PCOS. Pernille Ravn PCOS klinikken, OUH

Transkript

1 PCOS Pernille Ravn PCOS klinikken, OUH

2 Case 18-årig kvinde henvender sig til praktiserende læge pga. amenorre og uren hud i ansigtet Hun har aldrig fået p-piller. Hun har ingen fast kæreste i øjeblikket Hun har aldrig fået lavet GU Hun er generet af sit hudproblem og synes det er underligt at menstruationerne har ændret sig

3 Case Hvad mangler i anamnesen? Hvad vil du lave af objektive undersøgelser? Hvad vil du iværksætte af tiltag? Skal hun henvises til gynækolog? Skal hun henvises til dermatolog?

4 PCOS NIH 1990 Oligo-ovulation Hyperandrogenisme Eksklusion af andre årsager til hyperandrogenisme Rotterdam (ESHRE) 2003: Eksklusion af andre årsager samt 2 af 3 kriterier: Oligo-ovulation (< 10 menstruationer pr. år eller amenorré) Klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme Polycystiske ovarier PCOS er et syndrom med samling af symptomer, hvor de enkelte symptomerne kan være mere eller mindre dominerende

5 Kliniske symptomer Infertilitet 74 % Hyperandrogenisme 70 % Hirsutisme, androgen alopeci, akne, seborrhea Oligomenorré / amenorré 60 % Adipositas (abdominal fedme) 50 % PCO % Svangerskabskomplikationer Spontan abort (OR 3) meget forbundet med adipositas Præeklampsi (OR 3.5) Gestationel diabetes (OR 3) Risiko for præterm fødsel (OR 1.75) Barn på neonatal afdeling (OR 2.3) Øget perinatal mortalitet (OR 3.1)

6 Definition % fejler noget andet - Cushing, androgen producerende tumor, prolactinom, binyrebarktumor, adrenal enzymdefekt (late onset AGS)

7 Endocrine diseases n = 340 Glintborg D et al; Fertil Steril 2004 Hyperprolactinemia: n=1 s-prolactin 39 μg/l, MR verified microadenoma Cushings syndrome: n=1 Typical symptoms and signs, amenorhoea, U-cortisol 1251 og 1597 nmol/24 h Ovarian tumour: n=1 S-testosterone 10.9 nmol/l, UL verified tumour CYP21 defects: n=2 Verified genetically Basal/stimulated 17OHP nmol/l: pt. 1: 23/89 nmol/l, pt. 2: 130/600 Total prevalence: 1.5% (5/340 patients)

8 Udelukke differentialdiagnoser Formålet med systematisk screening er at fange de 2-3 % der fejler noget andet

9 PCO Polycystiske ovarier PCO 20-25% PCOS 6-8 % PCO & PCOS %

10 PCO Unge piger Kristensen SL et al; Hum Reprrod 2010 Unge kvinder (20.1 år) der ikke brugte p-piller - 80 % havde PCO Risiko for overdiagnostik hos de helt unge

11 Ætiologi Øget pulsatil sekretion af LH (Waldsthreicher 1988) Defekt i insulinkaskaden insulinresistens (Dunaif 1995) Arvelighed familiær ophobning forekommer polygenetisk defekt multifaktoriel Overvægt FFA og adipokiner insulinresistens Dvs. PCOS er resultatet af en funktionel tilstand hvor symptomer påvirkes af livsstilfaktorer

12 Øget GnRH pulsatilitet øget LH/FSH ratio Blank SK et al. Human Reprod Update 2006; 12 (4):

13 Insulinresistens Hyperinsulinæmi hyperandrogenæmi glukoseintolerance Anovulation Hirsutisme/Akne Metabolisk syndrom Infertilitet Endometriecancer Kardiovaskulær sygdom Type2 diabetes Samarbejde mellem endokrinolog, gynækolog, dermatolog og praktiserende læge

14 PCOS

15 Insulin resistens Større insulinproduktion for at opnå samme glukose omsætning Forhøjet insulin i blodet Øger risiko for diabetes Kliniske risikofaktorer: Overvægt (specielt æblefacon), tidligere gestationel diabetes Fysisk inaktivitet Type 2 diabetes i familien Målemetoder Faste insulin forhøjet (>55 pmol/l) HOMA-r værdi = Faste insulin * faste glukose/22,5 >18

16 Insulin resistens Over 50% er insulin resistente (afhængigt af BMI) Også normalvægtige patienter er insulin resistente Øget risiko for type 2 diabetes DM2 5-10% i internationale studier Abnorm glukosebelastning hos 30-40% DM2 risiko 5-10 gange forøget ved PCOS Bedring i insulinfølsomhed - bedring i hormonelle gener ved PCOS

17 Internationale retningslinjer for OGTT - som regnes for den bedste kliniske metode at håndtere insulinresistens 1. Alle screenes med OGTT 2. Alternativt OGTT hos alle med BMI >30 og/eller det metaboliske syndrom JCEM 2007

18 HbA1c og OGTT HbA1c < 6% 6-6.5% 6.5% Total OGTT Normal IGT T2D Total Magnussen LV et al; Fertil Steril 2011

19 Kardiovaskulær risiko Central adipositas Dyslipidæmier Hypertension Endothel dysfunktion PAI type I Øget kardiovaskulær risiko? AMI x 7.4? IHD: x 3?

20 PCOS Hyperandrogenisme Androgene manifestationer hirsutisme Oligo- / amenoré Endometrium i vedvarende proliferationsfase Hyperplasi Øget risiko for endometriecancer OR 3-5

21 Ferriman Gallwey score

22 Hyperandrogenisme - virilisering Ved virilisering forstås hurtig udvikling af udtalte androgene symptomer (muskler, hår, genitalia, stemme mm) et advarselstegn! Virilisering indikerer androgenproducerende tumor, brug af anabole steroider, svær insulinresistens

23 Androgener hos kvinder Androgener hos kvinder: 50 % fra ovarier 50 % fra binyrer Kvinder: Østradiol pmol/l Testosteron 1-2 nmol/l Mænd: Østradiol 100 pmol/l Testosteron 15 nmol/l

24 17-HYDROXY- PROGESTERON fanger 21-hydroxylasedefekterne findes hos op til 20% af hirsute kvinder

25 Hyperandronenisme - blodprøver vejledende Testosteron > 2SD = MR af binyrer + UL ovarier PCOS Frit testosteron let til moderat forhøjet Androgenproducerende ovarietumor Frit testosteron stærkt forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse) Binyrebark hyperplasi 17-OH-progesteron forhøjet ved 21-hydroxylase defekt Frit testosteron og DHAS moderat forhøjet Androgenproducerende binyrebarktumor Frit testosteron moderat til stærkt forhøjet DHAS stærkt forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse)

26 RATIO: AutoDelfia/SSI Testosteron, SSI versus Delfia total testosteron (SSI), nmol/l

27 Thyroidea og blødningsforstyrrelser Hypothyroidisme: TSH prolaktin FSH og LH anovulatoriske blødninger metrorrhagi Hyperthyroidisme: perifer metabolisering af testosteron testosteron perifer omdannelse til østrogener LH og FSH amenorrhoea

28 Hyperprolaktinæmi Galaktoré (ca. 1/3) Gonadeinsufficiens Prolaktin hæmmer GnRH sekretion fra hypothalamus Amenorré eller oligomenorré Infertilitet (normal ovulation anovulation ) Makroadenom: Tryksymptomer: synsforstyrrelser, hovedpine Hypofyseinsufficiens Prolaktinom: Dårlig korrelation mellem serum prolaktin og tumorstørrelse

29 Kun ved konsekvent udredning undgår man at gå i vandet og overse endokrin sygdom

30 Man ser det man leder efter

31 og leder nogen gange forkert

32 Undersøgelsesprogram Initialt undersøgelsesprogram Objektiv undersøgelse: Blodtryk, taljemål og hoftemål Vaginal ultralyd FG score Blodprøveanalyser Total og fri testosteron, SHBG LH, FSH Prolaktin 17-hydroxyprogesteron TSH Fasteplasmaglukose, HbA1c Fastelipidstatus Sekundært udredningsprogram Obs Cushing: Døgnurinkortisol eller kort dexamethasonsupressionstest Obs diabetes: OGTT ved BS 6,1-7,0 mmol/l Obs tumor: MR binyrer ved svært forhøjet androgenstatus (>2* øvre referenceinterval) Follikulærfase efter tre måneders p-pille-pause. Ved amenoré > 3 mdr. foretages undersøgelserne vilkårligt

33 PCOS Total og frit testosteron SHBG LH / FSH S-E2 FSH LH TSH DHAS ( ) 17-hydroxyprogesteron ( ) Prolaktin

34 PCOS - behandlingsmuligheder Ingen kurativ behandling lindring af symptomer! Livsstil Kost Sport Rygning Metformin P-piller Spironolakton

35 Rygning, kost og vægttab Rygning øger abdominal fedme Rygestop øger vægten, men gavner måske det relative taljemål? Det samlede antal kalorier vigtigst Ingen evidens for at diæt med lavt indhold af kulhydrat og højt indhold af protein er bedst til vægttab Ravn et al; Minerva Endocrinol 2013

36 Sport Fokus på taljemål frem for vægt Fokus på prolylakse Aerob træning er bedst til vægttab, men effekten på vægten ofte marginal - kalorierne vigtigst Træning nedsætter insulinresistens Træning (og vægttab) øger livskvalitet 10 % vægttab har ca. samme effekt som metformin Ravn et al; Minerva Endocrinol 2013

37 Men hvordan taber man sig og lever sundt..!?

38 PCOS og livskvalitet Ændret udseende, særligt adipositas og hirsutisme, påvirker livskvalitet og seksualfunktion negativt De metaboliske og endokrinologiske parametre samt menstruationsmønster og infertilitet er af mindre betydning i disse sammenhænge Hahn et al, EJE, 2005

39 PCOS- Mulige behandlinger Insulin resistens Ovulation Hirsutisme og akne BMI Lipider Livsstil ( ) P-piller ( ) ( ) ( ) Metformin ( ) Spironolakton?

40 Metformin Virkemekanisme Hæmmer glukose optag fra tarm Øget glukoseoptag i celler Nedsat insulin resistens Ingen påvirkning af insulin sekretion Bivirkningsrisiko Gastrointestinale B-12 malabsorbtion Folat mangel? Lever/nyre påvirkning Pris DDD ca. 2 kr. 100 stk, 70 kr.

41 Metformin Metformin øger ovulationsraten (OR 2.1) Metformin øger antallet af graviditeter (OR 3.9) Metformin øger ikke antallet af levende fødte Bivirkninger: gastrointestinale, ikke alvorlige» Cochrane database Syst Rev 2010, jan Metformin normaliserer menstruationsmønster hos % Metformins plads ved PCOS uden graviditetsønske er uafklaret Beskeden effekt på hudproblemer

42 Kun 4 randomiserede kontrollerede studier P-piller bedst til Normalisering af menstruationer Normalisering af androgener Metformin bedst til Reduktion af insulin Hindre øget TG Ingen forskelle på total kolesterol, blodsukker Langtidsstudier mangler Hum reprod 2007

43 Rekommandationer for brug af metformin Ved UR menstruationer hvor OC ikke tåles Patienter med høj risiko for metabolisk syndrom Patienter med metabolisk syndrom hvor livsstilsændring ikke har haft effekt Trends 2007

44 Metformin til kvinden uden graviditetsønske Normalisering af menstruationscyklus? Behandling af klinisk og paraklinisk hyperandrogenæmi? Bedring af elementer i det metaboliske syndrom? Hyperinsulinæmi Dyslipidæmi Forebyggelse af diabetes? to be continued

45 P-piller og androgener Alle p-piller øger SHBG herved bindes testosteron og det frie aktive testosteron nedsættes. primære effekt ift hyperandrogenisme Alle p-piller virker ved at blokere LH. sekundære effekt ift hyperandrogenisme Effekt på akne efter 3 mdr. Effekt på hirsutisme efter 6-9 mdr.

46 Nye data bekræfter forskel i VTE risiko Lidegaard et al., BMJ 2011; 343: d6592 RR vs. ikke p-pillebrugere LNG RR 2.9 (30-40 mcg EE) Desogestrel RR 6.6 (30-40 mcg EE) Gestodene RR 6.2 Drospirenon 6.4

47 For at forebygge et tilfælde af VTE per år skal 2000 kvinder skifte fra 3. og 4. generations p-piller til 2. generations p- piller

48 1 RCT af effekt af nyere p-piller og akne Monofasisk EE + CPA (n=68) Biphasisk EE+ Desogestrel (n=68) Effekt ved 0, 3, 6 mdr. Samme effekt på SHGB Samme kliniske effekt (bedring hos 50%) En kvinde i hver gruppe med forværring ävartianen et al; Eur J Contraception and Reprod Health Care 2001;6:46

49 1 RCT af effekt af nyere p-piller og hirsutisme Monofasisk EE + drosperinone (n=30) Biphasisk EE+ desogestrel (n=30) Effekt efter 6 mdr. og 6 mdr. post Samme effekt på SHGB and androgener Bedre effekt af EE/drosperione FG fra 12.6 to 8. Ingen effekt af EE/desogestrel Kriplani A et al. Contraception 2010; 82 (2):

50 P-piller og androgener Teoretisk fordel ved p-piller med anti-adrogent gestagen eller ved relativ østrogen/gestogen dominans Effekten af gestagenet er marginal ift effekten af EE Nogen evidens for at p-piller med anti-androgent gestagen er bedre end andre p-piller ift effekt på hyperandrogenisme Nogen evidens for at Yasmin og Diane Mite er ligeværdige præparater Den pragmatiske tilgang: lav-dosis p-pille 2. generation. Ved manglede effekt skift til præparat med drosperione Jo højre dosis EE jo højre thromboembolirisiko

51 Spironolacton Aldosteron-antagonist med anti-androgen effekt Konkurrerer med dihydrotestosteron på receptorniveau Effekt på hyperandrogenisme samme som p-piller Startdosis 25 mg optrappes til 100 (200) mg dagligt Kontrol af se- kalium og kreatinin efter 3-4 uger herefter regelmæssigt Sikker prævention pga mulig teratogenicitet

52 Behandlingsstrategier ved PCOS Hyperandrogenisme Antiandrogen behandling P-piller Spironolakton Livsstilsmodifikation (kalorierestriktion og fysisk aktivitet) Kosmetisk behandling Blødningsforstyrrelser P-piller Gestagenspiral Metformin Livsstilsmodifikation (kalorierestriktion og fysisk aktivitet) Det metaboliske syndrom Livsstilsmodifikation (kalorierestriktion og fysisk aktivitet) Metformin Evt statin og antihypertensiv behandling Arbejdsgruppe DES 2008

53 Opfølgning af patienter i DK Vægt, BMI Taljemål, hoftemål Blodtryk Lipidstatus Faste P-glukose Undersøgelserne foretages hver år, evt. hyppigere hos patienter med det metaboliske syndrom Den praktiserende læge som tovholder Arbejdsgruppe DES 2008

54 Case 1 - svar Hvad mangler i anamnesen? Dispositioner, vægt-menstruations- og hud-anamnese, evt. kontraindikationer mod p-piller Hvad vil du lave af objektive undersøgelser? Vægt, højde, talje, BT, scoring af hudproblem, blodprøver, graviditetstest Hvad vil du iværksætte af tiltag? Fokus på livsstil, vægten skal ned hvis hun er overvægtig, profylakse mod overvægt vigtigt P-piller Hudlæge/laserbehandling til svære tilfælde hvor p-piller ikke hjælper Skal hun henvises til gynækolog? GU og ultralyd ikke nødvendig hvis blodprøvesvar er entydige Pt. kan derfor snildt behandles af egen læge, hvis der er gjort systematisk udredning

55 Take home message Udredning Sikre diagnosen Fange de ca. 3 % der fejler noget andet Skærpe fokus på langtidskonsekvenser Fokus på livsstil Gynækologisk kontrol fertilitet, endometrium Endokrinologisk kontrol - metaboliske og kardiovaskulære faktorer Dermatolog Praktiserende læge Mange kan behandles i almen praksis ved systematisk tilgang og mulighed for henvisning til speciallæge ad hoc husk plan guidelines PCOS, revideret udgave 2010