Thyroideasygdomme ENDOKRIN FARMAKOLOGI. Behandling af myxødem. Hypothyreose (myxødem) ENDOKRIN FARMAKOLOGI. Epidemiologi (DK)

Transkript

1 ENDOKRIN FARMAKOLOGI ENDOKRIN FARMAKOLOGI Epidemiologi (DK) Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d. speciallæge i klinisk farmakologi Farmakologisk Institut Diabetes mellitus: type 1DM type 2 DM (tilsvarende antal uopdaget) Osteoporose: WHO: : % år, 40% år, også stor risiko for Thyroidea: hyperthyroidisme: / år hypothyroidisme: 00 /år subklinisk hos 15% af år cancer: nye / år Fæokromocytom: opereres / år i DK Morbus Cushing: 25 nye / år Primær Addison: prævalens 60 / mio Akromegali: nye / år, prævalens 70 / mio : 50 nye / år Thyroideasygdomme Diffus atoxisk struma Nodøs atoxisk struma Diffus toxisk struma (mb Basedowi, Graves disease) Nodøs toxisk struma (Plummers disease) Subakut thyroiditis Post partum thyroiditis Cancer thyroidea Hypothyreosis (Myxødem) Hypothyreose (myxødem) Behandling af myxødem Symptomer: Kuldskærhed Træthed Træghed Manglende koncentrationsevne Nedsat hukommelse Nedsat appetit Obstipation Paræstesier Klinik: Opdunstet blegt ansigt med fortykket subkutant væv på øjenlåg, håndrygge, crurae Hæs, ru og grødet stemme Tør skællende hud og tørt hår Bradykardi Hypotension Thyroxin (Eltroxin ) Start med lav dosis fx 25 mikrogram dgl, langsomt optitrere (især hjertesygdom) til vedligeholdesdosis 0-0 µg dgl. Afhængig af klinik og biokemi (T4 og TSH) Strumektomi 1

2 Hyperthyreose - symptomer Behandling af hyperthyreose Almene: Træthed Vægttab Øget appetit Varmeintolerans Sveden Søvnbesvær Andre: Varm og fugtig hud Løse afføringer Diabetisk glukosebelastning Mentale: Indre uro Rastløshed Irritabilitet Emotionel instabilitet Hyperaktivitet Neurologisk: Fin tremor Hyperaktive reflekser Kramper Psykose Hjerte og lunger: Dyspnø Takykardi Palpitationer Arytmi Inkompensation Angina pectoris Muskler og knogler: Muskelatrofi Osteoporose Hyperkalkæmi basiske fosfataser Medikamentel antithyroid behandling - blok / substitutionsbehandling - partiel blokeringsbehandling Radioiodbehandling, evt. kombineret med medikamentel behandling Medikamentel behandling efterfulgt af strumektomi Beta-blokade (propranolol - mg x 4 i 2-6 uger) Behandling af hyperthyreose Serum T4 og T3 forhøjede, TSH supprimeret BLOK Antithyroide midler: imidazolderivater (Thycapzol ) og thiouracilderivater (Propylthiouracil ) hæmmer oxidation af jod og indbygning af jod i TBG hæmmer kobling af mono- og dijodthyrosin PTU hæmmer i høje doser dejodering af T4 og T3 Bivirkninger Imidazol / Thiouracilderivater 5- % - oftest tidligt i forløbet Exanthem Granulocytopeni (sjældent) Thrombocytopeni (sjældent) Feber Leverpåvirkning (sjældent) Arthralgier (sjældent) PTU / imidazol: ingen krydsreaktion Farmakokinetik for thyreostatika Steroidhormoner Glukokortikoider Mineralokortikoider Androgener 2

3 Kliniske tilstande med over/underproduktion af binyrebarkhormoner Cushing s Syndrom Symptomer og tegn Cushing s syndrom (kortisol) Conn s syndrom (hyperaldosteronisme) Hirsutisme/virilisering (androgen) Morbus Addison (binyreinsufficiens) Øget vægt 97% Træthed, svaghed 94% BT > 150/90 82% Hirsutisme 80% Amenorrhea 77% Kutane striae 67% Ændret personlighed 66% Ekkymoser 65% Ødemer 62% Polyuri, polydipsi 23% Clitoris hypertrofi 19% Symptomer og tegn Addisons s Syndrom Svaghedsfølelse 99% Øget hudpigmentering 98% Vægttab 97% Anoreksi, kvalme, opkastning 90% BT < 1/70 87% Øget slimhindepigmentering 82% Abdominalsmerter 34% Salttrang 22% Diarrhea % Konstipation 19% Synkope 16% Vitiligo 9% Hormon virkning på intracellulære receptorer BINYREBARKHORMONER Virkningsmekanisme: 1a. Steroid-receptor komplekser dannet i cytoplasma optages i cellekernen. 1b. Hormon-receptor komplekset modificerer transkriptionen af m-rna fra DNA, og syntese af lipokortiner induceres. 1c. Lipokortin-1 inhiberer aktivering af cellemenbranens fosfolipase A2. 1d. Derved nedsættes frigivelsen af arakidonsyre fra fosfolipider, og dannelsen af prostaglandiner (PG) og leukotriener nedsættes. 2. Desuden hæmmes COX-2 og produktion af PG og cytokiner (IL-1, TNF-α). 3

4 Virkninger af glukokortikoider Relative glukokortikoide og mineralokortikoide aktiviteter af forskellige binyrebark steroid præparater Præparat Hydrokortison Prednisolon Metylprednisolon Dexamethason Fludrokortison Antiinflammatorisk/ Mineralokortikoid effekt 1/1 4/0.5 5/0.2 30/0 /150 Dosis mg 5 mg 4 mg 0,75 mg Indikationsområder for systemisk behandling med glukokortikoider GLUKOKORTIKOIDER Administrationsmåde Inflammatoriske muskel og ledsygdomme Inflammatoriske tarmsygdomme Allergiske sygdomme Immunologiske nyresygdomme Transplantations immunologi Lymfoproliferative sygdomme Hjerneødem Mb Addison/ Meningitis Kvalmeprofylakse Per os Intravenøst Intramuskulært Intraartikulært Inhalation Kutant Øjne, ører etc Rektalt Glukokortikoid bivirkninger (i) Endokrine/Metaboliske Trunkal fedme, moon face, buffalo hump Nedsat glukose tolerance, diabetes, insulin resistens Acne, hirsutisme, impotens Væksthæmning Ødemer, elektrolytforstyrrelser Negativ N-balance Sekundær binyrebarkinsufficiens Glukokortikoid bivirkninger (ii) Kardiovaskulære: Hypertension, hjerteinsufficiens Gastrointestinale: Ulcus ventrikuli, pancreatitis Øjne: Kararakt, glaukom Muskulo-skeletal: Myopati, osteoporose, aseptisk knogle nekrose Psykiatri: Kramper, psykoser, depression Hud: Facial erytem, fragil hud, ecchymoser, striae, nedsat sårheling Immunsystemet: Øget infektionstendens 4

5 BINYREBARK-INSUFFICIENS Klinik: - kvalme, opkastning - træthed og adynami - lavt blodtryk - vægttab - hyperpigmentering - hypoglykæmi, hyponatriæmi, hyperkaliæmi BINYREBARK-INSUFFICIENS Behandling Daglig vedligeholdelsesdosis 15 ()-30 () mg hydrokortison 2/3 af dosis om morgenen, 1/3 sent eftermiddag. I akutte belastningssituationer må dosis øges (x 2-6). Ved akut binyrebarkinsufficiens gives kortisol intravenøst. Diagnostik: stigning i plasma kortisol efter Synacthen test Steroid paraply Sammenhæng mellem hypothalamus og hypofyse Table Steroid Therapy Schedule for a Patient with Adrenal Insufficiency Undergoing Surgery a Hydrocortisone Infusion, Continuous, mg/h Hydrocortisone (Orally) Fludrocortisone (Orally), 8 A.M. 8 A.M. 4 P.M. Routine daily medication Day before operation Day of operation Str.: 0,5-1 g (5xx15 mm) Day 1 Day 2 Day or µg ACTH (39 AS) mg GH (191 AS) Day or 40 Day 5 40 Day 6 Day 7 a All steroid doses are given in milligrams. An alternative approach is to give 0 mg hydrocortisone as an intravenous bolus injection every 8 h on the day of the operation (see text). Hyppigt godartede hypofyseadenomer, % idiopatiske Incidens: 1 : Hormon producerende Ikke hormonproducerende (tryklæsioner): nedsat hypofysefunktion kompression af chiasma opticus: synspåvirkning hos 50%:» bitemporal hemianopsi, stasepapil, parese Kliniske symptomer I Evt. snigende udvikling (diff. diagnose: kronisk træthedssyndrom) Depigmentering; tynd, fint rynket, gulligbleg hud; nedsat muskelkraft (evt. atrofi), testisatrofi, nedsat libido. Kortikotropin deficiens: Akut: udmattelse, svaghedsfølelse, svimmelhed, opkastning, kredsløbssvigt Kronisk: træthed, bleghed, anoreksi, vægttab, hypoglykæmi Thyrotropin deficiens: børn: væksthæmning Voksne: træthed, kuldskærhed, obstipation, tør hud, vægtøgning 5

6 Kliniske symptomer II Gonadotropin deficiens: Børn: forsinket pubertet Kvinder: På kort sigt: amenorrhoea, infertilitet, nedsat libido På længere sigt: osteoporose Mænd: nedsat fertilitet Androgen deficiens: Nedsættelse af: libido, muskelmasse /-styrke, knoglemasse, hårvækst; hudforandringer Væksthormon (GH) deficiens: Børn: væksthæmning Voksne: nedsat muskelmasse /-styrke, obesitas, træthed, nedsat quality of life, prematur atherosclerose Indikationer for GH behandling Stimulation af vækst hos børn: GH-deficiens Turner Syndrom Kronisk nyreinsufficiens Prader Willi Syndrom Small for Gestational Age Normalisering af metabolisme og kropssammensætning: Børn / unge med ovennævnte tilstande Voksne med svær GH-deficiens USA: patienter med AIDS Central diabetes insipidus Årsag: mangel på antidiuretisk hormon (ADH) / vasopressin traume, tumortryk, neurokirurgi Symptomer: tørst, hypotonisk polyuri, polydipsi, træthed Undersøgelser: differentialdiagnoser? tørsteprøve respons på ADH administration? Central diabetes insipidus Behandling: Desmopressin: tabletter 2-3 x dagl. (0,1 mg), næsespray 1-2 x dagl. (- µg, børn: 5- µg). Individuel dosering. Observation for bivirkninger! Trophic Hormone Deficit ACTH TSH FSH/LH GH Vasopressin Hormone Replacement Therapy for Adult Hypopituitarism Hormone Replacement Hydrocortisone ( mg A.M.; mg P.M.) Cortisone acetate (25 mg A.M.; 12.5 mg P.M.) Prednisone (5 mg A.M.; 2.5 mg P.M.) L-Thyroxine ( mg daily) Males Testosterone enanthate (0 mg IM every 2 weeks) Testosterone skin patch (5 mg/d) Females Conjugated estrogen ( mg qd for 25 days) Progesterone (5 mg qd) on days Estradiol skin patch (0.5 mg, every other day) For fertility: Menopausal gonadotropins, human chorionic gonadotropins Adults: Somatotropin ( mg SC qd) Children: Somatotropin [ (mg/kg per day)] Intranasal desmopressin (5 µg twice daily) Oral µg qd a All doses shown should be individualized for specific patients and should be reassessed during stress, surgery, or pregnancy. Male and female fertility requirements should be managed as discussed in Chap. 45. Symptomer: Kvinder: Menstruationsforstyrrelser og infertilitet Galaktoré Skægvækst Nedsat libido Mænd: Nedsat libido, impotens Nedsat skægvækst og kønsbehåring Små testikler Galaktoré Hyperprolaktinæmi Mænd og kvinder: Påvirket synsnerve og hypofysefunktion ved store prolaktinomer 6

7 Hyperprolaktinæmi Behandling Dopaminagonister (ergotalkaloidderivater): bromokriptin, cabergolin, pergolid, lisurid, metergolin Bromokriptin: virkningsvarighed: 8-12 timer administration mindst én gang dagligt Cabergolin: Virkningsvarighed: 2-3 uger administration 1-2 gange pr. uge. Hyperprolaktinæmi Anvendelse af dopaminagonister: Hyperprolaktinæmi (prolaktinom) Laktationshæmning Mb Parkinson (Akromegali) Bivirkninger: GI (emesis, opkastnninger), mundtørhed, tilstoppet næse, ortostatisk BT, CNS (svimmelhed, hovedpine, dyskinesier, evt. hallucinationer). Akromegali Hypofyse / hypothalamus lægemidler Akromegali Medicinsk behandling I: dagl. sc injektion af somatostatinanalog: octreotid, lanreotid mdl. im injektion af depot (LAR) Virkemåde: hæmmer sekretion af GH, insulin, glukagon, VIP. normaliserer GH sekretion hos ca. 50% Bivirkninger: GI (anoreksi, emesis, mavesmerter, meteorisme, løs afføring, diaré), galdesten (- %), nedsat postprandial glukosetolerance Medicinsk behandling II: GH receptor antagonist (pegvisomant) primært ved insufficient effekt / bivirkninger af analoger Evt. dopaminagonister: cabergolin, bromokriptin 7