Afsnit 1: Udredning i Lungepakke og stadieinddeling på MDT, som forudsætning for onkologisk behandling.

Transkript

1 Afsnit 1: Udredning i Lungepakke og stadieinddeling på MDT, som forudsætning for onkologisk behandling. Nytilkomne luftvejssymptomer eller en ændring af kroniske luftvejs-symptomer af over 4 ugers varighed bør hos midaldrende personer og specielt hos rygere giver mistanke om lungekræft. (A) Typiske symptomer ved lungekræft er hoste, opspyt, hæmoptyse, dyspnø, brystsmerter, hæshed og almensymptomer i form af træthed, manglende appetit og vægttab.(a) Hvis en klinisk mistanke om lungecancer skal bestyrkes eller afkræftes, anbefales kontrastforstærket CT af thorax & øvre abdomen som den primære undersøgelse eller alternativt lavdosis CT-thorax, som så må følges op af en regelret kontrastforstærket CT af thorax & øvre abdomen, hvis der på lavdosis-ct er mistanke om lungecancer. (B) En patient med begrundet mistanke om lungekræft henvises umiddelbart til lungepakke udredning i lungemedicinsk afdeling. Derefter må der gå 6 kalenderdage, som bruges til at håndtere henvisningspapirerne, booke relevante undersøgelser og samtaler. Patienten skal påbegynde udredning i pakkeforløb senest den 7. kalenderdag fra henvisningen til lungemedicinsk afdeling. De første pakkeforløb på kræftområdet blev lavet på baggrund af en aftale mellem regeringen og regionerne om, at kræftpatienter skulle have forløb uden unødig ventetid med akut handling og klar besked. Pakkeforløbene blev endeligt implementeret i januar Som led i Kræftplan III er alle pakkeforløbene efterfølgende blevet revideret, og der kommet enkelte nye pakkeforløb til. Udredningsforløbet omfatter indledningsvis: Journaloptagelse. Klinisk undersøgelse. Vurdering af eventuel komorbiditet. Blodprøver. Lungefunktionsundersøgelse. CT-scanning af thorax og øvre abdomen. Hvis den indledende CT skanning ikke umiddelbart giver mistanke om metastatisk sygdom udføres også FDG PET/CT skanning, der i øvrigt anbefales til alle (C). FDG PET/CT scanning kan også anvendes til undersøgelse for eventuelle knoglemetastaser. Den videre specialiserede udredning af patienter med begrundet mistanke omfatter en række af nedenstående undersøgelser. Disse er tilrettelagt efter den specifikke sygdomssituation samt resultatet af de forudgående undersøgelser. Der er primært to udredningsforløb: 1. Centrale tumorer Bronkoskopi og eventuel børste- og tangbioptering. Endobronkial ultralydsscanning (EBUS) med transbronkial nåleaspiration (TBNA) og/eller endoskopisk ultralydscanning (EUS) fra oesophagus med finnålsaspiration (FNA). Eventuelt bronko-mediastinoskopi med biopsi. 2. Perifert beliggende tumorer Transthoracal nåleaspiration (TTNA). Analyse af biopsier kan suppleres med nedenstående undersøgelser afhængig af sygdomsstatus: Vurdering af den mediastinale status omfatter en række alternative og indbyrdes supplerende undersøgelser: Endobronkial ultralydsscanning (EBUS) med transbronkial nåleaspiration (TBNA) og/eller endoskopisk ultralydscanning (EUS) fra oesophagus med finnålsaspiration (FNA). Mediastinoskopi. Vurdering af eventuelle metastaser til binyre, lever og andre organer må gennemføres hos en relativt stor gruppe patienter: Transkutan nålebiopsi af leverproces.

2 Triple CT-/MR-scanning af binyre. MR/scintigrafi/biopsi af fx knogleproces. CT-/MR-scanning af hjernen. Patienter, som skønnes potentielt kurable: Altid PET-/CT-scanning. Udvidet lungefunktionsundersøgelse (diffusionskapacitet), eventuelt regional lungeperfusionsscintigrafi og eventuelt kardiologisk vurdering. Forud for eventuel behandling er det vigtigt, at patientens behandling af anden sygdom optimeres, således bør fx eventuel tilstedeværende KOL eller hjertesygdom være velbehandlet. Derved mindskes risikoen for behandlingsrelaterede komplikationer, og chancerne for en optimal rehabiliteringsfase efter behandling bedres. (D) For detaljeret beskrivelse af udredningen henvises til Det kan ofte være hensigtsmæssigt med biopsi fra alle afficerede lymfeknudestationer med henblik på fuldstændig kortlægning af sygdomsudbredningen, særligt ved overvejelse om tilbud om kemostrålebehandling med kurativt sigte. Mediastinal udredning anbefales til alle, men ved fund af små tumorer (< 3 cm) kan patienten evt. henvises til kurativt anlagt behandling uden yderligere diagnostik (den negative prædiktive værdi af FDG PET/CT er 95 %). Udviklingen i og anvendelsen af FDG PET/CT, EUS og EBUS som led i udredningen har nedbragt antallet af unødige thorakotomier (C). I et onkologisk behandlingsperspektiv er det væsentligt, at der ved biopsitagning foreligger tilstrækkeligt væv til analyse, da viden om såvel histologi, immunhistokemisk profil, EGFR, ALK og PDL-1 status, er nødvendige for at fastlægge den endelige behandlingsplan. I nogle tilfælde er det nødvendigt at tage biopsier fra flere tumorforandringer samtidigt, så udredningen ikke forsinkes unødigt. Dette kan blandt andet være tilfældet ved forandringer, som har afgørende betydning for sygdomsstadiet og kan medføre ændring i behandlingstilbuddet fra kurativt til palliativt sigte. (D) Alle patienter stadieinddeles i henhold til den 7. udgave af TNM systemet, udgivet i 2009 (6-9). T/M descriptorer T/M N0 N1 N2 N3 T1 ( 2 cm) T1a IA IIA IIIA IIIB T1 (> 2-3 cm) T1b IA IIA IIIA IIIB T2 (> 3-5 cm) T2a IB IIA IIIA IIIB T2 (>5-7 cm) T2b IIA IIB IIIA IIIB T3 (> 7cm el invasion el flere tumorer i samme lap) IIB IIIA IIIA IIIB T4 ( indvækst i mediastinum el tumor i anden lap på IIIA IIIA IIIB IIIB samme side) Tumor i kontralaterale lunge el malign effusion M1a IV IV IV IV Fjernmetastaser M1b IV IV IV IV TNM klassifikation 7. udgave Ved DMCG.dk s repræsentantskabsmøde på Hindsgavl den 29. august 2014 var der en session med fire indlæg om MDT-konference, og denne udmundede i ønsket om en national vejledning. Dokumentet beskriver og uddyber karakteristika for en effektiv MDT-konference, som de er udstukket i Kræftplan II og Notat om Task Force for kræftområdet fra Sundhedsstyrelsen af Dokumentet er inspireret af National Cancer Action Teams (NHS) guideline for MDT: The Characteristics of an Effective Multi Disciplinary Team (MDT) og udarbejdet af en arbejdsgruppe i regi af Danske Multidisciplinære Can-cer Grupper (DMCG) med henblik på at skabe en vejledning i effektiv tilrettelæggelse og afholdelse af mul-tidisciplinære teamkonferencer (MDT-konferencer). Alle relevante lægefaglige specialer, der er nødvendige for optimal beslutningskompetence, deltager i lunge MDT.

3 En MDT-konference træffer beslutninger, der formidles som anbefalinger. Anbefalingerne er aldrig bedre end den information, der er til stede ved selve konferencen. Konferencebeslutningens anbefaling bør som udgangspunkt følges og afvigelse herfra skal som minimum begrundes i journalen. Den endelige beslutning må naturligvis træffes mellem patienten og den relevante kliniker. (E) Referencer: (A):Hamilton W, Peters TJ, Round A, Sharp D. What are the clinical features of lung cancer before the diagnosis is made? A population based case-control study. Thorax Dec;60(12): (B):DLCG referenceprogram 2016; LUNGECANCER, VISITATION, DIAGNOSE & STADIEINDDELING (C): Fischer B et al. Preoperative staging of lung cancer with combined PET-CT. NEJM;361;1;2009;32-39 (D): Pakkeforløb for lungekræft Sundhedsstyrelsen, (E): Multidisciplinær kræftbehandling en vejledning til MDT-konferencen Version af 15. feb. 2016

4 2. Adjuverende og neoadjuverende behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) Adjuverende kemoterapi (efter operation) I 1995 påviste en metaanalyse en 5 % øgning i 5 års overlevelsen for patienter med stadium I-III NSCLC, der efter komplet resektion var behandlet med cisplatinbaseret kemoterapi (1). Imidlertid var resultaterne ikke statistisk signifikante. Efterfølgende viste en metaanalyse (LACE Collaborative Group) baseret på individuelle patientdata fra 4584 patienter i 5 studier, at adjuverende cisplatinbaseret kemoterapi øger 5 års overlevelsen med 5,4 % (2). Overlevelsen øges fra 64 % til 67 % for stadium IB NSCLC, fra 39 % til 49 % for stadium II NSCLC og fra 26 % til 39 % for stadium III NSCLC. I en metaanalyse foretaget i 2007, hvori der indgik data fra 8147 patienter fra 30 randomiserede undersøgelser, påvistes signifikant overlevelsesgevinst ved adjuverende cisplatinbaseret kemoterapi med en absolut forskel på 4 % (fra 60 % til 64 %) efter 5 år (3). På basis af denne undersøgelse er der en generel konsensus om, at to-stof cisplatinbaseret adjuverende kemoterapi forbedrer den sygdomsfri overlevelse og 5-årsoverlevelsen for patienter med NSCLC, der har fået foretaget komplet resektion for stadium II-IIIA. Der er således stærk evidens for at postoperativ kombinationskemoterapi med cisplatin giver en signifikant overlevelsesgevinst for patienter, der har fået foretaget radikal resektion for stadie IIA og IIIA/T3 NSCLC. Ved stadie IA har der ikke været effekt af adjuverende behandling, som derfor ikke bør gives. Ved stadie IB har der været tendens til en overlevelsesgevinst, men ikke statistisk signifikant, hvorfor det betragtes som en mulighed specielt ved tumor > 4 cm (4). Det er dog ikke en dokumenteret standard (5, 6). Hidtil bedste resultater er opnået ved at anvende en kombination af 4 serier cisplatin og i.v. vinorelbine, hvilket er standardbehandling i Danmark. Vinorelbine kan også kan gives peroralt, og dette betragtes generelt som ligeværdigt med i.v. administration. Det er dermed også en mulighed i den adjuverende situation. Valg af adjuverende behandling afhænger ikke af mutationsstatus, og targeteret behandling bør ikke anvendes i adjuverende øjemed (4). I forbindelse med stillingtagen til indikation for adjuverende behandling bør patientens almentilstand og komorbiditet indgå som vigtige faktorer, således at den adjuverende behandling kun gives til patienter, der forventes at kunne tåle behandlingen. Hvis patienten ikke kan tåle cisplatin og patient og behandler er enige om at der skal gives adjuverende kemoterapi, kan cisplatin substitueres med carboplatin. Postoperativ stråleterapi til komplet reseceret NSCLC (R0 resektion) rekommanderes ikke (4). I tilfælde af inkomplet resektion (R1 resektion) bør postoperativ stråleterapi overvejes. Kemoterapi bør gives til denne patientgruppe, hvis sygdomsstadiet i øvrigt indicerer det. Konkomitant kemostrålebehandling giver den kortest samlede behandlings tid og kan overvejes, hvis sygdomsstadie og patientens almen tilstand understøtter det. Ved stereotaktisk stråleterapi givet med kurativ intention som primærbehandling i stedet for operation kan adjuverende kemoterapi overvejes ved høj recidivrisiko, afhængig af patientens almentilstand og sygdomsstadie. Der foreligger ikke publicerede prospektive undersøgelser af effekten af adjuverende behandling i dette scenarie. Neoadjuverende kemoterapi (før operation) Teoretisk kan man forestille sig at neoadjuverende kemoterapi kan indebære en række fordele i forhold til det man opnår ved adjuverende behandling, herunder a) reduktion af tumorstørrelse, som kan lette det

5 efterfølgende operative indgreb, b) tidlig bekæmpelse af eventuelle mikrometastaser og c) bedre tolerabilitet når kemoterapi gives før et operativt indgreb. Omvendt kan man også forestille sig en negativ effekt af, at det kirurgiske indgreb udskydes. Cochrane Collaboration Review Group præsenterede i 2007 en metaanalyse baseret på 7 randomiserede undersøgelser, der i alt inkluderede 988 patienter (7). Undersøgelserne sammenlignede alle neoadjuverende kemoterapi og kirurgi overfor kirurgi alene. I undersøgelserne indgik patienter med stadium I, II og IIIA. Konklusionen på metaanalysen var, at præoperativ kemoterapi gav en absolut 5-års overlevelsesgevinst på 6 % (fra 14 % til 20 %) i gennemsnit for alle stadier. Hazard ratio (HR) var 0.82 CI, 0,69-0,97, p=0,022. I det største enkeltstudie, der foreløbig er rapporteret, blev 519 patienter randomiseret til enten at blive behandlet med operation alene eller 3 serier platinbaseret kemoterapi efterfulgt af operation (8). De fleste patienter (61 %) havde stadium I sygdom, 31 % havde stadium II sygdom, og 7 % havde stadium III sygdom. Der blev ikke påvist forskel i overlevelsen i de to grupper (HR = 1,02, 95 CI, 0,80 1,31, P = 0,86). De postoperative komplikationer var ens, og der var ikke forskel på livskvaliteten i de to grupper. Konklusivt er neoadjuverende kemoterapi forud for operation for NSCLC en mulighed i udvalgte tilfælde. Hos teknisk inoperable patienter overvejes kurativt intenderet kemo-radioterapi. Der er foreløbig relativt små undersøgelser til belysning af behandlingens effekt, men 5-års overlevelsen er på samme niveau som ved adjuverende behandling, idet metaanalyser viser at 5-års overlevelsen øges med hhv 6% og 5%. (9, 10). Referencer: 1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 311: , Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): , Stewart LA, Burdett S, Tierney JF, Pignon J: Surgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone in non-small cell lung cancer (NSCLC): A meta-analysis using individual patient data (IPD) from randomized clinical trials (RCT). J Clin Oncol 25: 397s,2007(suppl, abstr 7552) 4. Vansteenkiste J et al. 2nd ESMO consensus conference on lung cancer: early-stage non-small-cell lung cancer consensus on diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 25: , Strauss GM et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB Non- Small-Cell Lung Cancer:CSALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Study Groups. J Clin Oncol 26: , Crino L et al. Early stage and locally advanced (non-metastatic) non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21: v103-v115, Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L: Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006157, Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al.: Preoperative chemotherapy in patients with resectable nonsmall cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 369 (9577): , 2007.

6 8. Scagliotti GV et al. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 30: , Strauss GM. Induction chemotherapy and surgery for early-stage non-small cell lung cancer: What have we learned from randomized trials? J Clin Oncol 30: , 2011.

7 3. Intenderet kurativ radioterapi og kemo-radioterapi ved NSCLC Patienter med NSCLC stadie I-III bør tilbydes kurativ strålebehandling, hvis operation ikke er muligt, og det er teknisk muligt at gennemføre strålebehandlingen. Behandlingen kan også tilbydes særligt udvalgte patienter med oligometastatisk sygdom. Kurativ strålebehandling tilbydes også som led i eksperimental behandling eller som adjuverende behandling hos ikke-radikalt opererede patienter. Behandlingen kan gives som konventionel strålebehandling - oftest da sammen med konkomitant kemoterapi - eller som stereotaktisk strålebehandling. Før kurativt anlagt strålebehandling planlægges, bør der foreligge tilstrækkelige undersøgelser til at udelukke forekomst af fjernmetastaser, samt foretages en tilstrækkelig vurdering af tumor og evt. spredning til regionale lymfeknuder. I praksis vil det sige at der skal være udført en PET-CT-skanning, mediastinal udredning (fx EBUS) og screening for hjernemetastaser (fx MR-skanning af cerebrum eller CT- skanning med kontrast). Der skal foreligge undersøgelse af patientens lungefunktion med spirometri. Det er hensigtsmæssigt, at der også foreligger diffusionsmåling. Der henvises til DOLG s Radioterapigruppes rekommandationer for udførelse af strålebehandling af lungekræft med henblik på uddybning omkring hvad der ønskes bestrålet (target og margen), planlægning og udførelse af strålebehandlingen. Ved NSCLC anbefales så vidt det er muligt at anvende PET-CT i terapiplanlægningen. LOKAL SYGDOM Stadium I-II (T1-2 N0-1, T3N0) Patienter i stadium I kan ofte behandles med stereotaktisk teknik, medens patienter i stadium II oftest behandles med konventionel kemoradioterapi. Stereotaktisk strålebehandling af perifert beliggende lunge-tumorer (SBRT) Medicinsk inoperable patienter med T1-T2 NSCLC kan tilbydes SBRT afhængig af tumor lokalisation og størrelse. I de få og små randomiserede studier, der findes om SBRT vs. operation af operable tilfælde af NSCLC, er overlevelsen efter SBRT ikke ringere end efter operation, men operation regnes dog stadig for førstevalg for operable patienter (1). Selv patienter med meget ringe lungefunktion kan tilbydes SBRT. Der må ikke være lymfeknudemetastaser, og tumor bør være under 6 cm, samtidigt med at der skal være mindst 1 cm s afstand til hjerte, de store kar i mediastinum, esophagus og nerveplexer. I modsat fald skal der foretages en dosismodifikation i form af nedsat dosis eller et øget antal fraktioner. Det er muligt at behandle patienter med flere turmorelementer og patienter, hvor der er dobbeltsidig lungecancer, hvis det i øvrigt giver klinisk mening at give SBRT. Der opnås tumorkontrol på omring 90%, og en 5-årsoverlevelse på 30% hos inoperable patienter, der behandles med SBRT (2, 3). I de fleste tilfælde er der kun få bivirkninger til SBRT. Der vil dog oftest opstå blivende forandringer i lungerne på det sted, hvor tumoren var lokaliseret. Der er risiko for bivirkninger fra de organer, der ligger tæt på tumor. Ved centrale tumorer er der desuden risiko for beskadigelse af de store kar, bronkier, medulla spinalis, esophagus og hjertet. Der opstår let ribbensfrakturer, når tumoren sidder tæt på thoraxvæggen. Ribbensfrakturer vil have svært ved at hele og kan eventuelt give anledning til en kronisk smertetilstand. Bestråling af apikale tumorer kan medføre skade på nerveplexus.

8 LOKO-REGIONALT AVANCERET SYGDOM KONVENTIONEL STRÅLEBEHANDLING Patienter med stadium IIB, IIIA og stadium IIIB: Patienterne skal behandles med konkomitant kemo-radioterapi, såfremt almentilstanden tillader det. Såfremt patienten ikke er i form til konkomitant kemo-radioterapi, kan radioterapi alene overvejes. Postoperativ strålebehandling: Det anbefales for nuværende ikke at give strålebehandling adjuverende til mediastinum uden for protokol, hvis der er foretaget radikal operation. Ved restsygdom efter operation tilbydes strålebehandling efter nedenstående anbefalinger. Det anbefales at sætte klips ved operationen, hvis det undervejs i en operation må forventes at operationen ikke vil blive radikal. Det skal understreges, at postoperativ strålebehandling må anses for en nødløsning for patienter, der trods relevant udredning erkendes T3-T4 og N2-3 syge under operationen. Mikroskopisk ikke radikal operation Der tilbydes strålebehandling, uden kemoterapi, med mindre patienten er kandidat til adjuverende kemoterapi. Makroskopisk ikke radikalt operation F.eks. efterladt tumorvæv ved bronkiestumpen, pleura parietale eller efterladt patologisk lymfeknude, gives konkomitant kemoradioterapi som ved primær inoperable. Recidiv efter radikal operation. Udredes og behandles som ved ny primær NSCLC En forudsætning for meningsfuld kurativt anlagt behandling er, at alt aktivt tumorvæv kan bestråles med kurativ (også kaldet definitiv) dosis. Det kan betyde at behandlingen ikke kan gennemføres hos personer, hvor sygdommen ligger meget spredt i lungen eller mediastinum, fordi stråledosis til normalvævet, specielt til lungerne, vil overskride det tolerable. Patienter med god lungefunktion tåler behandlingen bedst. Lungefunktionen vurderes ved FEV 1 og DLCO. Strålebehandling kombineres oftest med kemoterapi, idet 2-årsoverlevelsen øges med 10% i forhold til strålebehandling uden konkomitant kemoterapi (4, 5). Fem-årsoverlevelsen med kemo-radioterapi er knapt 15-30% (5;6), i selekterede materialer noget højere. Samtidig kemoterapi øger dog også bivirkningerne. Der kan bruges en række cytostatika til formålet. I Danmark benyttes det ofte at indlede behandlingerne med 1 serie induktionskemoterapi bestående af platin med vinorelbine før strålebehandlingen. Undervejs i strålebehandlingen fortsættes hyppigst med 1-2 serier af den samme kemoterapi eller vinorelbine som monoterapi. Den hyppigst anvendte stråledosis til tumor og lymfeknuder, når der gives platinbaseret kemoterapi, er 66 Gy / 33 F. Target for strålebehandling er primærtumor og de lymfeknuder i mediastinum, hvor der er påvist tumorceller, eller som ser suspekte ud på CT eller FDG PET-CT-skanning. Elektive lymfeknuder er ikke target. Stråledosis begrænses væsentligst af dosis til lungerne (målt som V 20, dvs den procentdel af lungerne, der modtager mere end 20 Gy, eller middellungedosis), hjertet, esophagus og medulla spinalis. Strålebehandlingen giver bivirkninger på kort og lang sigt. Risikoen forøges, når der samtidigt gives kemoterapi. I det akutte forløb er det specielt esophagitis, der er et problem. Tilstanden opstår 2-3 uger efter, at strålebehandlingen er startet, og klinger typisk af ca. 2-4 uger efter, at strålebehandlingen er ophørt, afhængigt af sværhedsgraden. En potentielt livstruende bivirkning er strålepneumonitis. Diagnosen hviler på kliniske symptomer såsom nyopstået tør hoste, dyspnø og evt. feber. Differentialdiagnostisk overvejes lungeemboli, pneumoni, opblussen i KOL, inkompenseret mb. cordis og tumorprogression. En strålepneumonitis kan ledsages af radiologiske fund, men behøver ikke at være det i starten af forløbet. Bronkoalveolær lavage kan overvejes mhp diagnostisk afklaring. Strålepneumonitis starter ofte først, når strålebehandlingen er afsluttet, men som regel inden for det første ½ år efter endt strålebehandling. Starter strålepneumonitis undervejs i strålebehandlingen, er det en mere alvorlig tilstand end ved senere debut. Behandlingen er prednisolon mg afhængig af tilstandens sværhedsgrad. Prednisolon gives, indtil generne er klinget af og suppleres i den mest akutte fase med antibiotika. De fleste patienter oplever ikke væsentlige senbivirkninger. De sene strålereaktioner, der kan opstå, omfatter lungefibrose, esophagusstenose og fisteldannelse samt skader på ribben, nerver og hjerte.

9 Aktuelle multicenter protokolleret strålebehandling Narlal2: Kurativt anlagt kemo-radioterapi til NSCLC (NCT ) Heran: Semikurativ strålebehandling til NSCLC Referencer: 1. Chang JY, Senan S, Paul MA, Mehran RJ, Louie AV, Balter P et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol 2015; 16: Lindberg K, Nyman J, Riesenfeld K, V, Hoyer M, Lund JA, Lax I et al. Long-term results of a prospective phase II trial of medically inoperable stage I NSCLC treated with S. Acta Oncol 2015; 54: Jeppesen SS, Schytte T, Jensen HR, Brink C, Hansen O. Stereotactic body radiation therapy versus conventional radiation therapy in patients with early stage non-small cell lung cancer: an updated retrospective study on local failure and survival rates. Acta Oncol 2013; 52: O'Rourke N, Roque IF, Farre BN, Macbeth F. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P et al. Meta-Analysis of Concomitant Versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2010; 28: Hansen O, Schytte T, Nielsen M, Brink C. Age dependent prognosis in concurrent chemo-radiation of locally advanced NSCLC. Acta Oncol 2015; 54:

10 4. NSCLC stadie IV Stadium IV NSCLC er en ikke-kurabel sygdom, hvor behandlingsmålet er pallierende dvs. med henblik symptomlindring og levetidsforlængelse. Vanligvis er behandlingen af metastatisk sygdom systemisk behandling i form af kemoterapi, immunterapi eller targeteret behandling. Det samme gælder til patienter i lavere stadier, hvis kurativt intenderet behandling ikke er gennemførlig pga f.eks. komorbiditet, dårlig performance status (PS) eller utilstrækkelig organfunktion. Den medicinske lungekræft behandling kombineres ofte med pallierende strålebehandling på et for patienten passende tidspunkt. I nogle tilfælde kan patienter med oligometastatisk sygdom opereres eller behandles med stereotaktisk strålebehandling, hvor målet med behandlingen sigter efter langtidsoverlevelse, men med større risiko for recidiv pga højt TNM stadie. Behandling af oligometastatisk sygdom besluttes som anden lungekræftbehandling efter drøftelse på MDT konference. Tidligere bestod den systemiske behandling udelukkende af kemoterapi, men der er over de seneste mere end 10 år indført først targeteret behandling som standard behandling for patienter med påvist EGFR mutation og siden til patienter med ALK mutation. Senest er behandlingsalgoritmen ændret væsentligt med godkendelsen af immunterapi til brug som først 2 linje behandling og nu til udvalgte patienter i 1. linje. Da der er godkendte stoffer i 1. linje rettet mod EGFR og ALK muterede patienter og da immunterapien er godkendt til patienter med PD-L1 ekspression med TPS > 50% udføres der refleks test for EGFR og ALK mutation ligesom PD-L1 udtryk bestemme ved den primære diagnose. Resultatet af disse undersøgelser er afgørende for valg af det systemiske behandlingstilbud. For patienter uden aktiverede mutationer (wildtype) skelnes mellem planocellulært karcinom og ikke-planocellulært karcinom af hensyn til valg af kemoterapi. Med indførelsen af immunterapi forventes at vi de kommende år vil se en bedring af overlevelsen i denne patientgruppe, der ellers har haft en yderst dårlig prognose, da kun ganske få (eller ingen) bliver langtidsoverlevere på kemoterapi. Behandlingsalgoritmen i DK er i DOLGs referenceprogram styret af evidens og hermed af hvad der foreligger af evidensbaserede behandlinger. Godkendelse af nye lægemidler i KRIS/Medicinerrådet er nu et krav for at det kan indføres som standard behandling i DK, og RADS processen har tilsvarende sat sit præg på behandlingsalgoritmen i DK, da økonomien her får en afgørende rolle med valg af billigste lægemiddel, hvor der ikke ligger en sikker forskel i effekt. Det er dog langt fra alle lægemidler til samme indikation der er undersøgt overfor hinanden. BEHANDLINGSALGORITMEN I DK PR : NSCLC NON-SQ NON-SQ NON-SQ SQ WILDTYPE EGFR M+ ALK M+ PLATIN-DOUBLET X 4 +/- MT. PEMBROLIZUMAB TKI Gef/Erlo/Afatinib 1.LINIE CRIZOTINIB 1. LINIE PLATIN DOUBLET X 4 PD-L1<50% PEMBROLIZUMAB PD-L1 > 50 PEMETREXED/ DOCETAXEL 2. LINIE IMMUNETERAPI Nivo/pembro PD-L1> 1 PLATIN-DOUBLET X 4 +/- MT 2. LINIE TAGRISSO 2. LINIE CERITINIB eller ALECTINIB 2. LINIE IMMUNETERAPI PEMBRO/NIVO PD-L1 > 1% el neg DOCETAXEL 2. LINIE PLATIN-DOUBLET2 2. LINIE

11 1. linjebehandling ved planocellulært karcinom Alle patienter undersøges for PD-L1 ekspression ved primære diagnostik. For patienter med PD-L1 TPI > 50% og PS 0-1 er standardbehandlingen såfremt patienten er egnet til immunterapi pembrolizumab på baggrund af randomiseret fase III studie, hvor pembrolizumab 200mg flat dose hver 3. uge er undersøgt overfor kemoterapi (1) ved metastatisk NSCLC og høj PD-L1 expression (>50%). Pembrolizumab forbedrede signifikant det primære endepunkt (PFS) fra 6.0 mdr i kemoterapi armen til 10.3 mdr i pembrolizumab armen med hazard ratio [HR] Der var ligeledes signifikant forbedret sekundært endepunk (OS) med 80% af patienterne i pembrolizumab armen i live ved 6 mdr mod 72% i kemoterapi armen (HR=0.60). Er patienten ikke egnet til immunterapi eller er PD-L1 TPI < 50% er standardbehandling til patienter i PS 0-2 4(-6) serier carboplatin i kombination med enten vinorelbine, gemcitabin eller et taxan (paclitaxel). Herved opnås levetidsforlængelse og livskvalitetsforbedring, men ikke helbredelse (2, 3). Den hyppigst anvendte kombination i DK er carboplatin og vinorelbine per oralt. Den mediane overlevelse på kemoterapi er omkring 10 måneder. Patienter i PS 3-4 har ikke gavn af behandlingen. Det er sjældent at disse patienter har aktiverende EGFR-mutation eller ALK-EML4 translokation. Derfor undersøges ikke rutinemæssigt for disse tumormarkører. Der er aktuelt ingen andre aktiverende mutationer eller andre tumormarkører end PD-L1, der bruges i behandlingsvalget. 2. linjebehandling og senere ved planocellulært karcinom: For patienter der er egnede til, men som ikke har modtaget immunterapi i 1. linie er behandling med check-point inhibitorer mere effektiv og mindre toksisk end docetaxel, der har været standard behandling i 2. linie. Nivolumab har i et randomiseret fase III studie vist bedre responsrate (9% vs 20%), PFS (2.8 mdr vs 3.5 mdr) og OS (6.0 mdr vs 9.2 mdr med 1 års ovl bedret fra 24% til 42%) sammenlignet med docetaxel givet som 2. linjebehandling til patienter i PS 0-1 med planocellulært lungekarcinom. PD-L1 udtryk var hverken prognostisk eller prædiktivt markør i studiet, og nivolumab blev godkendt uafhængig af PD-L1 udtryk i 2. linie til planocellulær NSCLC (4). Pembrolizumab er tilsvarende godkendt til brug i 2. linie ved PD-L1 TPS > 1 på baggrund af randomiseret fase III studie (5), hvor man undersøgte 2 dosisniveauer af pembrolizumab (hhv 2 og 10 mg) overfor docetaxel. I studiet indgik en valideringskohorte med PD-L1 TPS > 50%. OS var signifikant længere for pembrolizumab end for docetaxel, men ingen forskel imellem de 2 dosisniveauer af pembrolizumab med OS på hhv 10.4, 12.7 og 8.5 mdr for hhv 2 mg, 10 mg og docetaxel. For patienter med PD-L1 TPS > 50% var OS ligeledes signifikant længere for pembrolizumab end for docetaxel, men ingen forskel imellem de 2 dosisniveauer af pembrolizumab med OS hhv 14.9, 17.3 og 8.2 måneder for hhv 2 mg, 10 mg og docetaxel. For PD-L1 TPS > 50% var PFS var signifikant længere for pembrolizumab end for docetaxel men ingen forskel imellem de 2 dosisniveauer af pembrolizumab med PFS hhv 5.0, 5.2 og 4.1 mdr måneder for hhv 2 mg, 10 mg og docetaxel, mens man ikke så forskel i armene ved PD-L1 positivitet med cut-point på 1%. Blandt alle patienter behandlet med pembrolizumab var ORR 19.4% og for gruppen med PD-L1 TPS > 50% var RR 45.2% Således er pembrolizumab godkendt til NSCLC i 2.L ved PD-L1 TPS > 1 og nivolumab er godkendt uafhængig af PD-L1 status. Stofferne gives hhv hver 3. (pembro) og 2. (nivo) uge med forskellig infusionstid. Der foreligger ikke head to head undersøgelser af stofferne, og de er endnu ikke vurderet i RADS, hvorfor de enkelte centre vælger hvilken af de to behandlinger der anvendes. For patienter (PD-L1 TPS > 50%), der har modtaget pembrolizumab i 1. L er foretrukne 2L behandling platin-doublet, der typisk omfatter carboplatin og vinorelbine. For patienter, der har modtaget kemoterapi i 1.L og som ikke er egnede til immunterapi er 2L behandling som standard docetaxel ligesom reinduktion med 1. L-regimet kan overvejes ved god effekt af primærbehandlingen og langt behandlingsfrit interval (> 6 mdr). Docetaxel og gemcitabin kan i udvalgte tilfælde have effekt ved anvendelse i senere linjer samt til patienter, der ikke er egnede til immunterapi (6)

12 Behandling af ikke-planocellulært karcinom: Alle patienter bør undersøges for PD-L1 ekspression samt aktiverende EGFR mutationer og EML4-ALKtranslokation før 1. linjebehandling. Patienter uden aktiverende mutationer: For patienter med PD-L1 TPI > 50% og PS 0-1 er standardbehandlingen såfremt patienten er egnet til immunterapi pembrolizumab på baggrund af randomiseret fase III studie, hvor pembrolizumab 200mg flat dose hver 3. uge er undersøgt overfor kemoterapi (1). Median PFS var 10.3 og 6.0 mdr i hhv pembrolizumab og kemoterapi gruppen. HR for sygdomsprogression eller død var 0,50. Standardbehandling til patienter der ikke skal behandles med immunterapi (PD-L1 TPI < 50%, PS >2 eller kontraindikationer for immunterapi) er to-stofs kombinationer med enten cisplatin eller carboplatin sammen med vinorelbine, pemetrexed eller sjældent et taxan (paclitaxel). Herved opnås levetidsforlængelse og livskvalitetsforbedring, men ikke helbredelse. Den mediane overlevelse er omkring 12 måneder. Patienter i PS 3-4 har ikke gavn af behandlingen. Den cisplatinbaserede kombination forventes mere effektiv, idet man i metaanalyse har set mindre overlevelsesgevinst ved non-squamous NSCLC, men cisplatin er også mere toksisk end carboplatinbaseret behandling (7), hvorfor cisplatin-baseret behandling kun anbefales til patienter i god almentilstand, PS 0-1 og som i øvrigt vurderes at være cisplatin-egnede. Platin-doublet gives som 4(-6) serier afhængig af effekt og toxicitet. I DK anvendes almindeligvis platin med enten vinorelbine eller pemetrexed. Pemetrexed er godkendt til brug sammen med cisplatin, men anvendes ofte i kombination med carboplatin. I RADS rekommandationen er 4 serier cisplatin og vinorelbine standard behandling ved PS 0-1 med efterfølgende pemetrexed maintenance til progression eller uacceptabel toxicitet, mens patienter i PS 2 anbefales behandlet med 4 serier carboplatin og vinorelbine uden maintenance. Vedligeholdelsesbehandling (behandling inden progression på 1. linjebehandling): En mulighed kan være kontinuerlig vedligeholdelsesbehandling med forenklet regime typisk efter 4 serier induktionsbehandling (continuation maintenance (8)), og en anden mulighed er skift til vedligeholdelsesbehandling/tidlig 2. linjebehandling med andet stof (switch maintenance (9)). Vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed har vist positiv effekt på den progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse både anvendt som continuation og switch maintenance (8+9). Tillæg af det antiangiogenetiske antistof bevacizumab til platin-baseret tostofs-kemoterapi har vist bedre effekt end kemoterapi alene i to randomiserede undersøgelser, hvor det er givet til progression (men er ikke sammenlignet med regime uden bevacizumab vedligeholdelsesbehandling) (10+11). Nøje patientselektion er nødvendig pga bevacizumabs bivirkningsprofil. Bevacizumab anvendes kun yderst sjældent i DK efter at RADS har valgt at lade det udgå som en del af standard behandlingen i DK. 2. linjebehandling(2l) og senere ved ikke-planocellulært karcinom uden EGFR-aktiverende mutationer eller EML-ALK4 translokation : Valg af behandling afhænger af hvad der er anvendt i 1L. For patienter der er egnede til, men som ikke har modtaget immunterapi i 1L er behandling med check-point inhibitorer mere effektiv og mindre toksisk end docetaxel, der har været standard behandling i 2L, og som har været anvendt som komparator i de studier der har dannet grundlag for godkendelsen af hhv pembrolizumab og nivolumab i 2L. KRIS godkendte juni 2016 nivolumab som standardbehandling til patienter, der tidligere har modtaget 1 tidligere behandling (kemoterapi), og som har en positiv PD-L1 ekspression > 1%. Godkendelsen var på baggrund af randomiseret fase III undersøgelse af nivolumab overfor docetaxel i 2L non-squamous NSCLC patienter, der tidligere var behandlet med platin-doublet i 1L og som var i PS = 0-1 (12). Nivolumab forbedrede det primære endepunkt OS fra 9.4 til 12.2 mdr (HR 0.73) og 1-års OS var forbedret fra 39% i

13 docetaxel armen til 51% i nivolumab armen. Til trods for at median PFS ikke var forbedret på nivolumab behandling fandt man en forbedret 1 års PFS fra 8% i docetaxel armen til 19% ved behandling med nivolumab. KRIS lagde i afgørelsen vægt på at 78% kunne karakteriseres for PD-L1 ekspression, og at data indikerer at effekten af nivolumab er forbundet med graden af PD-L1 ekspression. Således konkludererede man at man ikke forventede effekt af nivolumab ved negativt PD-L1 udtryk, og derfor blev kravet minimum 1% udtryk af PD-L1. KRIS bemærkede, at der ikke er nivolumab data, der understøtter 3. linje behandling, patienter med CNS metastaser (tidligere behandlet) og patienter med EGFR mutation-positiv status. KRIS godkendte sept 2016 pembrolizumab som standardbehandling til NSCLC i 2L ved PD-L1 TPS > 1 på baggrund af randomiseret fase III studie (5), hvor man undersøgte 2 dosisniveauer af pembrolizumab (hhv 2 og 10 mg) overfor docetaxel. Effektdata er beskrevet under 2L og senere ved planocellulært karcinom. Således er både pembrolizumab og nivolumab godkendt til non-squamous NSCLC i 2.L ved PD-L1 TPS > 1. Nivolumab er ikke KRIS godkendt til brug senere end 2L, mens pembrolizumab er godkendt til brug i 2L eller senere. Stofferne gives hhv hver 3. (pembro) og 2. (nivo) uge med forskellig infusionstid. Der foreligger ikke head to head undersøgelser af stofferne, og de er endnu ikke vurderet i RADS, hvorfor de enkelte centre vælger hvilken af de to behandlinger der anvendes. For patienter der er uegnede til immunterapi: Patienterne vurderes med henblik på 2L kemoterapi og valg af regime afhænger af hvad der er anvendt i 1L incl maintenance. Både pemetrexed, vinorelbine, docetaxel og erlotinib kan have effekt og kan anvendes til patienter i PS 0-2. Immunterapien har ikke været undersøgt overfor pemetrexed i 2L, men i DK hvor pemetrexed pga RADSs behandlingsvejling anvendes i mindre omfang end tidligere i 1L incl maintenance er pemetrexed ligeledes et godt bud på 2L behandling, såfremt patienten er uegnet til immunterapi og ikke tidligere har modtaget pemetrexed (13). For patienter der tidligere har modtaget pemetrexed i 1L og/eller som maintance vurderes patienten med henblik på docetaxel (ifølge RADS) eller enkeltstof vinorelbine. Erlotinib anvendes fortrinsvis til patienter med kendte EGFR-aktiverede mutationer (i 1L), da effekten er drevet af mutationerne, men erlotinib er dog godkendt til brug i linje i den uselekterede patientpopulation (14). Reinduktion med 1. linieregimet kan overvejes ved god effekt af primærbehandlingen. Også gemcitabin, vinorelbine og paclitaxel kan have effekt og kan anvendes i udvalgte tilfælde i senere linjer (14-16). Patienter med aktiverende mutationer Patienter med EGFR-aktiverende mutationer: Patienter med aktiverende EGFR-mutation (fraset exon 20 insertion) tilbydes 1. linjebehandling med tyrosinkinasehæmmer (gefitinib, erlotinib eller afatinib), som har vist bedre effekt og som sædvanligvis tolereres bedre end kemoterapi ved denne patientgruppe. Behandlingen fortsættes indtil progression eller intolerable bivirkninger (17-21). Osimertinib er et 3. generations TKI med effekt rettet mod resistensmutationen T790M, der udvikles hos > 50% af patienterne under TKI behandling ellers som sjældent kan være til stede som resistensmutation allerede ved diagnosen NSCLC. Osimertinib anbefales som standardbehandling af lokalavanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med aktiverende mutation i EGFR-genet, efter svigt af tidligere behandling med EGFR-TKI og tilkomst af T970M-mutation, eller som primær behandling ved aktiverende mutation i EGFR-genet og samtidig T790-mutation (22). Patienter der progredierer på godkendte TKIer i hhv 1. og 2. linje tilbydes typisk efterfølgende kemoterapi jvf retningslinjen for wild-type non-squamous NSCLC. Principielt kan patienterne tilbydes immunterapi ved positivt PD-L1 udtryk. EML4-ALK-translokation: KRIS godkendt marts 2016 Tyrosinkinasehæmmeren Crizotinib som 1L behandling til patienter med EML4- ALK-translokation på baggrund af randomiseret fase III undersøgelse (profile 1014) (23), hvor crizotinib

14 overfor kemoterapi viste forbedring af median PFS fra 7.0 mdr til 10.9 mdr (HR 0.45). 18-mdrs PFS var tilsvarende forbedret fra 5% i kemoterapi armen til 31% i crizotinib armen. Behandlingen gives indtil progression eller intolerable bivirkninger. Behandlingen med ALK hæmmeren crizotinib har været brugt til denne patientgruppe siden KRIS godkendelsen hvor crizotinib blev godkendt som national standardbehandling i 2. L eller senere efter platin dublet hos ALK positiv NSCLC på baggrund af fase II data (profile 1005) og fase III (profile 1007) (24) hvor crizotinib i 2L viste signifikant forbedret PFS fra 3.0 til 7.7 mdr (HR 0.49) sammenholdt med kemoterapi (pemetrexed eller docetaxel). Efter progression på crizotinib vurderes patienten med henblik på 2L ALK hæmmer(15), hvor ceritinib blev KRIS godkendt 9. sept 2015 som 2L behandling efter progression på crizotinib på baggrund af fase II studie (25), hvor man undersøgte PFS og OS ved sequentiel crizotinib og ceritinib og fandt en samlet PFS på 17 mdr. Den kliniske erfaring med anvendelse af ceritinib som post-crizotinib behandling giver udfordringer i forhold til særligt levertoxicitet, hvorfor behandlingen ofte gives i reduceret dosis. Der er flere ALK hæmmere på vej og senest er alectinib KRIS godkendt april 2017 til brug i 2L på baggrund af fase II studie (26). Der er således 2 godkendte stoffer til brug i 2L. Der foreligger ikke sammenlignende undersøgelser af ceritinib overfor alectinib, og der er endnu ikke lavet vurdering i RADS, hvorfor den behandlende læge beslutter hvad der tjener patienten bedst. Patienter der progredierer på godkendte ALK hæmmere i hhv 1. og 2. linje tilbydes typisk efterfølgende kemoterapi jvf retningslinjen for wild-type non-squamous NSCLC. Principielt kan patienterne tilbydes immunterapi ved positivt PD-L1 udtryk. Supplerende behandling ved knogledissemineret NSCLC Zoledronsyre reducerer skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, behov for stråleterapi på knogler, og metastatisk spinalt tryk). Det kan anvendes ved stadie IV NSCLC med knoglemetastaser og administreres i.v. som en 10-minutters infusion hver uge. Denosumab har i en randomiseret undersøgelse vist sig at være ligeværdigt i forhold til zoledronsyre, og med tendens imod bedre resultat mht skeletrelaterede hændelser og overlevelse (27). Denosumab administreres subkutant og kan med fordel anvendes ved patienter med nedsat nyrefunktion.. Opdaterede vejledninger findes på Regionens hjemmeside under RADS dokumenterne. Referencer: 1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Nov 10;375(19): Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New Eng J Med 2002; 346: Helbekkmo N, Sundstrøm SH, Assebø U et al. Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity. Br J Cancer 2007;97: Brahmer J, Reckamp KL; Baas P et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous-cell non-smallcell lung cancer. N Engl J Med Garon EB1, Rizvi NA, Hui R et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med May 21;372(21): Garassino MC, Martelli O, Broggini M et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14:

15 7. Ardizzoni A, Boni L Tiseo L et al. Cisplatin- Versus Carboplatin-Based Chemotherapy in First-Line Treatment of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: An Individual Patient Data Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99: Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final Overall Survival Results of the Phase III Study of Maintenance Pemetrexed Versus Placebo Immediately After Induction Treatment With Pemetrexed Plus Cisplatin for Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2013; 31: Ciuleanu T1, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oct 24;374(9699): Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. New Eng J Med 2006; 355: Reck M, von Pawel J, Zatloukal et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lund cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010; 21: Borghaei H1, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non- Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med Oct 22;373(17): Hanna N1, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol May 1;22(9): Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18: , Scagliotti GV et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy naive patients with advanced non-small-cell-lung-cancer. J Clin Oncol 26: , Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353: , Meamondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer with Mutated EGFR. New Engl J Med 2010;362: Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus Cisplatin plus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer harbouring mutationsof the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: Zhou C, Wu Y-L, Chen G et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011; 12: Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as forst-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: Sequist LV, Yang JC-H, Yamamoto N et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol 2013;31:

16 22. Jänne PA1, Yang JC, Kim DW et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med Apr 30;372(18) 23. Solomon BJ1, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med Dec 4;371(23): Shaw AT1, Kim DW, Nakagawa K N et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. Engl J Med Jun 20;368(25): Gainor JF1, Tan DS2, De Pas et Al. Progression-Free and Overall Survival in ALK-Positive NSCLC Patients Treated with Sequential Crizotinib and Ceritinib. Clin Cancer Res Jun 15;21(12): Shaw AT1, Gandhi L2, Gadgeel S3 et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol Feb;17(2): Henry DH et al. Randomized, double blind study of denusomab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 29: , 2011.

17 5. Neuroendocrine Tumorer 5.a. Småcellet lungecancer, SCLC Stadieinddeling Inddeles i begrænset sygdomsstadie (limited disease, LD), som svarer til TNM-stadie I-III, og udvidet sygdomsstadie (extensive disease, ED) svarende til TNM-stadie IV. I praksis har patienter med LD sygdomsudbredning, der kan indeholdes i et kurativt strålefelt. Behandling SCLC er kendetegnet ved hastig progression samt ofte stor sygdomsbyrde og morbiditet men også høj grad af følsomhed for behandling med kemoterapi og radioterapi. Behandlingen iværksættes derfor hurtigt, og individuel modifikation kan være nødvendig. Begrænset sygdom (SCLC-LD) Kurativt intenderet behandling med 4-6 serier etoposid + platin og konkomitant torakal bestråling. Tiden fra start på kemoterapi til afslutning af stråleterapi bør være kortest mulig. Dosis og fraktionering: 45 Gy/ 30 F, 10 F/W. Hvis patienten ikke er i performancestatus, der tillader hyperfraktioneret behandling, kan anden dosering overvejes, fx 45 Gy/ 25 F, 5F/W. Ved blandingstumorer (blandet SCLC/NSCLC) anbefales 66 Gy /33F, 5 F/ W mod tumor og patologiske lymfeknuder. Cisplatin + etoposid anvendes ofte frem for carboplatin + etoposid, idet den bedste evidens for behandlingens effektivitet hviler på dette regime. Profylaktisk helhjernebestråling (PCI - profylactic cranial irradiation) tilbydes til patienter i god almentilstand uden neurokognitiv påvirkning. Den foretrukne dosis ved PCI er 25 Gy/10F, 5 F/W. Kortsigtede, almindeligvis reversible bivirkninger omfatter rødme og kløe i hovedbunden, træthed og hårtab. På længere sigt vil nogle patienter specielt ældre kunne opleve påvirket korttidshukommelse, koncentrationsbesvær og balanceproblemer. Indikationen hviler derfor på en individuel bedømmelse. Hos patienter med T1N0M0 (stadie I, very limited disease) er kirurgisk resektion en mulighed og bør efterfølges af 4 serier adjuverende kemoterapi. Effekten af PCI er ikke dokumenteret i denne subgruppe, hvorfor anvendelsen hviler på en individuel bedømmelse og diskussion med patienten. Udvidet sygdom (SCLC-ED) Livsforlængende/palliativ kemoterapi med op til 6 serier etoposid + platin. Carboplatin anvendes oftest frem for cisplatin af toksicitetsmæssige grunde. PCI kan tilbydes udvalgte patienter i god almentilstand med radiologisk respons på kemoterapi og uden neurokognitiv påvirkning. Dosis og bivirkninger som beskrevet ovenfor. Supplerende thorakal bestråling 30Gy /10, 5 F/W kan tilbydes udvalgte patienter i god almentilstand efter radiologisk respons på kemoterapi. Recidiv efter kurativt anlagt behandling af LD eller ved progression (PD) eller efter 1. linie kemoterapi for ED Patienter i god almentilstand med recidiv efter 1. linebehandling kan tilbydes 2. liniebehandling, da det øger overlevelsestiden. Reinduktion med førsteliniebehandling (platin + etoposid) anvendes gerne ved sensitiv sygdom, dvs progression 3 måneder efter respons. Et alternativt regime, fx monoterapi topotecan eller cyklofosfamid + doxorubicin + vinkristin (CAV) kan anvendes ved tidligt recidiv eller refraktær sygdom.