Farmakologisk behandling af sygdomme i hypofyse/hypothalamus/binyrer

Transkript

1 Farmakologisk behandling af sygdomme i hypofyse/hypothalamus/binyrer Sammenhæng mellem hypothalamus og hypofyse nucleus supraopticus nucleus paraventricularis Udvikling: Baglap: neuralrørets neuroderm Forlap: Rathkes poche, fra mundhulens ektoderm Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d., Speciallæge i klinisk farmakologi, Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital Hypothalamus - neuroendokrine funktioner Regional and national observed and expected cause-mortality rates in 1014 patients with hypopituitarism Symptomerevt. relateret til patientens grundsygdom Fødeintagelse og spisemønstre (obesitas, anoreksi) Cause mortality Observed National Regional deaths Expected SMR p Expected SMR p deaths deaths Respiratory < < Cardiovascular < < Malignancy Cerebrovascular < Others Total < < SMR=standard mortality ratio. Temperatur regulation Søvn-vågen cyklus Hukommelse og adfærd Funktion af autonomt nervesystem (ex. spinchter) Tørst (diabetes insipidus) Lancet 357:425;2001 Hypothalamus hypofyse prolaktin - akse Symptomer: Hyperprolaktinæmi Kvinder: Menstruationsforstyrrelser og infertilitet Galaktoré Skægvækst Nedsat libido Mænd: Nedsat libido og impotens Nedsat skægvækst og kønsbehåring Små testikler Galaktoré Mænd og kvinder: Påvirkning af synsnerve + hypofysefunktion 1

2 Hyperprolaktinæmi Hypothalamus hypofyse binyre - akse Behandling? Undersøgelse af hypofysefunktion: ACTH Symptomer på nedsat ACTH produktion: træthed, vægttab, kvalme og opkastninger. Potentielt livstruende tilstand, kræver øjeblikkelig behandling. Pituitært koma: nedsat bevidsthed, hypoglykæmi, hyponatriæmi, hypotermi, oliguri, hypotension Undersøgelser: blodprøver før og 30 minutter efter injektion af ACTH analog. Evt metyrapontest (hæmmer 11-hydroxylering) eller ITT. Dosis: Behandling af sekundær binyreinsufficiens (-ACTH) glukokortikoid (tabl. Hydrokortison, Addison krise: stor iv dosis). Compliance! individuel, voksne (10-20) mg/dag 2 doser, mest morgen (døgnrytme). Symptomer på insufficient behandling: Træthed, svimmelhed, kvalme, opkastninger, forstyrret elektrolytbalance. Fysisk stress eller infektioner: Midlertidig øgning af hydrokortison dosis (x 2-6) er ofte nødvendig. Patienterne bør bære kort med information om aktuel kortisol behandling. Hypothalamus hypofyse thyroidea - akse Undersøgelse af hypofysefunktion: TSH Symptomer på nedsat TSH produktion (hypothyroidisme): f.x. træthed, vægtøgning, tør hud, forstoppelse. Undersøgelser: Blodprøver: T4 + T3-test eller frit T4 T3 og TSH kan være normalt eller lavt. 2

3 Behandling af sekundær hypothyreoidisme (-TSH) Hypothalamus hypofyse gonade - akse Thyroidea hormon: thyroxin (T4). Tabl. Eltroxin én gang dagligt. Daglig dosis: mg; forsigtig start ved f.eks. ældre og hjertesyge. Substitution med glukokortikoid iværksættes først. Behandlingen er livslang. Undersøgelse af hypofysefunktion: FSH / LH FSH/LH: stimulerer kønskirtlernes produktion af kønshormoner Symptomer på nedsat produktion af FSH og LH: Kvinder: Mænd: uregelmæssig eller ophørt menstruation og dermed infertilitet. Nedsat muskelmasse, skægvækst, kønsdrift og spermiogenese. Undersøgelser: Blodprøver: kønshormoner, FSH og LH, S-prolaktin sædanalyse, orchidometri. Figure 1: Lancet 357:425;2001 Effect of gonadotropin deficiency and sex-steroid replacement on standardised mortality ratio in patients with hypopituitarism Behandling af sekundær hypogonadisme (-FSH / LH) Undersøgelsesresultater sammenholdes med patientens alder og symptomer. Behandling: Kvinder: tabletter med østrogen og progesteron. ofte sekvensbehandling sv.t. kvindens normale cyklus. Hypofyse / hypothalamus lægemidler Syntetiske GnRH-analoger: buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin Virkemåde: Initialt: FSH / LH 1-2 uger: FSH / LH og sekundært testosteron, estradiol, gonadefunktion Administration: sc, im,depot, intranasalt GnRH-agonister Mænd: i.m. inj. af testosteron (hver 2-4. uge). i.m. inj. testosteronundecanoat (hver uge) Anvendelse: c. prostata, c. mamma, fibromyoma uteri, endometriose, pubertas præcox, pulsatil stimulationsbehandling ved infertilitet (IVF) i kombination med gonadotropiner (HMG (FSH + LH) eller rekombinant FSH og HCG (LH) 3

4 Hypothalamus hypofyse (GH) IGF - akse GH signal transduction pathways GH Cell membrane G-proteins PLC DAG Ca 2+ influx PKC JAK2 IRS-1,2 MAP kinase PI-3 kinase. GHR GHR JAK2 JAK2 JAK: Janus Kinase MAP: mitogen-activated protein P P P CIS SOCS Stat3 Stat5 STAT: signal transducer and activator of transcription MAPK SOCS: suppressors of of cytokine signalling Gene transscription CIS: cytokine-inducible SH2-containing An intermittent (male) GH pattern activates STAT5 more efficiently than a continuous (female) pattern (e.g. due to stimulated synthesis of SOCS-CIS proteins by constant exposure). Hepatic STAT5 transcriptional activity is required for induction of male-specific GH pulse dependent liver gene expression and body growth in rats. Torben Laursen, 2004 Væksthormon (GH) GH sekretion (ca. 0,5 mg / dag) varierer med alder, køn, faste, kropssammensætning, sygdom (anoreksi, malreguleret DM). GH stimulerer produktion af vækstfaktorer (f.x. IGF-I) i lever selvstændige effekter af GH (øget lipolyse m.v.) GH stimulerer højdevækst hos børn, regulerer omsætningen af næringsstoffer og har betydning for bl.a. kroppens sammensætning af fedt- og muskelvæv. Væksthormon (GH) Mangelsymptomer hos børn: Væksthæmning. Mangelsymptomer hos voksne: bl.a. træthed, nedsat V O2max, nedsat muskelstyrke og -masse, abdominal fedme. Undersøgelser: Vækst, GH stimulationstest (f.x.: ITT, GHRH + pyridostigmin). Blodprøvetagning m.h.p. måling af koncentrationen af væksthormon. - diagnose Insulin tolerance test (ITT) Behandling af væksthormonmangel (GH-deficiens) Administration: subkutan injektion (lår / mave) om aftenen Dosis individuel, typisk µg/kg/dag Børn: eks.: 20 kg: 0,5-1 mg (1,5-3 IE)/dag Voksne: dosis øges langsomt fra 0,5-0,9 op til 3 IE/dag Evt. højere dosis til kvinder; ved pubertet; lavere dosis til ældre 4

5 Patterns of GH exposure Indikationer for GH behandling Serum GH (µg/l) 20 Endogenous GH secretion Serum GH (sc injection) 15 Serum GH (im injection) O800 12OO 16OO 2OOO 24OO O4OO O8OO clock-time Stimulation af vækst hos børn: GH-deficiens (isoleret eller som led i panhypopituitarisme) Turner Syndrom Kronisk nyreinsufficiens Prader Willi Syndrom Nyfødte Small for Gestational Age (SGA) Normalisering af metabolisme og kropssammensætning: Børn / unge med ovennævnte tilstande Voksne med svær GH-deficiens USA: patienter med AIDS (anabol effekt) Torben Laursen, 2004 Hypofyse / hypothalamus lægemidler Akromegali GH hypersecretion / acromegaly Pegvisomant Medicinsk behandling I: dagl. sc injektion af somatostatinanalog: octreotid, lanreotid mdl. im injektion af depot (LAR): microsfærer af polymerer Virkemåde: hæmmer sekretion af GH, insulin, glukagon, vaso-aktivt intestinalt peptid. Bivirkninger: anoreksi, emesis, mavesmerter, meteorisme, løs afføring, diaré, galdesten, nedsat glukosetolerance Medicinsk behandling II: GH receptor antagonist, pegvisomant: IGF-I, GH primært ved insufficient effekt / bivirkninger af analoger GH/GHR interaction Site 2 Site 1 Signal Transduction GHA/GHR interaction Site 2 Site 1 X No Signal Transduction BINYREBARKHORMONER / FARMAKOLOGI Glukokortikoider Steroidhormoner Mineralokortikoider (aldosteron) Androgener 5

6 Kliniske tilstande med over/underproduktion af binyrebarkhormoner Syntese af steroidhormoner Cushing s syndrom (kortisol) Conn s syndrom (hyperaldosteronisme) Hirsutisme/Virilisering (androgen) Morbus Addison (binyreinsufficiens) KLASSIFIKATION AF HORMONRECEPTORER Hormon virkning på intracellulære receptorer Intracellulære receptorer: Glukokortikoider, Mineralokortikoider, Østradiol, Progesteron, Androgener, Trijodthyronin, i 1,25 25OHD3 D3. Membranreceptorer: Insulin, IGF-I, EGF, GH, Prolaktin, Cytokiner, NGF, ANP, TSH, LH, FSH, PTH, Somatostatin, Glukagon etc. BINYREBARKHORMONER Virkninger af glukokortikoider Virkningsmekanisme: 1a. Steroid-receptor receptor komplekser dannet i cytoplasma optages i cellekernen. 1b. Hormon-receptor receptor komplekset modificerer transkriptionen af m-rna fra DNA, og syntese af lipokortiner induceres. 1c. Lipokortin-1 (annexiner) inhiberer aktivering af cellemenbranens fosfolipase A2. 1d. Derved nedsættes frigivelsen af arakidonsyre fra fosfolipider, og dannelsen af prostaglandiner (PG) og leukotriener nedsættes. 2. Desuden hæmmes COX-2, og produktionen af PG og cytokiner (interleukin-1, TNF-α) nedsættes. 6

7 ALDOSTERON: THE RAAS AXIS Immun-adrenal akse Indikationsområder for systemisk behandling med glukokortikoider Inflammatoriske muskel og ledsygdomme Inflammatoriske tarmsygdomme Allergiske sygdomme Immunologiske nyresygdomme Transplantations immunologi Lymfoproliferative sygdomme Immunologiske hæmatologiske sygdomme Hjerneødem Kronisk aktiv hepatitis (visse former) Thyroiditis og thyroidearelateret eksoftalmus Meningitis (sepsis) Forebyggelse af post-operativ operativ kvalme og opkastning Mb Addison / hypofyseinsufficiens GLUKOKORTIKOIDER (administrations måde) Per os Intravenøst Intramuskulært Intraartikulært Inhalation Kutant Øjne, ører etc Rektalt Native og syntetiske steroider Relative glukokortikoide (antiinflammatoriske) og mineralokortikoide aktiviteter af forskellige binyrebark steroid præparater Præparat Hydrokortison Prednisolon Metylprednisolon Dexamethason Antiinflammatorisk/ Mineralokortikoid effekt 1/1 4/0.5 5/0.2 30/0 Dosis 20 mg 5 mg 4 mg 0,75 mg Fludrokortison 10/150 7

8 Glukokortikoid bivirkninger (i) Endokrine/Metaboliske Trunkal fedme, moon face, buffalo hump Impaired glukose tolerance, diabetes mellitus, insulin resistens Acne, hirsutisme, impotens Nedsat vækst hos børn Na retention, ødemer, hypokaliæmi Negativ nitrogen balance Sekundær binyrebarkinsufficiens Glukokortikoid bivirkninger (ii) Kardiovaskulære: Hypertension, hjerteinsufficiens Gastrointestinale: Ulcus ventrikuli, pancreatitis Øjne: Kararakt, glaukom Muskulo-skeletal: kl lmyopati, osteoporose, aseptisk knogle nekrose Psykiatri: Kramper, psykoser, depression Hud: Facial erytem, fragil hud, ecchymoser, striae, nedsat sårheling Immunsystemet: Øget infektionstendens Overvejelser før glukokortikoid terapi Overvejelser under glukokortikoid terapi Hvor alvorlig sygdom? Hvor lang tids terapi? Hvilken dosis? Er patienten disponeret til diabetes mellitus, osteoporosis,ulcus ventrikuli, hypertension, tuberkulosis, kroniske infektioner, psykiske lidelser? Hvilken glukokortikoid præparation? Er konstant dosering nødvendig? Kan dosis minimeres ved evt anden terapi? Begræns kalorieindtag. Saltrestriktion (minimere ødem, hypertension), evt. Kalium tilskud. Antacida, H2 receptor antagonist eller PPI. Evt steroid administration hver 2. dag. Under langvarig steroid behandling sikre tilstrækkelig dosis ved akut stress ( f.eks. vedligeholdelsesdosis x 2). Minimer osteopeni: Sikre højt calcium indtag (ca mg/d) Tilskud af vitamin D (800 IE/d) ved nedsat calciferol eller 1,25(OH)2 vitamin D Overvej administration af andre lægemidler mod osteoporose Døgnproduktion og cirkulerende koncentrationer Stress And the HPA axis Kortisol Aldosteron Sekretionsrate (optimale forhold) 10mg/døgn 0,125 mg/døgn Plasmakoncentration 8 A.M. 16 µg/100ml 0,01µg/100/ml 4 P.M. 4 µg/100ml 0,01 µg/100ml 8