Pesticider og gener spiller sammen

Transkript

1 Pesticideksponering under graviditet og børns udvikling Pesticider og gener spiller sammen Helle Raun Andersen 1, Christine Wohlfahrt-Veje 2, Tina Kold Jensen 1 Fróði Debes 1, Flemming Nielsen 1, Philippe Grandjean 1, Niels Erik Skakkebæk 2, Katharina M. Main 2 1 Miljømedicin, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitetet 2 Afdeling for Vækst og Reproduktion, Rigshospitalet CeHos informationsdag 22. november 2012 Baggrund Mange pesticider har hormonforstyrrende og/eller neurotoksiske egenskaber Hypotese Pesticideksponering i graviditeten kan forstyrre børns udvikling og vækst på længere sigt Formål At undersøge effekter på børnenes 1. kønsudvikling og hormonproduktion 2. Vækst og kropssammensætning 3. Nervesystems udvikling og funktion 4. At undersøge om børnenes nuværende pesticideksponering eller genetisk sårbarhed kan påvirke udfaldet 1

2 Prospective study of Danish children whose mothers worked in greenhouses in early pregnancy & Denmark: Testicular Ultrasound 1 st trimester Enrollment birth 3 months old 6-11 years years N=314 N=247 N=203 N=177 N=? Eksponeringsniveauet blev vurderet da kvinderne blev inkluderet I studiet Eksponerings kategorier: Høj Middel Lav/ingen Hovedsageligt håndtering af planter (re-entry aktiviteter) Udvanding af svampemidler og vækstreguleringsmidler (17 % af kvinderne) Detaljerede oplysninger om hvilke pesticider der var anvendt 2

3 Mere end 100 forskellige aktivstoffer tefluthrin benomyl iprodion penconazol simazin carbaryl cypermethrin fenpropathrin difethialon mevinphos fenarimol carbosulfan bioresmethri dimethoat diflubenzuron haloxyfop-ethoxyethyl ethephon n metsulfuron-methylpirimicarb azinphos-methyl deltamethrin phosphin paclobutrazol dichlobenil propyzamid furalaxyl chlorpyrifos triflusulfuron-methyldaminozid glyphosat clopyralid mercaptodimeth bromoxynil octanoat tau-fluvalinat cyhalothrin dikegulac ur methomyl tridemorph abamectin malathion fenvalerat chlormequatchlorid diuron dodemorph flurprimidolhaloxyfop alphacypermethrincarbofuran cyromazine dicofol quinoclamine oxamyl phoxim fipronil Sumizidin fenvalerat pyrethrin imazalil dithianon benzyladenin propamocarb dienochlor bitertanol prosulfocarb lindan thiophanat dichlorvos trifluralin amitraz fenpropimorph mancozeb prochloraz buprofezin parathion triadimefon maneb diquatdibromid tetradifon carboxin folpet clofentezin merchlorprop heptenophos atrazin methopren endosulfan ancymidol hexythiazox vinclozolin tolylfluanid etridiazol carbendazim fenbutatin-oxid imidacloprid propiconazol rotenon metalaxyl Resbuthrin etrimfos metiram teflubenzuron azamethiphos paraquat acephat fenezaquin diazinon kaliumoleat benazolin-ethyl pyrazophos azoxystrobin propetamphos aldicarb esfenvalerat demeton-s-methyl pyriproxyfen permethrin thiram tebuconazoltolclofos-methyl thiabendazol chlorothaloniltriforin captan Eksponering fandt primært sted I de første 1-2 måneder af graviditeten ~ 40% af de eksponerede kvinder blev fraværsmeldt Andre blev omplaceret til pesticidfri områder 3

4 Lavere fødselsvægt hos eksponerede - forstærket af rygning N=247 Wohlfahrt-Veje et al. (2011) Environmental Health 10:79 Højere kropsfedt-% ved skolealder - også forstærket af rygning N=177 Wohlfahrt-Veje et al. (2011) Environmental Health 10:79 4

5 Fødselsvægt og kropsfedt-% ved skolealderen var relateret til moderens eksponeringsniveau Mean birth weight (g), (95% CI), adjusted for gender, gestational age and maternal smoking * * Body fat (%), geometric mean (95% CI), adjusted for gender, age at examination, social class, and maternal smoking * no exposure medium exposure high exposure no exposure medium exposure high exposure * p<0.05) Wohlfahrt-Veje C et al, Environ Health Risikofaktorer for fedme hos børn Omgivelser og livsstil Socio-økonomisk status Rygning under graviditet Fritidsmuligheder - Inaktiv livsstil Kost Forældres BMI Eksponering for hormonforstyrrende kemikalier?? Personlige Fødselsvægt Amning Fysisk form Selvværd Arvelige forhold/genetik 5

6 Genetik øget sårbarhed? PON1 PON1 koder for enzymet Paraoxonase 1 Nedbryder organofosfat pesticider, nogle lægemidler og måske andre kemikalier PON1 paraoxonase 1 Antioxidant Modvirker LDL oidation, -> åreforkalkning En almindelig genetisk variant (polymorfi) glutamine (Q) -> arginine(r) i position 192. PON1 HDL PON1 R-allel Øget risiko for hjertekarsygdomme Ændret nedbrydning af organofosfater PON1 knockout mus 6

7 Maveomkreds og kropsfedt-% øget hos eksponerede børn med R-allel Justeret for køn, alder, socialklasse og rygning I graviditet Abdominal circumference (cm) p<0.01 PON1 192 QQ (N=80) PON1 192 QR/RR (N=61) PON1 192 QQ (N=80) Body fat % p<0.001 p<0.01 PON1 192 QR/RR (N=61) unexposed Medium exposed High exposed Andersen et al. (2012), PlosOne, vol.7 Øget blodtryk hos eksponerede børn med PON1 R-allel Justeret for køn, alder, BMI og rygning I graviditet Systolic blood pressure mmhg PON1 192 QQ p<0.001 PON1 192 QR/RR unexposed Medium exposed High exposed Andersen et al. (2012), PlosOne, vol.7 7

8 Kg/m Body mass index (BMI) vækstkurver - piger Age (years) +3 SD +2SD +1SD 50th percentile -1SD -2SD -3SD Øget fedtophobning fra fødsel til skolealder hos eksponerede børn med PON1 R-allel Justeret for socialklasse og rygning I graviditet 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,2 0,4 0,6 BMI Z score p<0.01 unexposed medium high p<0.01 PON1 192 QQ PON1 192 QR/RR 8

9 Ikke-fastende serumkoncentrationer af leptin og IGF-1 var højere hos eksponerede R-bærere 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Insulin (ng/ml) p<0.05 QQ QR/RR unexposed Medium exposure High exposure Adjusted for gender and age Andersen et al. (2012), PlosOne, vol.7 Fedme metabolisk syndrom Forhøjet blodtryk, Insulin resistens, Abdominal fedme, Øget BMI, Høj fedt (TG) og kolesterol (LDL) Lav HDL hjerte-kar sygdomme og type 2-diabetes 9

10 Konklusion Resultaterne tyder på gen-miljøinteraktion I mellem pesticideksponering og PON1 I fostertilstanden Hos børn med PON1 192 R allele var mødres kortvarige erhvervsmæssige udsættelse for pesticider under graviditeten associeret med stigning i flere risikofaktorer for metabolisk syndrom: Øget fedtophobning fra fødsel til skolealder (øget BMI) Mere abdominalfedt Øget blodtryk Øget koncentration af leptin og IGF-1 Øget risiko for hjertekarsygdomme og type-2 diabetes senere I livet? Tak Børn som deltager i undersøgelsen og deres familier Miljøstyrelsen, Det strategiske forskningsråd og CeHoS for financiering. Kollegaer fra Miljømedicin, SDU Afd. For Vækst og reproduktion, Rigshospitalet Fødevareinstituttet, DTU 10