eller per fax til den afdeling, som har bestilt undersøgelsen. 18

22 Pakkeforløb A - Lymfekræft 4A Udredning - lymfekræft 4A.1 Klinisk indhold På grund af lymfomernes udtalte kliniske heterogenitet vil en del patienter blive primært udredt på andre sygehusafdelinger end de med hæmatologisk funktion, enten på grund af akutte medicinske tilstande førende til akut indlæggelse eller fordi man oprindeligt havde mistænkt anden sygdom. Den typiske lymfekræftpatient lymfeknudehævelse + evt. symptomer 65-70% Den atypiske lymfekræftpatient akut påvirket primær extranodal sygdom 5-10% 20-25% Henvisende læge/afdeling Sygehusafdeling Udredning førende til lymfomdiagnosen og overflytning i hæmatologisk regi Som tidligere anført opstår begrundet mistanke om lymfom i langt de fleste tilfælde på basis af enten palpabel perifer lymfeknude eller et billeddiagnostisk fund med patologisk forstørrede lymfeknuder. En del af patienterne vil præsentere sig med ekstranodal sygdom med flere differential-diagnostiske muligheder. Den diagnostiske indfaldsvinkel afhænger således i høj grad af hvilken lymfomtype, der er tale om og hvilke primære manifestationer, som sygdommen fremtræder med. Sidstnævnte vil i nogle tilfælde ikke give mistanke om lymfom i første omgang. Endelig vil tiden fra første symptom til lægekontakt variere fra patient til patient. Tidsrummet fra debutsymptomer (og første kontakt med læge) til en begrundet mistanke om lymfom (klinisk eller billeddiagnostisk) vil på baggrund af ovenstående forhold uundgåeligt variere betydeligt. 19

23 Undersøgelsesprocessen i detaljer Tabel 1 Blok A Blok B Blok C Blok D Biopsi fra lymfeknude Klinisk undersøgelse Blodprøver Knoglemarvsundersøgelse Billeddiagnostik Patientinformation Svar patologi og billeddiagnostik Behandlingsplan Uanset hvilket klinisk billede, der danner udgangspunkt for en begrundet mistanke om lymfomsygdom, vil der ofte foreligge flere sandsynlige differentialdiagnostiske alternativer og ofte vil muligheden for anden malign sygdom foreligge. Derfor vil patienten som hovedregel påbegynde sit udredningsforløb uden for den hæmatologiske afdeling. Den primært udredende instans kan således være praktiserende ØNH speciallæge, ØNH afdeling, bred almen kirurgisk afdeling, kirurgisk specialafdeling, bred almen intern medicinsk afdeling, fagområde opdelt medicinsk afdeling, neurologisk/neurokirurgisk afdeling, øjenafdeling, dermatologisk afdeling, etc. Den hæmatologiske centerafdeling (Rigshospitalet, Herlev, Odense, Århus, Aalborg) vil som hovedregel først modtage patienten, der har fået verificeret en lymfom diagnose efter biopsitagning. Den decentrale hæmatologiske afdeling (Vejle, Roskilde, Næstved, Haderslev, Esbjerg, Viborg, Holstebro) vil afhængigt af lokale forhold i nogle tilfælde modtage patienten før lymfomdiagnosen er verificeret og selv have initieret udredningen inkl. biopsi. Dag (d)0: En forudsætning for et hurtigt forløb er, at henvisningen fra den praktiserende læge eller anden henvisende instans indeholder oplysninger om tilstedeværelse af et eller flere af ovenstående fund og symptomer, hvor der er begrundet mistanke om lymfom. max d 2: max d 3: Forundersøgelse hos biopsitager. Der reserveres en tid til informationssamtale vedr. biopsisvar og videre plan. Biopsitagning finder sted. Valg af biopsisted og kirurgisk teknik afhænger af den enkelte patients kliniske manifestationer. Der kan være tale om en kirurgisk biopsi, som optimalt består af en ufixeret lymfeknude in toto. Ved dybtliggende lymfomer vil der ofte være tale om nålebiopsier vejledt af en billeddiagnostisk modalitet. Nålebiopsier bør udføres med grovnål med en kaliber på minimum 1,2 mm og der bør tilstræbes multiple biopsier for at øge den diagnostiske præcision. Den primære vurdering af biopsi bør foregå på en patologisk afdeling med hæmatopatologisk ekspertise, og biopsimaterialet bør uden forsinkelse sendes til den lokale hæmatopatologiske enhed. Patologisk afdeling skal bruge 7 dage til analyse af biopsien. Max d 10: Patienten skal informeres om svar på biopsi og henvises samme dag og modtages indenfor 2 hverdage på hæmatologisk afdeling. 20

24 Fastlæggelse af diagnose og stadieinddeling Udredning kan foregå på alle hæmatologiske afdelinger, som har den fornødne lægelige ekspertise og adgang til de nødvendige hjælpefunktioner. Behandling af følgende lymfomtyper foregår imidlertid kun ved de fem hæmatologiske centerafdelinger (Rigshospitalet, Herlev, Odense, Århus eller Aalborg Universitetshospital): Burkitt lymfom lymfoblastært lymfom primært CNS-lymfom Hodgkin lymfom Har biopsi vist én af disse typer, skal patienten samme dag henvises til centerafdeling. Indlagte patienter med Burkitt lymfom, lymfoblastært lymfom eller primært CNS-lymfom overflyttes samme dag og ambulante patienter modtages på centerafdelingen førstkommende hverdag. I andre særlige tilfælde vil det ligeledes kunne blive aktuelt at henvise til centerafdelingen (protokolleret behandling, særligt komplicerende forhold, etc.). Valg af korrekt behandling kræver altid, at der foreligger: præcis karakterisering af lymfomtypen på patologisk afdeling med hæmatopatologisk funktion stadieinddeling en prognostisk vurdering af patienten baseret på især kliniske parametre (eksempelvis alder, komorbiditet, prognostisk indeks) Det overordnede diagnostiske pakkeforløb for patienten efter biopsisvar illustreres i nedenstående figur: Diagnostisk pakkeforløb efter modtagelse på hæmatologisk afdeling: Hæmatologisk specialafdeling med tilknyttet hæmatopatologisk afdeling og/eller hæmatologisk laboratorium og billeddiagnostisk afdeling Karakterisering af lymfomtype + Stadieinddeling + Prognostisk vurdering Ad karakterisering af lymfomtype: diagnostik af de enkelte lymfomtyper baserer sig på WHO klassifikationen af maligne hæmatologiske sygdomme (1). Præcis karakterisering af lymfomtype er essentiel for korrekt behandling. Denne karakterisering baseres især på morfologisk og immunhistokemisk undersøgelse af biopsimateriale og eventuel supplerende flowcytometrisk og cytogenetisk undersøgelse. Endelig lymfomdiagnostik kræver en højt specialiseret hæmatopatologisk funktion. Diagnostisk vurdering primært foretaget på pa- 21

25 tologisk afdeling uden specialiseret hæmatopatologisk funktion kræver derfor altid, at biopsimaterialet sendes til revision på den specialiserede afdeling. I nogle tilfælde vil der vise sig behov for fornyet biopsitagning i fald den primære biopsi ikke indeholder sufficient materiale og derfor er diagnostisk uegnet. Ad stadieinddeling: Stadieinddeling gennemføres i henhold til nationale rekommandationer (se og internationale guidelines. Obligatoriske undersøgelser er blodprøver (standard blodprøver se billeddiagnostik (CT er standard, MR kan vælges som ligeværdigt alternativ, PET/CT er standard ved Hodgkin og Diffust storcellet B-celle lymfom nationale rekommandationer findes på knoglemarvsundersøgelse afhængigt af den kliniske situation ad hoc undersøgelser (undersøgelse af CNS, endoskopier, yderligere biopsier, etc.). Ad prognostisk vurdering: er obligat for korrekt valg af behandling. Ofte vil det dreje sig om en vurdering af patientens biologiske alder, almentilstand og komorbiditet. I nogle tilfælde skal patienten stratificeres i forhold til prognostisk klassifikation baseret på kliniske parametre. Sidstnævnte kan dog oftest direkte udledes af anamnesen og undersøgelsesresultater fra stadieinddelingen. 4A.2 Information af patienten Såfremt patienten primært er henvist til en kirurgisk afdeling mhp diagnostik lymfeknudebiopsi, er det biopsi-tagende afdeling, som informerer patienten om lymfekræftdiagnosen samt informerer patienten om henvisning til Hæmatologisk afdeling mhp yderligere udredning. I forbindelse med den første læge-kontakt på Hæmatologisk afdeling informeres patienten grundigt om det planlagte undersøgelsesprogram samt formålet med dette. 4A.3 Beslutning Den visiterende læge på Hæmatologisk afdeling, ofte speciallæge eller bagvagt, træffer på baggrund af de foreliggende oplysninger på visitationstidspunktet beslutning om hvilket pakkeforløb, patienten skal indgå i 4A.4 Ansvarlig Såfremt patienten primært er henvist til en kirurgisk afdeling mhp diagnostik lymfeknudebiopsi, er det biopsi-tagende afdeling, som er ansvarlig for at informere og viderehenvise patienten til Hæmatologisk afdeling. Herefter er Hæmatologisk afdelings læger ansvarlige for den videre udredning af patienten. Information til patienten om den endelige diagnose og behandlingsforslag gives af speciallæge. Patienten opfordres til at have en ledsager med ved samtalen. 22

26 4A.5 Fagligt begrundet forløbstid Forløbspakke for diagnostisk udredning af lymfom på hæmatologisk afdeling: Dag 0-1 Visiterende hæmatologisk speciallæge gennemgår alle henvisninger senest førstkommende hverdag, som de er modtaget. Speciallægen afgør om patienten skal starte pakkeforløb for maligne lymfomer eller om der undtagelsesvis foreligger særlige omstændigheder, der betinger et ekstraordinært udredningsforløb. Der bookes tid på Hæmatologisk afdeling til anamneseoptagelse og objektiv undersøgelse, standard lymfomblodprøver, og knoglemarsundersøgelse til udførelse dag 2 svarende til max 2 hverdage. Der bookes desuden tid til billeddiagnostisk undersøgelse (CT af hals, thorax, abdomen og pelvis - alternativt MR eller helkrops PET/CT) til udførelse dag 3. Alle undersøgelser markeres således, at det fremgår, at undersøgelsen indgår i et pakkeforløb. Afhængigt af det kliniske billede skal der bestilles eventuelle ad hoc prøver, som skal gennemføres hurtigst muligt (hvis behandlingsvalg afhænger af resultatet udføres undersøgelsen så vidt muligt næste hverdag). - Patienten tildeles en sundhedsfaglig kontaktperson - Der bookes tid til information af patient og pårørende samt til start på behandling max dag 2 Patienten modtages på afdelingen, hvor der foretages optagelse af anamnese og objektiv undersøgelse. Nye svar evalueres og eventuelle kontraindikationer for billeddiagnostisk undersøgelse vurderes (nyrefunktion, kontrastallergi, specielle forhold ved MR, etc.). På baggrund af dette afgør hæmatologisk speciallæge, hvorvidt patienten skal fortsætte i forløbspakken eller særlige hidtil ikke oplyste forhold taler for, at patienten skal overgå til et ekstraordinært udredningsforløb. - Patienten informeres om den forestående udredning. - Der foretages knoglemarvsprøve max dag 3: Gennemførelse af billeddiagnostik iht DLGs retningslinier (jf. max dag 9: Ventetid på biopsisvar i planlagte patientforløb kan udelukkende begrundes med uundgåelig ventetid relateret til nødvendige procedurerelaterede tiltag. Desuden vil det i enkelte tilfælde være nødvendigt med ny biopsi, hvis den primære biopsi er utilstrækkelig til at sikre diagnosen. - Der afholdes ugentlig multidisciplinær teamkonference, se tidligere, hvor alle undersøgelsesresultater på nyhenviste patienter fremvises og drøftes, hvorefter behandlingsplan besluttes/konfirmeres. Information til patienten om den endelige diagnose og behandlingsforslag gives af speciallæge. Patienten opfordres til at have en ledsager med ved samtalen. max d 10: Behandlingen starter 23

27 5A Behandling - Lymfekræft 5A.1 Klinisk indhold Efter stadieinddelingen vil der hos hovedparten af patienterne med nydiagnosticeret malignt lymfom være indikation for behandling (ca. 80%). Den histologiske undertype samt udbredelsen af sygdommen, resultatet af stadieinddelingen og det prognostiske index og symptomer danner grundlag for behandlingsvalget, sammen med patientens performance status, komorbiditet etc. Hovedgrupper af kliniske behandlingsforløb Den primære behandling består af følgende behandlingsmuligheder: FOLLIKULÆRE LYMFOMER: Behandling Stadium I-II Stadium III-IV, asymptomatisk Stadium III-IV, symptomatisk Strålebehandling mod de(t) primære tumorområde Watch and wait Kombinationskemoterapi samt immunterapi Immunterapi DIFFUST STORCELLEDE B-CELLE LYMFOMER : Yngre (18-60 år) Stadium IA, nonbulk, IPI=0-1 Stadium I bulk, II-IV, IPI 0-1 (normal LDH) Stadium I bulk, II-IV IPI 1 med forhøjet LDH & IPI 2-3 Ældre (>60 år) Stadium IA, nonbulk, IPI=1 Stadium I bulk, II-IV, Behandling Kombinationskemoterapi og immunterapi, evt. efterfølgende strålebehandling mod det primære tumorområde Kombinationskemoterapi og immunterapi (6-kure) Kombinationskemoterapi med intensiveret regime og immunterapi Behandling Kombinationskemoterapi og immunterapi, samt efterfølgende strålebehandling mod det primære tumorområde Kombinationskemoterapi og immunterapi 24

28 IPI=2-5 IPI: alderskorrigeret international prognostisk indeks HODGKIN: Behandling Stadium IA, IB, IIA Stadium IIB Stadium III-IV, International Hodgkin Prognostic Score 0-2 Kemoterapi og/eller strålebehandling Kemoterapi og efterfølgende strålebehandling mod det primære tumorområde. Kemoterapi og efterfølgende strålebehandling mod evt. restsygdom Stadium III-IV, International Hodgkin Prognostic Score 3-7 Patienter > 60: som IPS 0-2. Patienter 60: Intensiveret kemoterapi og evt. strålebehandling mod restsygdom De hyppigst opståede komplikationer De hyppigst opståede komplikationer afhænger af intensitetsgraden af den kemoterapi der gives. Bivirkningerne vil i de fleste tilfælde være forbigående, men kan medføre varige skader. Knoglemarvspåvirkning med forbigående cytopeni og øget infektionsrisiko. Infektionerne kræver hurtig iværksættelse af antibiotikabehandling på specialeafdeling. Ligeledes kan behandlingen i nogle tilfælde medføre toksisk effekt på nervesystemet, nyrer, hjerte, lunger mv. Kvalme og opkastning afhjælpes gennem forebyggende behandling med kvalmestillende stoffer. Diarré eller andre påvirkninger af tarmfunktionen kan opstå i kortere perioder. Forbigående hårtab er uundgåeligt ved flere af behandlingsregimerne. Såvel kvinders som mænds fertilitetsevne påvirkes af de fleste kemoterapiregimer, evt. forbigående. Mænd har mulighed for nedfrysning af sæd forud for begyndelse af kemoterapibehandling, yngre kvinder har mulighed for at få udtaget en æggestok med henblik på senere re-implantering. Kvinder kan under kurene få uregelmæssige menstruationer, som behandles med hormontilskud. Kvinder kan også risikere at gå i overgangsalder som følge af behandlingen. Begge køn oplever nedsat lyst og evne til seksuelt samvær i en periode. Derudover kan slimhinder være tørre og sarte, hvilket delvist kan afhjælpes med gel eller cremer. 5A.2 Information af patienten Information til patienten vil foregå løbende, men primært når undersøgelsesresultater foreligger, og vil være tilpasset den enkelte patients behov og ønsker. Når de diagnostiske og prognostiske undersøgelser er gennemført og svar foreligger tilbydes en informationssamtale ved kontaktlæge og eventuelt sygeplejerske, hvor afdelingen opfordrer til, at pårørende også deltager. Ved informationssamtalen oplyses om diagnose, sygdomsinvolvering og prognose. Behandlingsmuligheder herunder protokoldeltagelse forelægges patienten. 25

29 Behandlingsforløbene skitseres med angivelse af formodet varighed samt bivirkninger. Der indhentes efterfølgende informeret samtykke. 5A.3 Beslutning Når behandlingen er slut, tager patientens kontaktlæge i hæmatologisk specialeafdeling i samarbejde med det multidisciplinære team beslutning om patienten skal tilbydes efterbehandling. 5A.4 Ansvarlig Ansvarlig for beslutninger vedrørende behandling er patientens kontaktlæge i hæmatologisk specialeafdeling i samarbejde med det multidisciplinære team. 5A.5 Fagligt begrundet forløbstid Når der er svar på lymfeknudebiopsi, scanning (CT eller Pet-CT scanning) og knoglemarvsundersøgelse informeres patient og pårørende umiddelbart om resultaterne af undersøgelsesprogrammet, samt om behandlingsplanen. Patienten får tilbud om at starte behandlingen samme dag eller næstfølgende hverdag. 6A Efterbehandling - Lymfekræft 6A.1 Klinisk indhold Medicinsk behandling og stråleterapi I en række tilfælde vælges at give efterfølgende strålebehandling, enten mod primært involverede områder eller mod restlymfom. Behandlingen er ofte individualiseret, hvor omfang og doser varierer afhængig af histologi og forløb. Der kan ligeledes være specifikke anatomiske lokalisationer, hvor strålebehandling hyppigere anvendes end ellers. Oftest gives strålebehandlingen som afsluttende behandling. IMMUNTERAPI (Behandling med antistoffet Rituximab) For patienter med behandlingskrævende follikulært lymfom gives i nogle tilfælde såkaldt vedligeholdelsesbehandling. Der skelnes mellem vedligeholdelsesbehandling med Rituximab efter primær behandling og tilbagefaldbehandling. Det optimale schedule ikke fastlagt, og den foreliggende dokumentation er således baseret på studier med forskellige doseringsskemaer. Indtil videre anses behandling hver 3. måned i 2 år som standard. De hyppigst opståede komplikationer Den væsentligste komplikation til kemoterapi er knoglemarvsdepression med behandlingskrævende infektioner. Optræder en sådan komplikation, kan det i nogle tilfælde forsinke behandlingsforløbet. 26

30 6A.2 Information af patienten Information til patienten om den endelige diagnose og mulige behandlingsforslag gives i hæmatologisk afdeling. Patienten opfordres til at have en ledsager med ved samtalen. Patienten informeres ved samtalen om det beslutningsgrundlag, der foreligger fra den multidisciplinære team konference. Ved samtalen gives en udførlig information om detaljerne i behandlingen, og der aftales tidspunkter for første behandling. 6A.3 Beslutning Beslutning om efterbehandling træffes ved den multidisciplinære teamkonference. Beslutninger om ændringer i behandlingsforløbet foretages løbende på baggrund af respons og komplikationer i forbindelse med de obligatoriske kontakter i behandlingsforløb og som led i kontrolprogrammet. 6A.4 Ansvarlig I hele behandlingsforløbet er det den specialeansvarlige hæmatolog, der varetager funktionen som teamansvarlig. Såfremt der er behov for supplerende udredning på mistanke om recidiv aktiveres det multidisciplinære team og, ved mistanke om recidiv, skal patienten vurderes i hæmatologisk ambulatorium. 6A.5 Fagligt begrundet forløbstid Strålebehandling efter kemoterapi kan tidligst gives 2-3 uger efter sidste kur, da patientens kemoterapiinducerede knoglemarvshæmning forinden skal ophæves. Dette med henblik på at undgå svær knoglemarvshæmning som følge af strålebehandlingen. Primær strålebehandling skal gives senest 6 dage efter statussamtalen, jf notat fra Klinisk Onkologisk Selskab. Vedligeholdelses behandling med Rituximab skal indledes senest 3,5 måneder efter sidste kemoterapi. Den minimale ventetid er 1,5 måned. 7A Kontrol og recidivbehandling Lymfekræft 7A.1 Klinisk indhold Kontrol sigter især mod: Tidlig påvisning af recidiv Diagnostik og behandling af følgetilstande Psykosocial støtte og rådgivning. Lavmaligne lymfomer er ikke kurable og kontrolforløbet er derfor livslangt. En del højmaligne lymfomer kureres og afsluttes for videre kontrol efter 5 års sygdomsfrihed. 27

31 Internationale guidelines for evaluering af patienter med lymfomer refererer til kliniske studier med opfølgning efter protokolleret behandling. I daglig klinik varierer praksis betydeligt. GENHENVISNING Der foreligger ingen dokumentation for betydningen af regelmæssig billeddiagnostisk evaluering versus almindelig klinisk kontrol. Enkelte mindre studier tyder imidlertid på, at færre end 20% af alle tilbagefald detekteres ved regelmæssig billeddiagnostik før patienten får symptomer. Sidstnævnte må formodes at afhænge af intervallerne mellem undersøgelserne, men understreger at den almindelige kliniske bedømmelse (anamnese og objektiv undersøgelse) er det mest afgørende element i follow-up fasen efter afsluttet behandling. Nedenstående skema angiver anbefalinger baseret på daglig klinisk praksis. Mange vælger at anvende de samme kontrolforløb ved de forskellige lymfomtyper. Det skal dog pointeres, at klinisk praksis varierer og entydigt gældende anbefalinger kan ikke fastlægges. Grunden til anbefaling af CT- kontroller også ved lavmaligne lymfomer ligger bl.a. i et ønske om tidligst muligt at kunne opspore en evt. transformation fra lav- til højmalign histologi med deraf følgende mere aggressivt forløb. Transformationsfænomenet hører til naturhistorien af lavmaligne lymfomer. Det anbefalede tidsinterval mellem scanningerne er ca. 6 mdr indenfor de første 2 år. Kontrol måned Objektiv us O O O O O O O O O O O O O O Blodprøver O O O O O O O O O O O O O O Billeddiagnostik O O O O Billeddiagnostik ved usikker CR O O O O O O O O CR= complete remission 7A.2 Information af patienten Patienten informeres om formålet med kontrolprogrammet, herunder informeres patienten løbende om resultaterne af undersøgelserne. 7A.3 Beslutning Beslutning om kontrolprogrammet ligger implicit i beslutning om behandling. Svær komobiditet kan retfærdiggøre et individualiseret kontrol forløb. 7A.4 Ansvarlig Hovedparten af patienterne følger et kontrolprogram i den hæmatologiske enhed, og det er derfor den specialeansvarlige overlæge, der er ansvarlig for at udarbejde algoritme for kontrolprogrammet.. 28

32 7A.5 Fagligt begrundet forløbstid Første kliniske kontrol skal senest foretages 4 måneder efter afsluttet behandling. Alle patienter skal anmeldes til den danske lymfomdatabase (LYFO). 8A Palliation - Lymfekræft Der foreligger ikke nationale rekommandationer for palliativ behandling af patienter med behandlingsrefraktær sygdom. Der henvises derfor til lokale retningslinier. 9A Genoptræning- Lymfekræft Individuelle genoptræningsplaner i henhold til lokale retningslinier. Særlige behov hos patienter med involvering af CNS (fysio-ergoterapeut, talepædagog, neuropsykolog). 29

33 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 30

34 Pakkeforløb B - Myelomatose 4B Udredning - Myelomatose 4B.1 Klinisk indhold Undersøgelsesprocessen i detaljer Ved modtagelse af henvisning, som opfylder kriterier for begrundet mistanke om myelomatose iværksættes diagnostisk pakke : Tabel 1 Blok A Blok B Blok C Blok D Forundersøgelse Røntgen af skelet Patientinformation Evt. CT/MR/PET Biokemi Knoglemarv Evt. CT/MR Svar patologi og røntgen Behandlingsplan Evt. ortopantomogram og odontologisk vurdering før start af bisfosfonat (2 hverdage) (8 hverdage fra blok A) (2 hverdage fra blok C) Blok A. Påbegyndt indenfor 2 hverdage. Skriftlig svar på knoglemarvsundersøgelse max. 7 hverdage efter udførelse. Blok B. Røntgen af skelettet udføres indenfor 7 hverdage, svaret skal foreligge dag 8 hvor patienten skal have svar på undersøgelser. Blok C. Diagnosesamtale senest 8 hverdage efter forundersøgelse, biokemi og knoglemarv. Blok D. Evt. supplerende billeddiagnostik udføres indenfor 2 hverdage med mindre der er behov for hurtigere undersøgelse, f.eks. akut undersøgelse ved mistanke om medullært tværsnitssyndrom. Patienter med knogleinvolvering anbefales behandlet med bisfosfonat. Inden start heraf anbefales odontologisk fokussanering. Dette kan udføres på kæbekirurgisk afdeling eller hos egen tandlæge, efter primær kæbekirurgisk vurdering, som udføres indenfor 2 hverdage. Ved modtagelse af henvisning, som opfylder kriterier for mistanke om myelomatose indkaldes til forundersøgelse med start af diagnostisk pakke indenfor 14 dage (jf. ovenfor). 31

35 Fastlæggelse af diagnose, stadieinddeling og behandlingsbehov Diagnostiske kriterier: Der anvendes de diagnostiske kriterier anbefalet fra The International Myeloma Working Group og tilhørende kriterier for myelomatose-relateret organ eller vævs-påvirkning, de såkaldte ROTI-kriterier, som er afgørende for, om sygdommen er behandlingskrævende (Tabel 2). Når diagnosen er stillet, er der indikation for start af behandling, hvis ét af ROTI-kriterierne er opfyldt: Tabel 2. ROTI-kriterier for myelomatose-relateret organ eller vævs-påvirkning Kliniske skadelige effekter af myelomatose Anæmi Nyreinsufficiens Knoglesygdom Hypercalcæmi Amyloidose Hyperviskositet Infektioner Hb < 6,2 mmol/l eller anden marvinsufficiens Forhøjet S-kreatinin, som tilskrives myelomatosen Osteolytiske destruktioner eller osteoporose med vertebrale sammenfald. Hvis der er knoglesmerter uden abnorme fund ved almindelig røntgenundersøgelse, vil MR, CT, evt. PET-CT være indiceret og vil ofte være afklarende S-Ca-ion > 1,40 mmol/l eller S-Ca-albuminkorrigeret > 2,75 mmol/l, som tilskrives myelomatosen Påvist ved biopsi med amyloid- og kappa/lambda farvning Symptomatisk, ses oftest ved IgA myelomatose Mere end to bakterielle infektioner indenfor 12 måneder Hvis der er usikkerhed omkring hvorvidt kriterierne er betinget af myelomatose, bør myelomcelle infiltrationsgraden i knoglemarven være >30%. Samlet oversigt over undersøgelser til fastlæggelse af diagnosen og prognosticering: Blodundersøgelser: Hæmoglobin, leukocyttal, leukocyttype, thrombocyttal, reticulocyttal, ALAT, basisk phosphatase, bilirubin, LDH, albumin, pp%, aptt, natrium, kalium, calcium ion/calcium abumin-korrigeret, urat, carbamid, kreatinin, CRP, M komponent, S-frie lette kappa/lambda kæder, IgA, IgG, IgM, ferritin, cobalamin, ery-folat/p-folat, haptoglobin, beta-2-mikroglobulin, blodtype, direkte Coombs test. Urinundersøgelser: U-M-komponent, U-protein, U-glukose, U-D+R. Til bestemmelse af U-M komponent anvendes morgen-spoturin eller døgn-urin Knoglemarvsundersøgelse: Knoglemarvs-biopsi, -aspirat og perifert blod udtages til nedenstående: 1) Morfologisk undersøgelse 2) Evt. flowcytometri 32

36 3) Evt. kromosomundersøgelse 4) Evt. FISH-undersøgelse 5) Evt. Congo farvning for amyloid. Billeddiagnostik: Røntgen af thorax. Røntgen af aksiale skelet (kranium, columna totalis, bækken, humeri, femora) samt af symptomatiske områder. Herudover efter individuel vurdering: MR-scanning og/eller CT scanning ved mistanke om knoglefokus trods normal røntgenundersøgelse. Begge undersøgelsesmodaliteter har højere sensitivitet end konventionel røntgen og kan indbyrdes give supplerende oplysninger. Akut MR-scanning af columna totalis ved mistanke om medullært tværsnitssyndrom. Der anvendes CT scanning såfremt MR er kontraindiceret. PET-CT scanning overvejes ved uklare symptomer eller billeddiagnostiske fund. Specielt har PET- CT værdi ved mistanke om ekstramedullære myelomer og ved udredning af solitært myelom. Evt. udføres knogledensitometri (DEXA) af lænderyg og hofte ved mistanke om osteoporose, hvor konventionelle røntgenundersøgelser ikke har vist abnormiteter. Andre undersøgelser: EKG. Ekkokardiografi ved kendt kredsløbssygdom, kardielle symptomer, abnormt EKG eller cor ectasi ved røntgen af thorax. Døgnurin creatinin clearance bestemmelse eller crom-edta-clearance bestemmelse overvejes ved nyrepåvirkning. Prognosticering Myelomatose er prognostisk en heterogen sygdom og årsagen hertil ligger i de underliggende kromosomforandringer. For at opnå tilstrækkelige informationer er det nødvendigt at gennemføre såvel kromosomundersøgelse som interfase FISH (ifish), idet de 2 undersøgelser supplerer hinanden. Udover fundene ved cytogenetik og ifish beskrives prognosen bedst med det Internationale Prognostiske Staging System (ISS). 4B.2 Information af patienten Ved første fremmøde i hæmatologisk regi (Blok A i pakkeforløbet) informeres patienten om den mistænkte sygdom, udredningsplan og det videre forløb: 33

37 1. Hvilke undersøgelser, som skal udføres, herunder mulige ubehag ved knoglemarvsundersøgelse og røntgen. 2. At målet med undersøgelserne er at afklare, om der er tale om myelomatose eller en godartet tilstand. 3. Hvem der er patientens kontaktperson i afdelingen (evt. kontaktlæge). 4. Tidspunkt for svar på undersøgelserne og hvem der giver svaret. Ved afklaret diagnose (Blok C i pakkeforløbet) skal patient og pårørende informeres mundtligt og gerne skriftligt om diagnosen myelomatose. Informationen skal indeholde oplysninger om: 1. Diagnose, omfanget af organpåvirkning af sygdommen, og evt. prognose. 2. Behandlingsbehov, behandlingsmuligheder og bivirkninger. 3. Evt. behov for videre undersøgelser, herunder tandvurdering (Blok D i pakkeforløbet). 4. Evt. informeret samtykke om behandling. 5. Hvilken læge, som er ansvarlig for behandlingen. Ansvarlig for den givne information er patientens kontaktlæge. Denne samtale kan være sammenfaldende med informationssamtale om behandling (se under primær behandling). 4B.3 Beslutning Følgende beslutninger er essentielle: Er de diagnostiske kriterier opfyldt. Er der behandlingsbehov jf. ROTI kriterier. Skal der foretages supplerende undersøgelser for at afgøre om sygdommen er behandlingskrævende (blok D). Valg af behandlingstilbud, herunder især om der skal tilbydes stamcelleunderstøttet behandling og planen derfor er stamcellehøst før evt. stamcelletoksisk behandling. Beslutning om patienten skal tilbydes knogleprofylaktisk behandling med bisfosfonat og dermed anbefales odontologisk vurdering og fokussanering inden start (blok D). 4B.4 Ansvarlig Obligate medlemmer af Multidisciplinære team (MDT) er speciallæger i hæmatologi, patologi, cytogenetik, radiologi og klinisk kemi. MDT kan suppleres ved behov med andre specialer som kæbekirurgi og nefrologi. Speciallæge i hæmatologi er ansvarlig teamleder. 34

38 4B.5 Fagligt begrundet forløbstid Med reference til Tabel 1 (pkt 4.1.1): Blok A. Fra modtaget henvisning som opfylder kriterier for begrundet mistanke om myelomatose påbegyndes blok A indenfor 2 hverdage med knoglemarvsundersøgelse. Skriftlig svar på knoglemarvsundersøgelse max. 7 hverdage efter udførelse. Blok B. Røntgen af skelettet udføres indenfor 7 hverdage fra modtaget henvisning således at svar foreligger senest dag 8, hvor patienten kommer til diagnosesamtale. Blok C. Diagnosesamtale senest 8 hverdage efter forundersøgelse, biokemi og knoglemarv. Diagnosesamtale gennemføres således senest 10 hverdage efter modtaget henvisning for begrundet mistanke om myelomatose. Blok D. Evt. supplerende billeddiagnostik udføres indenfor 2 hverdage med mindre der er behov for hurtigere undersøgelse, f.eks. akut undersøgelse ved mistanke om medullært tværsnitssyndrom. Patienter med knogleinvolvering anbefales behandlet med bisfosfonat. Inden start heraf anbefales odontologisk fokussanering. Dette kan udføres på kæbekirurgisk afdeling eller hos egen tandlæge, efter primær kæbekirurgisk vurdering, som udføres indenfor 2 hverdage. 5B Behandling - Myelomatose 5B.1 Klinisk indhold Primær behandling af myelomatose Primærbehandlingen omfatter kemoterapi, evt. strålebehandling, profylakse mod knoglesygdom, anden understøttende behandling samt genoptræning. Yngre patienter ( 65 år) Yngre patienter tilbydes intensiv kemoterapi med autolog stamcelletransplantation (ASCT). ASCT kan overvejes hos patienter > 65 år med god performance status. Behandlingen indledes med ikke-stamcelletoksisk kemoterapi i kombination med dexamethason. Dernæst høstes patientens hæmatopoietiske stamceller efter forudgående kemoterapi priming og vækstfaktor behandling. ASCT planlægges 3-4 uger efter stamcellehøst. ASCT omfatter intensiv kemoterapi med højdosis melfalan med stamcellestøtte. Behandlingen kræver normalt indlæggelse i 3 uger. Patienter der har restsygdom efter første transplantation kan tilbydes fornyet transplantation ca 3 måneder efter 1. transplantation (såkaldt dobbelt-transplantation) såfremt der er høstet nok stamceller.. Vedligeholdelsesbehandling med thalidomid eller α-interferon kan overvejes, hvis ikke patienten deltager i protokolleret vedligeholdelsesbehandling, og fortsættes til patienten får tilbagefald eller uacceptable bivirkninger. Ældre patienter (> 65 år) Hos ældre patienter gives peroral kombinationsbehandling med kemotabletter (melphalan eller cyclofosfamid), steroid (Prednisolon) og evt. thalidomid. Studier har vist øget behandlingseffekt ved tillæg af thalido- 35

39 mid, som dog også er forbundet med væsentlige bivirkninger og toksicitet. Resultatet af livskvalitetsstudier afventes, før thalidomid betragtes som værende standard 1. linje behandling i DK. Behandling af solitært plasmacytom Henvises til kurativt intenderet strålebehandling. Behandling af knoglesygdom Bisfosfonat behandling reducerer smerter og risiko for kompressionsfrakturer, men ikke mortalitet. Nydiagnostiserede patienter med knoglesygdom tilbydes bisfosfonatbehandling med iv. pamidronat eller zolendronat givet hver 4. uge. Den optimale varighed af bisfosfonatbehandling er ikke klarlagt. Siden 2003 er der rapporteret stigende hyppighed af bisfosfonat-associeret osteonekrose af kæben (BON). Risikofaktorer for udvikling af BON er langvarig behandling med bisfosfonater, dårlig tandstatus, høj alder og diabetes. Alle patienter skal derfor før start på bisfosfonatbehandling henvises til kæbekirurgisk afdeling til vurdering og behandling. Patienter med patologiske non-vertebrale frakturer, frakturtruede områder eller stærkt smertegivende knogleområder forårsaget af myelomatose henvises til stråleterapi. Vertebroplastik/kyphoplastik (indsprøjtning af cement i sammenfaldne ryghvirvler) er nye behandlinger, som i stigende grad anvendes som smertelindring. Patienter anbefales tilskud af kalk og D-vitamin, hvis der ikke er hypercalcæmi. Understøttende behandling Patienter med myelomatose er immundefekte og skal informeres om straks at kontakte behandlende hæmatologiske afdeling ved feber. Afhængig af den konkrete behandlings- og sygdomssituation kan kontaktlægen/vagthavende læge på den hæmatologiske afdeling vurdere hvorvidt patienten skal indlægges akut, ses i ambulatorium eller primært vurderes hos egen praktiserende læge eller vagtlæge alternativt indlægges på lokalt sygehus. Hos patienter med alvorlige, gentagne infektioner og polyklonal hypogammaglobulinæmi kan behandling med intravenøs immunglobulin mindske risikoen for nye alvorlige infektioner. Patienter med symptomatisk og/eller transfusionskrævende anæmi kan profitere af behandling med erythropoietin (EPO). Især patienter med samtidig nyrefunktionspåvirkning vil have effekt af behandling med EPO. Mange patienter vil have behov for analgetisk behandling, ofte kombinationsbehandling indeholdende morfinderivater. Effekten af den givne behandling, herunder p.n. medicinering, skal løbende vurderes og justeres. Ved valg af opoider skal der tages hensyn til patientens nyrefunktion. Komplikationer En række situationer kan medføre afvigelser og forsinkelser af det planlagte primære behandlingsforløb: Den væsentligste komplikation til kemoterapi er behandlingskrævende febril neutropeni. Som led i sygdommen ses svækket immunforsvar (immunparese) og alvorlige infektioner kan indtræde uden tilstedeværende neutropeni. Progredierende nyreinsufficiens kan nødvendiggøre dialysebehandling og ændret behandlingsstrategi. Uræmi er ikke en kontraindikation mod ASCT, men kan gennemføres med indgift af reduceret dosis melfalan. Der er dog øget risiko for akutte bivirkninger til behandling med højdosis kemoterapi ved samtidig uræmi. Manglende effekt af indledende kemoterapi kan nødvendiggøre behandlingsskift. 36

40 I enkelte tilfælde lykkes det ikke at høste stamceller fra patienten, selv efter gentagne forsøg. Hos yngre patienter kan ændret behandlingsstrategi betyde, at stamcellehøst og dermed ASCT udskydes. 5B.2 Information til patienten Ved behandlingskrævende sygdom informeres patienten mundtligt og skriftligt om behandlingstilbud og mulige bivirkninger. I behandlingsforløbet informeres løbende om resultatet af behandlingen. Patientens kontaktlæge er ansvarlig for at patienten bliver informeret. Informationerne skal indeholde: 1. Information om den påtænkte behandling, hvordan den foregår, mulige bivirkninger og de ønskede virkninger. Der informeres tillige om mulige andre behandlingsmuligheder, herunder muligheden for fravalg af behandling 2. Patienter, som tilbydes ASCT, informeres detaljeret om transplantationsforløbet forud herfor. 3. Patienter, som tilbydes behandling med bisfosfonat informeres om anbefalet kæbekirurgisk undersøgelse og behovet for evt. tandbehandling. 4. Informeret samtykke indhentes 5. Informeres om hvilken læge, som er ansvarlig for behandlingen. 6. Efter afsluttet behandling informeres patienten om det opnåede behandlingsresultat og om det videre forløb. 5B.3 Beslutning Beslutningen om tilbud af behandling træffes af patientens kontaktlæge, evt. i samråd med afdelingens behandlingsteam. Patientens holdning tages i betragtning og kan modificere den samlede behandlingsplan. Beslutning om ændring af behandlingsforløbet fortages løbende på baggrund af respons og komplikationer til sygdom og behandling. 5B.4 Ansvarlig I behandlingsforløbet er det patientens kontaktlæge med reference til afdelingens instruks og sygdomsansvarlige speciallæge. 5B.5 Fagligt begrundet forløbstid Ventetiden mellem statussamtale på diagnosetidspunktet med besked om at der er behandlingskrævende sygdom og påbegyndelse af kemoterapi må maksimalt udgøre 1 hverdag, med mindre der er komplikationer (f.eks. hypercalcæmi, tværsnitssyndrom, progredierende nyreinsufficiens eller infektion), der indikerer at 37

41 behandlingen skal indledes hurtigere eller behov for supplerende undersøgelser (f.eks. som led i deltagelse i klinisk protokolleret undersøgelse), som gør at behandlingen startes senere. Operation/strålebehandling for tværsnitssyndrom indledes akut (indenfor 24 timer). Kurativ intenderet strålebehandling for solitært plasmacytom bør påbegyndes indenfor 6 dage i henhold til notat fra Dansk Selskab for Klinisk Onkologi. Hos patienter, hvor der planlægges højdosis kemoterapi med stamcellestøtte (stamcelletransplantation) som led i den primære behandling, effektueres stamcellehøst efter nogle serier kemoterapi, oftest inden for 3 måneder, og selve højdosis kemoterapien med stamcellestøte effektueres inden for 4 måneder. 6B Kontrol og recidivbehandling - Myelomatose 6B.1 Klinisk indhold Generelt: Efter primærbehandling af myelomatose vil patienterne fortsætte livslang kontrol i hæmatologisk regi. Der er tale om en meget heterogen gruppe af patienter, der ofte vil være belastet af betydelig komorbiditet, høj alder, varierende symptomer fra myelomatose som f.eks. kronisk nyrepåvirkning og fysisk invaliditet p.g.a. knogleskader. Derudover vil patienterne have opnået forskellige grader af respons på primærbehandlingen. Planlægning af kontrolforløbet og en efterfølgende recidivbehandling vil derfor bero på en individuel vurdering. Patienterne kan opdeles i to hovedgrupper: 1. Patienter, der opnår god remission efter højdosisbehandling og ældre patienter, der opnår plateaufase efter konventionel behandling (overgår til kontrolfase). 2. Patienter med behov for fortsat behandling efter primærbehandling og patienter med progression efter remission eller plateaufase (overgår til behandlingsfase) Patienter med behov for fortsat behandling efter primærbehandlingen, og patienter med progression efter remission eller plateaufase (overgår til behandlingsfase). 38

42 Oversigtsdiagram for kontrolfase, behandlingsfase og palliation Efter 1. linje behandling Remission Ikke remission Kontrolfase Progression Behandling Status Palliation Kontrolfase Patienten følges ambulant i hæmatologisk afdeling. Hyppigheden af kontrollerne afhænger af forandringer i blodprøverne over tid og patientens symptomer, men ofte vil patienten møde hver 3.måned. I forbindelse med kontrollerne kontrolleres følgende biokemi: Blodundersøgelser: Hæmoglobin, thrombocyttal, leukocyttal og differentialtælling, calcium, kreatinin, K, Na, IgA, IgG, IgM og M-komponent. Ved let kæde myelomatose eller komplet kæde myelomatose med overskydende produktion af lette kæder, non-sekretorisk myelomatose, og myelomatose-associeret amyloidose er måling af serum frie lette kæder eller urin M-komponent indiceret. Hos alle anbefales måling af serum frie lette kæder eller urin M komponent mindst hver 6. måned, samt ved mistanke om progression, idet myelomatose kan ændre sig fra alene at producere komplet kæde M- komponent til at danne lette kæder. Desuden anbefales kontrol af urin protein hver 3. måned. Knoglemarvsundersøgelse og radiologiske undersøgelser udføres ved behov. De fleste patienter vil efter primærbehandling fortsat være i profylaktisk behandling med månedlig infusion af bisfosfonat. Før hver bisfosfonatbehandling bør der kontrolleres: P-calcium og kreatinin. 39

43 Formålet med kontrolfasen er tidlig påvisning af progression og behandlingskrævende sygdom. Behandlingskrævende sygdom vil typisk være en af følgende: Smerter fra myelomatose relaterede skelet læsioner Nyreinsufficiens på grund af myelomatose progression Hypercalcæmi på grund af myelomatose progression Anæmi på grund af myelomatose progression Andre organpåvirkninger på grund af myelomatose progression Der gælder i princippet de samme kriterier for behandlingskrævende sygdom som skitseret under primærbehandlingen. Da recidiv defineres udfra biokemiske og kliniske kriterier vil et biokemisk recidiv ofte forudgå et behandlingskrævende recidiv. I denne fase vil intervallet mellem de ambulante kontroller ofte forkortes. Derudover er formålet med kontrolfasen fortsat behandling af sygdomskomplikationer som f.eks. nyreinsufficiens, infektioner og optimering af smertebehandlingen. Ansvaret for kontrolfasen ligger i hæmatologisk afdeling. Behandlingsfase Behandling ved progression afhænger af patientens alder, typen af primærbehandling, respons på primærbehandling, evt. bivirkninger til primærbehandling og ko-morbiditet. Formålet med recidivbehandling er: 1. At bringe sygdommen under kontrol 2. At vedligeholde og forbedre patientens livskvalitet 3. At forlænge levetid. Ansvaret for behandlingsfasen ligger i hæmatologisk afdeling, og en beslutning om genoptagelse af behandling træffes almindeligvis af den hæmatologiske speciallæge, der er ansvarlig for patientens behandling (kontaktlægen). Før start på behandling tages blod- og urinprøver: Hæmatologi, B-leukocytdifferentialtælling, calcium, kreatinin, K, Na, urat, IgA, IgG, IgM, M-komponent i serum og urin, og serum frie lette kæder. Behovet for radiologisk undersøgelse og knoglemarvsundersøgelse vil afhænge af patientens aktuelle symptomer og om mønsteret i biokemien entydigt er foreneligt med recidiv af myelomatose. Et typisk forløb af recidiv behandlingen fremgår af nedenstående figur. Hvis der opnås godt respons eller plateaufase vil patienten ofte i en periode kunne overgå i en kontrolfase: 40

44 Komplikationer Både i kontrolfasen og behandlingsfasen er det vigtigt med grundigt monitorering m.h.p. de hyppigste komplikationer, nemlig: o o o o o o o Anæmi Hypercalcæmi Smerter Patologiske frakturer Tværsnitssyndrom Nyreinsufficiens Hyperviskositet Behandling af komplikationerne er grundigt beskrevet i UK-NMSG guidelines. Behandlingen af nogle af disse komplikationer involverer andre afdelinger, nemlig radiologisk afdeling mhp. diagnostik af tværsnitssyndrom, onkologiske afdelinger mhp. strålebehandling ved lokal smerte og truende tværsnitssyndrom, rygkirurgisk afdeling m.h.p. dekompression ved truende tværsnitssyndrom, nefrologisk afdeling m.h.p. rådgivning og dialyse ved nyreinsufficiens og klinisk-immunologiske afdelinger m.h.p. plasmaferese ved hyperviskositet. Ansvaret for udredningen og diagnose af komplikationer påhviler hæmatologisk afdeling. 41

45 6B.2 Information af patienten Efter afsluttet primær behandling informeres patienten om det opnåede resultat og om der er behov for yderligere behandling eller alene kontrol. Hvis patienten overgår til kontrolfase informeres om hyppighed og formål med kontrollerne: 1. Myelomatose er en kronisk sygdom, og det er sandsynligt, at der vil blive behov for at genoptage behandling på et senere tidspunkt. 2. Formålet med kontrollerne er at sikre hurtig genoptaget behandling ved behov. 3. Patienten informeres om at være opmærksom på mulige sygdomsrelaterede symptomer og kontakte afdelingen herved. Hvis patienten på ny får behov for behandling informeres om formål og risiko ved genindsat behandling 1. Sygdommen er på ny aktiv og der behov for at genoptage behandling. 2. Målet med behandlingen er at opnå fornyet kontrol med sygdommen, og dermed sikre opretholdelse af den bedst mulige livskvalitet. 6B.3 Beslutning De afgørende beslutninger i kontrolfase og recidivbehandling er 1. hyppighed af kontroller 2. behov for genoptaget behandling 3. valg af behandling 6B.4 Ansvarlig Den ansvarlige i denne fase er patientens kontaktlæge ved hæmatologisk afdeling, evt. i samråd med afdelingens behandlingsteam. 7B Palliation - Myelomatose Da myelomatose er en kronisk forløbende kræftsygdom vil en stor gruppe af patienterne på et tidspunkt ikke være kandidater til yderligere behandling enten på grund af behandlingsrefraktæritet eller ko-morbiditet. Patienterne vil på dette tidspunkt blive tilbudt palliativ behandling som kan omfatte: Smertelindrende behandling Prednisolon 42

46 Strålebehandling Det er optimalt, at patienten kan tilbydes støtte fra palliativt team og mulighed for ophold på hospice i terminal fase. 8B Rehabilitering - Myelomatose Mange patienter med myelomatose har osteopeni, vertebrale sammenfald og osteolytiske forandringer, der giver anledning til smerter og funktionsnedsættelse. På diagnosetidspunktet bør patienten tilbydes instruktion af fysioterapeut i bevægelses- og løfteteknik. Patienterne opfordres til fysisk aktivitet såsom dynamisk træning og gymnastik. De kan desuden tilbydes bevægelsestræning i varmtvandsbassin. Denne genoptræning vil oftest foregå i kommunalt regi. Enkelte patienter invalideres af tværsnitssyndrom og anden nervepåvirkning og kan derfor have behov for specialiseret genoptræning Manipulationsbehandling kan indebære risiko for knogleskader og frarådes. 43

47 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 44

48 Pakkeforløb C - Akut leukæmi 4C Udredning akut leukæmi 4C.1 Klinisk indhold Udredningsfasen på hæmatologisk afdeling skal være så kortvarig som mulig, idet selv få dages forsinkelse reducerer mulighederne for helbredelse på længere sigt. Stadieinddeling har ingen væsentlig selvstændig betydning for iværksættelse af primærbehandling. Ved diagnosticering af ekstramedullær sygdomsinvolvering gives dog supplerende behandling. Derimod er subklassificering af sygdommene på baggrund af specielt cytogenetiske forhold centralt, idet både den akutte og den langsigtede behandling er afhængig heraf. Undersøgelsesprocessen i detaljer Undersøgelsesprogrammet ved begrundet mistanke om akut leukæmi bør tilrettelægges, så det kan afvikles inden for 24 timer for hovedparten af patienterne, idet akut leukæmi er en reelt akut behandlingskrævende tilstand. Derfor tilrettelægges et omfattende udredningsforløbet allerede første dag, således at der med stor sikkerhed opnås de nødvendige oplysninger inden for 24 timer. Blodprøvepakke 1 Hæmatologiske kvantiteter, udvidede væsketal (incl. se-urat), levertal (incl. LDH), DIC-parametre, og materiale til efterfølgende vævstypebestemmelse (patienter <70 år). Knoglemarvsundersøgelse Morfologisk vurdering, immunfænotypebestemmelse, cytogenetisk analyse, PCR/iFISH analyse samt evt. yderligere supplerende undersøgelser såsom monitorering af minimal residual sygdom (MRD). 45

49 Klinisk undersøgelse Blodprøvepakke Knoglemarv med biopsi, cytogenetik, flowcytometri, morfologi, PCR/iFISH Vævstypebestemmelse Rtg thorax, EKG, evt bestille ekkokardiografi < 24 timer Diagnose akut leukæmi: AML eller ALL med subklassifikation Fremskreden MDS (10-20 % blaster ) Vurdering af komorbiditet, evt. ekkokardiografi, Vævstypebestemmelse < 70 år Evt sæddonation Rtg tænder, henvisning tandlæge Informeret samtykke Evt bestille centralt venekatheter Fastlæggelse af diagnose og prognosticering Knoglemarvsundersøgelsessvar bør inden for de første 24 timer give afklaring på, om der er tale om akut leukæmi. Svaret muliggør klassifikation af sygdommene som henholdsvis AML (specielt promyelocytleukæmi skal identificeres), ALL eller MDS. Knoglemarven er det centrale vævsmateriale for diverse diagnostiske procedurer. Prognosticering inklusive svar på cytogenetisk analyse bør foreligge inden for 8 dage. 4C.2 Information af patienten Ved ankomsten informeres patienten af behandlende læge om: 1. Udredningsundersøgelserne, herunder hvornår og hvordan disse foregår (incl. evt. ubehag og risici derved). 2. Formålet med undersøgelserne, herunder at afgøre, om tilstanden er benign eller malign, og for at afklare, hvilken behandling, der evt. kan tilbydes (komorbiditet). 3. Hvem der giver svar på undersøgelserne og hvornår. Forud for information af patienten skal behandlingsansvarlige læge sammen med det multidisciplinære team foretage flere beslutninger, se afsnit 4.3 nedenfor. Når diagnosen og subklassifikation er fastlagt, informeres patienten om diagnosen og sygdommens prognose. Der informeres om de mulige behandlinger, der kan tilbydes, og det forventede udkomme af behandlingen samt risici og bivirkninger. Derefter indhentes informeret samtykke til det videre behandlingsforløb. 46

50 4C.3 Beslutning På baggrund af den stillede diagnose tages der beslutning om hvilken behandling patienten tilbydes. Det skal besluttes om der kan blive tale om senere stamcelletransplantation. I så fald skal der sikres vævstypebestemmelse. Stillingtagen til om patienten kan tilbydes protokolleret behandling.. 4C.4 Ansvarlig Den behandlingsansvarlige læge (oftest kontaktlægen) har ansvaret for at undersøgelsesresultaterne fra det multidisciplinære team samles, og at der tages de ovennævnte kliniske beslutninger. Når henvisningen er modtaget, er der ingen faglig begrundelse for ventetid før iværksættelse af undersøgelsesprogram. Patienten bør derfor tilbydes et akut undersøgelsesprogram, hvor diagnose og nødvendig subklassifikation med henblik på primærbehandling afklares inden for 24 timer. Det betyder, at der skal være svar på: Morfologisk undersøgelse af udstrygningspræparater fra blod og knoglemarv. Immunfænotypebestemmelse Eventuel PCR/iFISH 4C.5 Faglig begrundet forløbstid Komplet diagnostisk primærklassifikation, inklusive svar der muliggør individuel prognosticering, skal foreligge inden for 8 dage, jf patologiske svartider. Vævstypebestemmelse, inklusive familieundersøgelse skal foreligge indenfor 4 uger, idet der på dette tidspunkt foretages endelig prognosticering, som også involverer fornyet knoglemarvsundersøgelse efter første behandling med henblik på vurdering af om der er sket komplet remission. 5C Behandling - Akut leukæmi 5C.1 Klinisk indhold Hovedgrupper af kliniske behandlingsforløb 5C.1.1 Akut myeloid leukæmi Klassifikation af AML efter FAB systemet er de senere år blevet revideret af klinikere og patologer i en WHO klassifikation, som tilstræber at inkorporere nyeste viden vedrørende genetiske og kliniske kendetegn, som har prognostisk og behandlingsmæssig relevans (se bilag 1). Behandlingsregimer bør være tilstrækkeligt intensive til, at der kan opnås komplet remission (CR), idet partiel remission (PR) ikke bevirker væsentlige forbedrede overlevelsesmuligheder. Efter intensiv induktionsbehandling opnår % af voksne med AML således CR, og ca. 25 % er i live efter 3 år. Succesfuld behandling af AML kræver systemisk intravenøs og intensiv kombinationskemoterapi. Derudover kan der gives intraspinal kemoterapi profylaktisk ved AML M5, samt til patienter med CNS-involvering og ekstramedullære manifestationer 47

51 Behandlingen omfatter 1) induktion for at opnå CR og 2) konsolidering for at fastholde CR. Hos højrisikopatienter skal mulighed for allogen transplantation vurderes. Da myelosuppression er en konsekvens af såvel leukæmien som kemoterapi-behandlingen, kræves omhyggelig overvågning af patienterne. Behandlingen bør derfor foregå på afdelinger, der har det fornødne kendskab og beredskab til varetagelse af komplikationer. Protokollerede behandlinger Alle patienter skal vurderes mhp. inklusion i de i afdelingen aktiverede protokoller. Så snart som muligt skal patienterne informeres om de behandlingstilbud, der tilbydes i form af nationale og internationale behandlingsprotokoller. Ønskes yderligere oplysninger henvises til: De fem hæmatologiske universitetsafdelinger i Danmark deltager i protokoller i det engelske MRC-regi, idet denne gruppe har gennemført adskillige internationalt velanskrevne undersøgelser gennem flere årtier. Ikke-protokollerede behandlinger Langt de fleste patienter indgår i protokollerede behandlinger. Undtaget er patienter der ikke ønsker protokolleret behandling eller som har alvorlige konkurrerende kronisk sygdom (nedsat performance score, PS). Behandlingsregimet kan som ved protokolleret behandling modificeres betinget af cytogenetik og behandlingsrespons efter induktionsbehandling. Induktionsbehandling: Selvom der konstateres CR vil hovedparten af patienterne have rest-leukæmi. Det er derfor indiceret at give postremissions-behandling, hvis sigtet er kurativt. Konsoliderende behandling: De forskellige regimer, som omfatter kemoterapi, immunterapi, autolog og allogen transplantation mv., har alle fordele og ulemper, og behandlingsvalget er fortsat under afklaring. Det er derfor yderst vigtigt, at disse spørgsmål afklares gennem protokollerede behandlinger, som det foregår i øjeblikket. I de fleste tilfælde anvendes yderligere mindst 2 intensive behandlinger og oftest med andre kemoterapeutika og/eller i andre doseringer end induktionsbehandlingen. Behandling af refraktær sygdom/tilbagefald: Der findes ikke standard-regimer til behandling af tilbagefald indenfor 1 år. Derfor bør disse patienter så vidt muligt tilbydes deltagelse i protokollerede behandlinger. Videre behandling bør besluttes i det multidisciplinære team. Behandlingsmulighederne afhænger af mange faktorer såsom: alder, Performance Score (PS), komorbiditet, patientens indstilling, prognostiske faktorer, komplikationer til tidligere behandlinger mv. Yngre patienter bør tilbydes alternative induktionsregimer, medens symptomatisk behandling og evt. cytoreduktion overvejes hos ældre patienter (>65 år) og patienter som afviser yderligere intensiv kemoterapi. Helbredelse af disse patienter opnås hyppigst efter allogen knoglemarvs-transplantation såvel med søskende som ikke-familie donor (MUD). 48

52 Behandling af promyelocyt leukæmi (AML M3): Akut promyelocyt leukæmi (APL) er en sjælden leukæmiform med en generel god prognose, men patienterne er ofte kritisk syge ved debut grundet koagulopati. Patienterne behandles med induktionsbehandling i form af peroralt indgivet all-trans-retinoinsyre (ATRA) hvilket udløser en hurtig uddifferentiering af de leukæmiske celler, hvilket sammen med antracyclin-kemoterapi i langt de fleste tilfælde inducerer komplet remission. Den konsolidernde og videre behandling gives når der er opnået komplet remission og perifere blodværdier viser tilfredsstillende regeneration gentages induktionskuren. Efter fornyet tilfredsstillende regeneration gives vanligt yderligere kemoterapi. Efter 2 år gives vedligeholdelsesbehandling i form af kontinuerlig PuriNethol + Methotrexat ugenligt + ATRA i 2 uger hver 3. måned Ved tilbagefald gives Arsen trioxid som har en høj succesrate (85 %) med hensyn til induktion af komplet remission hos patienter med tilbagefald. Allogen knoglemarvstransplantation ved AML Myeloablativ allogen KMT Selv intensiv kemoterapi er ikke altid i stand til at helbrede akut leukæmi. Derfor kan supplerende behandling med stamcelletransplantation, enten som autolog (dvs. med celler fra egen marv) eller allogen med knoglemarvsceller fra vævstypeidentisk familiedonor eller ikke beslægtet donor (MUD). Non myeloablativ knoglemarvstransplantation Hos patienter, der ikke opfylder kriterierne for myeloablativ KMT pga. alder eller komorbiditet, kan nonmyeloablativ (RIC, minitransplantation) være indiceret (alder < 70 år). Dansk Hæmatologisk Selskab s transplantationsudvalg har udarbejdet retningslinier for, hvornår knoglemarvstransplantation skal tilrådes. Disse retningslinjer revideres jævnligt ( 5C.1.2 Myelodysplastisk syndrom Alle nydiagnosticerede MDS-patienter bør vurderes på afdeling med hæmatologisk ekspertise. Sygdomsgruppen er meget heterogen og omhyggelig diagnosticering samt prognosticering er yderst vigtig. Knap 40 % af patienterne udvikler med tiden sekundær AML (MDS-AML). Højrisiko-patienter bør så vidt muligt behandles efter AML-regimer. Diagnosticering foregår vha. FAB- eller WHO-klassifikation, medens prognosticering udregnes vha. IPSS (se bilag 1). Algorithme ved behandling af patienter med høj-risiko MDS: 1. Evaluere kurative behandlingsmuligheder, herunder allogen stamcelletransplantation. 2. Evaluere patienter mhp. AML-lignende kemoterapi. 3. Evaluere om lav-dosis kemoterapi er mest hensigtsmæssig for patienten. 4. Evaluere muligheder for eksperimentiel behandling. For yderligere information henvises til opdaterede guidelines for behandling af MDS ( 49

53 5C.1.3 Akut lymfatisk leukæmi ALL udgør ca. 20% af voksen akut leukæmi, og den inddeles på baggrund af cytomorfologi og immunfænotype. Ca. 20% af ALL tilfældene er af T-celle oprindelse og 80% fra B-cellelinien (langt overvejende præ-b celle undertype, få % af pro-b og moden B celle undertype). Prognostiske faktorer ved ALL Kliniske, biologiske, immunfænotypiske og cytogenetiske faktorer er af væsentlig prognostisk betydning for CR-rater, remissionsvarighed og overlevelse. Tilstedeværelse/fravær af Philadelphiakromosom, Ph+, (t(9;22)) har afgørende prognostisk betydning. T-ALL har en lidt bedre prognose end B-linie ALL. CNSaffektion ved sygdomsdebut medfører ikke nedsatte remissionsrater og hindrer ikke langtids-sygdomsfrioverlevelse ved såvel konventionel kemoterapi som allogen stamcelletransplantation (SCT). ALL behandling Denne består af: remissions-induktion, intensifikation/konsolidering og CNS-profylakse samt en vedligeholdelsesfase. I Danmark er der ikke aktuelt aktive multicenter-behandlingsprotokoller ved denne sygdom hos voksne. De fleste publicerede studier har vist CR-rater mellem 75 og 90% og total overlevelse på mellem 25 og 40%. Pædiatriske tilfælde af ALL har markant bedre prognose, hvilket aktuelt vil sige omkring 90% chance for langtidsoverlevelse. Vedligeholdelsesbehandling strækker sig typisk over mange måneder (2 år) og omfatter perorale kemoterapeutika som methotrexat og 6-merkaptopurin. Unge voksne (15 til 20 år) udgør en særlig undergruppe, hvorfor der er faglig enighed om at yngre voksne < 18 år, og måske op til < 25 år bør behandles i henhold til pædiatriske behandlingsprotokoller (Nordiske, NOPHO). Ved Ph+ ALL bør tyrosinkinaseinhibitorer (f. eks. imatinib) inkluderes i behandlinge Allogen stamcelletransplantation ved ALL Indikationer for allogen stamcelletransplantation (søskende- eller registerdonor) ved ALL findes på Dansk Hæmatologisk Selskabs hjemmeside Rekommandationerne opdateres løbende (1 gang årligt). Højrisikopatienter bør jævnfør ovennævnte rekommandationer transplanteres i 1. CR. Patienter i standardrisiko transplanteres ikke i 1. CR. Mini-allogen (RIC) stamcelletransplantation har ikke nogen dokumenteret plads i behandlingen af ALL, ligesom effekten af autolog stamcelletransplantation ikke er definitivt klarlagt. Bivirkninger De hyppigst opståede komplikationer Generelt kan man sige: at jo mere intensiv en kemoterapi der gives, jo flere og alvorligere er bivirkningerne. Bivirkningerne vil i de fleste tilfælde være forbigående, men kan medføre varige skader og være dødelige. Knoglemarvspåvirkning De resterende raske knoglemarvsceller vil forbigående blive svært påvirket af kemoterapi. Man vil således kunne forvente forstærkning af de symptomer, som leukæmien primært forårsager i form af anæmisymptomer, blødningstilbøjelighed og infektionsrisiko. De to førstnævnte tilstande kan i de fleste tilfælde afhjælpes med transfusioner, medens intensiv kemoterapi i mange tilfælde vil bevirke alvorlige ofte livstruende infektioner med såvel bakterier som svamp og vira. Infektionerne kræver hurtig iværksættelse af bredspektret intravenøs antibiotikabehandling på specialeafdeling og eventuelt kolonistimulerende faktorer såsom G-CSF. Ligeledes kan cytostatika medføre toksisk effekt på nervesystemet, nyrer, hjerte, lunger mv. 50

54 I tilfælde af septisk shock kan intensiv terapi og observation være nødvendig grundet risiko for multiorgansvigt. Mave-tarm kanalen Kvalme og opkastning er en uundgåelig følgevirkning af kemoterapi. Disse gener afhjælpes gennem forebyggende behandling med kombinationer af forskellige kvalmestillende stoffer. En del patienter vil også opleve diarré eller andre påvirkninger af tarmfunktionen. Slutteligt vil nogle patienter blive generet af smerter i mund og svælg (mucositis). Hår, negle, hud Forbigående hårtab vil være konsekvensen af intensiv kemoterapi. Kurene gør neglene skøre og huden bliver tynd og mere følsom for solskoldning. Derfor anbefales beskyttelse mod stærkt sollys i form af skygge, tøj og anvendelse af høj solfaktorcreme samt at undgå solarier. Fertilitet Såvel kvinders som mænds fertilitetsevne påvirkes af kemoterapi. Der er dels tale om en akut påvirkning med beskadigelse af æg- og sædceller, hvorfor antikonceptionsmidler tilrådes for at undgå fosterskader. Dels en eventuelt varig nedsættelse af eller mangel på forplantningsevne. Sædvanligvis anbefales det at vente med at blive gravid til minimum 1 år efter afsluttet kemoterapi. Mænd har mulighed for nedfrysning af sæd forud for begyndelse af kemoterapibehandling. Kvinder kan under kurene få uregelmæssige menstruationer, som behandles med hormontilskud. Kvinder kan også risikere at gå i overgangsalder som følge af behandlingen. Begge køn oplever nedsat lyst og evne til seksuelt samvær i en periode. Derudover kan slimhinder være tørre og sarte, hvilket delvist kan afhjælpes med gel eller cremer. A vitamin behandling (ATRA) Derudover inducerer ATRA hos ca. 25% af AML M3 patienterne capillary leak syndrome karakteriseret ved dyspnø, vægtstigning og febrilia. Pseudotumor cerebri kendetegnes ved udtalt hovedpine og skyldes øget intrakranielt tryk. Begge tilstande behandles med Dexamethason i.v. ATRA-behandlingen bør så vidt muligt fortsætte. 5C.2 Information af patienten Patienter har krav på fuldstændig information og dette efterkommes naturligvis på afdelingerne. Informationen vil foregå løbende, når undersøgelsesresultater foreligger, og vil være tilpasset den enkelte patients behov og ønsker. Når diagnosen er afklaret tilbydes en mere formaliseret informationssamtale ved så vidt muligt patientens efterfølgende kontaktlæge og eventuelt sygeplejerske, hvor afdelingen opfordrer til, at pårørende også deltager. Ved informationssamtalen oplyses om diagnose, sygdomsinvolvering og prognose. Behandlingsmuligheder herunder protokoldeltagelse forelægges patienten. Behandlingsforløbene skitseres med angivelse varighed samt specielt med fokus på bivirkninger (inkl. død) og risiko for langvarige indlæggelser. Der indhentes efterfølgende informeret samtykke. Ved behov for gentagelse/uddybning af informationer, kan ad hoc opfølgende samtaler arrangeres. I forbindelse med intensiv kemoterapibehandling vil patienten være indlagt en stor del af tiden blandt andet grundet behandlingsrelaterede komplikationer. Har patienterne mulighed for at være udskrevet mellem be- 51

55 handlingerne følges de med meget hyppige kontroller, minimum ugentlig til vurdering af transfusionsbehov og planlægning af igangsættelse af næste kemoterapiforløb. Afdelingerne har åben indlæggelse, hvilket betyder, at patienterne døgnet rundt kan kontakte afdelingen med forespørgsler. Indlæggelser direkte i afdelingen kan ved behov foregå indenfor få timer (afhænger primært af befordringstiden). Derudover kan afdelingen altid kontaktes telefonisk ved mistanke om sygdomstilstande, som muligt er udløst af leukæmi, eller som har baggrund i den givne behandling. Efter hver kemoterapikur evalueres patientens sygdomstilstand, og patienten informeres om status. Derefter planlægges det videre behandlingsforløb i samråd med patienten - og under hensyntagen til samme præmisser som ovenfor anført. Opfølgning typisk ved ambulante besøg mellem de intensive kemoterapibehandlinger vil især være rettet mod opsporing og behandling af bivirkninger til kemoterapi: cytopenier (blodprøver med måling af hæmatologiske kvantiteter samt evt. klinisk undersøgelse) og mave-tarm kanalen (anamnetiske oplysninger samt evt. klinisk undersøgelse). Det vurderes, om der er behov for transfusion af blodprodukter eller anden understøttende behandling. Endvidere tages stilling til, om patienten fysisk (AT, vægt) og psykisk (udspørgen) er klar til at modtage næste kemokur. 5C.3 Beslutning Ansvarlig for beslutninger vedrørende behandling er patientens kontaktlæge i hæmatologisk specialeafdeling i samarbejde med det multidisciplinære team. Det videre behandlingsforløb skal tilrettelægges. Hvis der ikke er komplet remission skal det vurderes om der fortsat er mulighed for kurativt intenderet behandling, eller om der skal etableres palliativ behandling. Hvis der er behov for senere stamcelletransplantation må det undersøges om der findes egnet familiedonor eller om der er behov for donorsøgning. 5C.4 Ansvarlig Teamleder (kontaktlæge) for multidisciplinære teams. 5C.5 Fagligt begrundet forløbstid I enkelte tilfælde kan der være faglig begrundelse for udskydelse af behandlingsstart f.eks. ved svære septiske infektionstilstande, udbredt tumorlysesyndrom eller andre tilstande med alvorlige organpåvirkninger, som med fordel kan korrigeres før behandlingsstart. I alle andre tilfælde er der ingen faglig begrundelse for udsættelse af behandlingsstart. 52

56 6C Efterbehandling - Akut leukæmi 6C.1 Klinisk indhold Behandlingsmodaliteter AML og MDS: Langt hovedparten af patienter, der behandles med intensiv kemoterapi, overgår efter afsluttet kemokurforløb til behandlingsfri observation og kontrol og modtager således ikke yderligere behandling. I kliniske protokoller afprøves effekten af azacytidin-vedligeholdelsesbehandling ved AML og MDS, se Vedligeholdelsesbehandling af den sjældne undertype af AML, promyelocytleukæmi (APL), detaljeres ikke her, men der kan henvises til protokolsite og endvidere punkt 5.1. ALL: Vedligeholdelsesbehandling er en integreret del af den kemoterapeutiske behandlingsstrategi. Se afsnit Vedligeholdelsesbehandling strækker sig typisk over år (2 år) og omfatter perorale kemoterapeutika så som methotrexat og 6-merkaptopurin Komplikationer til vedligeholdelsesbehandling De hyppigste komplikationer til vedligeholdelsesbehandlingen er leverpåvirkning og/eller knoglemarvspåvirkning med mono- bi- eller pancytopeni til følge. Håndtering heraf vil oftest indebære dosisreduktion af medikamina og/eller pausering af disse i kortere eller længere tid. 6C.2 Information om vedligeholdelsesbehandling Den ansvarlige kliniker (oftest kontaktlægen) varetager den medicinske efterbehandlingen og informerer patienten, herunder også om forløb, varighed og om risiko for bivirkninger. Den ansvarlige kliniker indhenter det informerede samtykke. Når vedligeholdelsesbehandlingen er afsluttet, gives patienten besked herom, såvel som der gives information om overgang til behandlingsfri observation og kontrol. 6C.3 Beslutning om vedligeholdelsesbehandling Når den intensive del af leukæmibehandlingen er gennemført, bør patienten i henhold til etablerede behandlingsregimer umiddelbart overgå til vedligeholdelsesbehandling. 6C.4 Ansvarlig for beslutning om vedligeholdelsesbehandling Den ansvarlige kliniker (oftest kontaktlægen) har ansvaret for beslutning om, at vedligeholdelsesbehandling iværksættes. Til støtte for denne beslutning kan (men skal ikke nødvendigvis) indgå oplysninger fra det multidisciplinære team (patolog m.fl.). 53

57 6C.5 Fagligt begrundet forløbstid Ved overgang fra intensiv kombinationskemoterapi til den mindre belastende (toksiske) vedligeholdelsesbehandling vil der oftest være behov for behandlingspause og restitution over få uger. 7C Kontrol af akut leukæmi 7C.1 Klinisk indhold Når patienterne har afsluttet et behandlingsforløb for akut leukæmi, retter det kliniske indhold af kontrollerne sig hovedsagligt på opsporing af tegn til recidiv (anamnese, objektiv undersøgelse og blodprøver). Ved begrundet mistanke om recidiv tages knoglemarvsundersøgelse. Også langtidsbivirkninger til kemoterapi bør vurderes ved disse kontroller (anamnese, objektiv undersøgelse). Kontrollerne skal ligeledes rumme mulighed for patientstyret rådgivning mht. arbejdsevne, seksualitet, psykiske eftervirkninger mv. - og efterfølgende henvisning til rette instanser desangående. 7C.2 Information af patienten Når patienterne har gennemført et fuldt behandlingsforløb for akut leukæmi og har opnået CR og forhåbentlig helbredelse, gennemføres ambulante kontroller i ambulant regi ved kontaktlægen eller dennes stedfortræder. De første år vurderes patienterne med blodprøvetagning hver 3. måned (blodprøven tages så svar foreligger ved konsultationen, vanligt dagen før eller på selve undersøgelsesdagen). Derudover foretages også klinisk undersøgelse ved mistanke om recidiv eller følgevirkninger. Ved begrundet recidivmistanke tages endvidere fornyet knoglemarvsundersøgelse. Hyppighed af efterfølgende kontroller indrettes ofte efter patienternes individuelle ønsker, og varer for de fleste i op til 10 år eller livslangt. Der opretholdes vedvarende mulighed for tæt kontakt til afdelingen, og patienterne opfordres til at henvende sig telefonisk ved mindste mistanke om leukæmirelaterede symptomer. 7C.3 Beslutning Ved begrundet mistanke om tilbagefald af akut leukæmi foretages fornyet blodprøvepakke og knoglemarvsundersøgelse som ved primær diagnostik. Hvis der er tale om tilbagefald skal det vurderes om der kan tilbydes fornyet kurativt intenderet behandlingforløb, og i givet fald planlægges dette. Hvis patienten ikke tidligere er allogent transplanteret skal muligheden for dette, herunder sikres det at der forefindes en egnet donor, i modsat fald iværksæt donorsøgning. 7C.4 Ansvarlig Kontaktlægen eller dennes stedfortræder har ansvaret for patienten i hele kontrolforløbet, og for iværksættelse af eventuel yderligere afklarende diagnosticering og relevant behandling. 7C.5 Fagligt begrundet forløbstid Svar skal foreligge som ved primær udredning med foreløbigt svar inden for 24 timer og fuldstændigt svar inden for 8 dage. 54

58 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 55

59 Pakkeforløb D - Kronisk myeloid sygdom 4D Udredning - Kronisk myeloid sygdom Gruppen omfatter De Philadelphia-negative kroniske myeloproliferative sygdomme, - essentiel trombocytose (ET), polycythæmia vera (PV), primær myelofibrose (PMF). Kronisk myeloid leukæmi (CML), (Philadelphia-positiv) Samt det myelodysplastiske syndrom (højrisiko MDS er beskrevet under akut leukæmi). Alle sygdommene er sjældne klonale hæmatologiske cancersygdomme (ET = ca. 150/år, PV = 150/år, PMF = 50-75/år; CML = 80 /år, MDS = 200 /år). Forudsat tidlig diagnostik og planlægning af den efterfølgende behandling, har de Philadelphia-negative sygdomme - ET og PV - er mangeårigt ofte godartet sygdomsforløb, mens transformation til AML ikke sjældent ses ved PMF. De molekylærbiologiske forandringer giver anledning til en overproduktion af hæmatopoietiske celler. PV har forhøjet hæmatokrit, eventuelt ledsaget af leuko-og trombocytose, ET har overvejende trombocytose med normal eller moderat nedsat hæmoglobin og ofte moderat leukocytose. PMF har normal eller nedsat hæmoglobin, samt moderat leukocytose (af stort set alle celletyper inkl umodne) evt. ledsaget af trombocytopeni, og CML i kronisk fase har typisk udtalt leukocytose med venstreforskydning og ofte moderat trombocytose. 4D.1 Klinisk indhold Udredningsfasen på hæmatologisk afdeling skal foregå indenfor 10 hverdage. Undersøgelsesprocessen i detaljer Undersøgelsesprogrammet ved begrundet mistanke om kronisk myeloid sygdom (CMPD) tilrettelægges, så det kan afvikles indenfor 10 hverdage for hovedparten af patienterne af hensyn til endeligt svar på patologisk undersøgelse af knoglemarv mm. Undersøgelser: Undersøgelsesprogrammet omfatter blodprøver, herunder undersøgelse for forekomst af JAK2-mutationen, BCR-ABL transskript og tilgrundliggende kromosomforandringer, rtg thorax, UL/CT skanning af abdomen og evt. eytrocyt- og plasmavolumen bestemmelse (ved klinisk fysiologisk afdeling), EKG. Knoglemarvsundersøgelse: Knoglemarvspunktur: morfologi, cytogenetik, Præcis diagnostik af MDS med udelukkelse af akut leukæmi/højrisiko MDS er væsentlig. Højrisiko MDS behandles efter pakkeforløb C. Fastlæggelse af diagnose og prognosticering Knoglemarvsundersøgelsessvar bør foreligge indenfor 7 hverdage, jfr. introduktionen. 56

60 4D.2 Information af patienten Ved ankomsten informeres patienten af behandlende læge om: 1. Udredningsundersøgelserne, herunder hvornår og hvordan disse foregår (incl. evt. ubehag og risici derved). 2. Formålet med undersøgelserne, herunder at afgøre, om tilstanden er benign eller malign, og for at afklare, hvilken behandling, der evt. kan tilbydes (komorbiditet). 3. Hvem der giver svar på undersøgelserne og hvornår. Når diagnosen foreligger informeres patienten herom og sygdommens prognose. Der informeres om de mulige behandlinger, der kan tilbydes, og det forventede udkomme af behandlingen samt risici og bivirkninger. De fleste tilfælde af CMPD er ikke akut behandlingskrævende. Derefter indhentes informeret samtykke til det videre behandlingsforløb. 4D.3 Beslutning På baggrund af den stillede diagnose tages der beslutning om hvilken behandling patienten tilbydes. Det skal besluttes om patienten kan indgå i protokolleret behandling. Skal der indledes forebyggende behandling med lav dosis acetylsalicylat behandling eller kemoterapi. 4D.4 Ansvarlig Den behandlingsansvarlige læge (oftest kontaktlægen) har ansvaret for at undersøgelsesresultaterne fra det multidisciplinære team samles, og at der tages de ovennævnte kliniske beslutninger. 4D.5 Faglig begrundet forløbstid Patienten bør tilbydes et undersøgelsesprogram, hvor diagnosen afklares indenfor 10 hverdage. 5D Behandling - Kronisk myeloid sygdom 5D.1. Hovedgrupper af kliniske behandlingsforløb Ph-kromosom-negative kroniske myeloproliferative sygdomme (ET, PV, PMF) Behandlingsforløbet indebærer: Anvendelse af behandling med mindste bivirkning Symptomremitterende behandling med kemoterapi, immunterapi o.a, Anæmikorrigende behandling (PMF) 57

61 I den stabile kroniske sygdomsfase kan mange ET patienter behandles alene med acetylsalicylsyre. Meget sjældent er der indikation for knoglemarvstransplantation ved aggressivt forløbende behandlingsrefraktære forløb af sygdommene hos yngre. Patienterne skal have kontakt til behandlende afdeling oftest i form af ambulante kliniske kontroller ca. 4-6 x/år og blodprøvekontrol ca. x 1 eller 2 pr måned. Undertiden er der behov for indlæggelse pga. komplikationer i form af tromboser/ blødninger eller infektioner. Kronisk Myeloid Leukæmi Det optimale behandlingsforløb indebærer: Behandling med Imatinib (Glivec) til alle nydiagnostiserede patienter Vejledt af behandlingsresponse mulighed for skift til anden behandling, evt. henvisning til knoglemarvstransplantation (KMT) eller eksperimentel behandling. Et kronisk sygdomsforløb, som kun kan helbredes ved KMT og efterfølgende vedvarende kontakt til behandlende afdeling oftest i form af ambulante kliniske kontroller ca. 6-8 x/år og blodprøvekontrol ca. x 1/ mdr. Undertiden behov for indlæggelse pga. komplikationer i form af infektioner, tromboser eller blødninger. Viderevisitation til Rigshospitalet ved indikation for knoglemarvstransplantation. Der henvises i øvrigt til de nordiske guidelines Myelodysplastisk Syndrom Det optimale behandlingsforløb indebærer: Anvendelse af behandling med mindste bivirkning Symptomremitterende behandling, f.eks rekombinant G-CSF. Anæmikorrigerende behandling til næsten alle patienter i forløbet. Transfusionsbehov hos alle patienter i forløbet i det avancerede stadium ofte ca. 1-2 gange per måned. Kemoterapi til en subgruppe af patienter. Kronisk sygdom uden helbredelsesmulighed fraset sjældne forløb hos yngre, som er blevet knoglemarvstransplanteret. Vedvarende kontakt til behandlende afdeling oftest i form af ambulante kliniske kontroller ca. 6-8 x/år og blodprøvekontrol ca. x 1/ mdr men hos patienter med hyppigt transfusionsbehov ofte hver 2-3 uge. Ofte behov for indlæggelse i det avancerede stadium pga. komplicerende infektioner, blødninger eller tromboser. Viderevisitation til Rigshospitalet ved indikation for knoglemarvstransplantation. 6D Kontrol/Forløbsformer af Kronisk myeloid sygdom Kontrol og den løbende behandling af kroniske myeloide sygdomme finder sted på hæmatologiske afdelinger på basis (hoved-) funktions niveau 58

62 De fleste patienter med ET og PV har et kronisk stabilt forløb gennem mange år overlevelsen er tæt på eller let nedsat i forhold til baggrundspopulationen. Morbiditeten ved ET og PV er primært relateret til tromboser og blødninger Morbiditeten ved MDS er primært relateret til knoglemarvssvigt (blødninger og infektioner) ofte sekundært til udvikling af akut leukæmi. Ved ET og PV er der risiko for transformation til myelofibrose efter mange års sygdomsforløb Få patienter med PV eller ET transformerer til akut leukæmi (ca.1 %), når der ikke i forløbet gives leukæmogen behandling Op til 20% af patienter med PMF transformerer til leukæmi Ved CML er der under behandling med tyrosinkinasehæmmere oftest tale om et kronisk mangeårigt sygdomsforløb. Ved ugunstigt behandlingsresponse på ovenstående vil KMT være indiceret hos yngre patienter.. Der henvises i øvrigt til 6D.1 Protokollerede behandlinger Alle patienter skal vurderes mhp. inklusion i de i afdelingens aktiverede protokoller. Så snart som muligt skal patienterne informeres om de behandlingstilbud, der tilbydes i form af nationale og internationale behandlingsprotokoller. 6D.2 Information af patienten Patienter har krav på fuldstændig information. Informationen vil foregå løbende, når undersøgelsesresultater foreligger, og vil være tilpasset den enkelte patients behov og ønsker. Når diagnosen er afklaret tilbydes en mere formaliseret informationssamtale ved kontaktlæge og eventuelt sygeplejerske, hvor afdelingen opfordrer til, at pårørende også deltager. Ved informationssamtalen oplyses om diagnose, sygdomsinvolvering og prognose. Behandlingsmuligheder herunder protokoldeltagelse forelægges patienten. Der indhentes efterfølgende informeret samtykke. Ved behov for gentagelse/uddybning af informationer, kan ad hoc opfølgende samtaler arrangeres. 6D.2 Faglig begrundet forløbstid Diagnostik af alle kroniske myeloide sygdomme skal ske inden for 10 hverdage. Det er ikke på tilsvarende vis muligt at opstille præcise tidsforløb for behandlings og kontrolfasen for disse sygdomme. Sygdommene har næsten alle et langstrakt kronisk forløb, hvor der veksles mellem kontrol og behandlingsfaser. Der skal derfor differentieres mellem sygdommene / patienterne og lægges individuelle behandlingsplaner. Forløbene vil ofte være mindre intensive end for andre hæmatologiske lidelser. Da tidsforløbene vil være individuelt varierende, kan der ikke opstilles fælles pakkeforløb med præbookede tider for behandling og kontrol. Alle forløbene skal dog fortsat tilrettelægges i overensstemmelse med gældende kliniske retningslinjer uden unødig ventetid. 59

63 Her indsættes flowchart og standard oversigtsskema 60