Ultralydscreening af gravide i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinjer Ann Tabor U-kursus i klinisk genetik 2009 Undersøgelse for kromosomsygdomme Diagnostik moderkageprøve fostervandsprøve fosterblodprøve Risikovurdering biokemiske undersøgelser ultralydundersøgelser 1
Tidligere tilbud om prænatal diagnostik > 35 år moderkageprøve fostervandsprøve < 35 år intet tilbud Sundhedsstyrelsen 1994 2
Hvad var problemet? Detektionsraten ikke høj nok 3
Nyfødte med Downs syndrom n 70 60 50 40 30 20 10 0 1981 1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 Hvad var problemet? Detektionsraten ikke høj nok Andelen der fik tilbud om invasiv undersøgelse var for høj 4
Tab af raske fostre Fostervandsprøve Fostertab ( % ) 1,0 Uge 16 Moderkageprøve 1,0 11 Svartid 2 3 uger Hvad var problemet? Detektionsraten ikke høj nok Andelen der fik tilbud om invasiv undersøgelse var for høj Mange gravide kvinder ønskede ikke en invasiv undersøgelse 5
100% 80% 60% 40% T ils lu t n in g 20% 1981 1986 1991 1996 0% Nye screeningsmuligheder i 1. trimester Nakkefoldsskanning Double test 11 13 uger 9 13 uger Kombineret test 11 13 uger 6
Nuchal translucency 7
Fetal Medicine Foundation > 100.000 gravide Snijders et al, Lancet 1998 8
Screening med NT fixed cut-off N Cut-off DR FPR Pandya 95 1763 >2,5mm 75 % 3,6 % Szabo 95 3380 >3,0mm 90 % 1,6 % Taipale 97 10010 >3,0mm 54 % 0,8% Pajkrt 98 1547 >3,0mm 70 % 2,2 % chuchter 01 9342 >2,5mm 58 % 2,1 % osenberg 02 6234 >3,0mm 62 % 2,8 % Likelihood ratio (LR) LR = sensitivitet falsk-positiv rate Sandsynlighed for med et givet testresultat at være syg i forhold til at være rask 9
Likelihood ratio (LR) LR = sensitivitet falsk-positiv rate Sandsynlighed for med et givet testresultat at være syg i forhold til at være rask pretest odds x LR = posttest odds Raske Syge 0.1 0.5 1 5 10 50 Test resultat 100 10
Raske Syge Likelihood ratio = a : b a b 0.1 0.5 1 5 10 50 Test result 100 Raske Syge Likelihood ratio = a : b 3 : 1 = 3 a b 0.1 0.5 1 5 10 50 Test resultat 100 11
Raske Syge Likelihood ratio = a : b 1 : 4 = 0,25 b a 0.1 0.5 1 5 10 50 Test resultat 100 Anvendelse af LR 1. aldersrisiko omregnes til pretest odds 2. pretest odds (alder) x LR (NT) = posttest odds 12
Anvendelse af LR 1. alders - baseret risiko udtrykkes som pretest odds EX. 36 år. Risiko 1 : 262 2. pretest odds (alder) x LR (NT) = posttest odds EX. NT 1,0 mm i uge 12 giver en LR på 0,2 1: 262 x 0,2 = 1: 1310 Anvendelse af LR 1. alders - baseret risiko udtrykkes som pretest odds EX. 36 år. Risiko 1 : 262 2. pretest odds (alder) x LR (NT) = posttest odds EX. NT 4,0 mm i uge 12 giver en LR på 6,1 1: 262 x 6,1 = 1: 40 13
Anvendelse af LR 1. aldersrisiko omregnes til pretest odds 2. pretest odds (alder) x LR (NT) = posttest odds 3. pretest odds (alder+nt) x LR (PAPP-A og HCG) = posttest odds 4. osv. Screening med kombineret NT og maternel alder ( 1:300) N DR FPR Snijders 98 95 476 82 % 8,3 % Thilaganat 99 9 753 81 % 7,8 % Gasiorek 01 21 475 88 % 13,0% Zoppi 01 10 001 91 % 8,9 % Prefumo 02 11 820 81 % 4,8 % Wøjdemann 05 9 236 81 % 2,1 % 14
Prospektiv screening 100 80 60 40 20 0 normale T21 T18 T13 i alt NT>95 percentil Risk >1:300 Screening for andre kromosomanomalier N DR (%) Trisomi 18 119 75 Trisomi 13 46 71 Turner 54 87 Triploidi 32 59 Andre 74 55 15
Incidens af kromosomanomalier NT n Kromosomanomali < 3,5 mm 95086 315 (0,33%) 3,5-4,4 mm 568 120 (21,1%) 4,5-5,4 mm 207 69 (33,3%) 5,5-6,4 mm 97 49 (56,5%) > 6,4 mm 166 107 (64,5%) Snijders et al 1998 Abnormt udfald efter øget NT - normal karyotype % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3.5-4.4 mm 4.5-5.4 mm 5.5-6.4 mm > 6.4 mm Souka et al 2001 16
Hvilke anomalier? Hjertefejl Diafragmahernie NT øget hos 40% Omfalocele NT øget hos 40% Skeletdysplasi Genetiske syndromer Svære hjertemisdannelser blandt euploide fostre Atzei et al 2005 17
Total risiko for abnormt udfald 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3,5-4,4 4,5-5,4 5,5-6,4 > 6,4 mm Souka et al 2001 Udfald hos kromosomalt normale fostre efter tyk NT (n=182) Nuchal translucency Fetal death % Major fetal abnormalities % Alive and healthy % 3.5-4.4 mm 5 (5.3) 8 (8.5) 81 (86.2) 4.5-5.4 mm 10 (25) 7 (17.5) 27 (67.5) 5.5-6.4 mm 7 (36.8) 4 (21) 12 (63.2) > 6.5 mm 28 (82.3) 15 (44.1) 5 (14.7) Chiriac et al 2007 18
Andre sonografiske markører næseben? 19
Næseben n Detektions rate (%) Falsk positiv rate (%) Næseben 15.822 69 1,4 Næseben + 100 T21 97 5 Nakkefoldsskanning + Double test 400 kontroller 91 0,5 Cicero 2003, 2004 Andre sonografiske markører Ductus venosus flow 70% af T21 / 5% normale Borrell et al 2005 20
Andre sonografiske markører Tricuspidal insufficiens 65% T21 / 8% normale Falcon et al 2006 Andre sonografiske markører Frontomaxillary angle 65% T21 / 8% normale Borenstein et al 2007 21
Screening Høj risiko CVS Intermediær risiko Andre markører Lav risiko Afsluttes < 1:100 > 1:1000 Screening Høj risiko CVS Intermediær risiko Andre markører Lav risiko Afsluttes 2 % 16 % 82 % 22
Opfølgning efter abnorm 1. trimester screening (UL) Tyk nakkefold NT > 95 percentil hjerteskanning 21 uger NT > 99 percentil hjerteskanning i 14 + 21 uger 23
Prænatal diagnostik i dag Risikovurdering til alle DR (%) 100 90 80 70 NT + double NT Double Tripletest 60 50 40 30 Alder 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 FPR (%) 24
Prænatal diagnostik i dag Risikovurdering til alle Information Prænatal diagnostik i dag Risikovurdering til alle Information Reduceret antal invasive prøver 25
Hyppighed af invasive undersøgelser 2000 16 % OF ALL PREGNANCIES 14 12 10 8 6 ITA DK SCH FIN GER FRA GRE SWE HOL UK 4 2 NOR 0 Invasive undersøgelser i Danmark AC CVS 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1996 1998 2000 2002 2004 2006 26
Prænatal diagnostik i dag Risikovurdering til alle Information Reduceret antal invasive prøver Kvalitetssikring Nakkefoldsmåling Teoretisk kursus Tentamen Ultralydbilleder godkendes af FMF Licens Årlig fornyelse 27
NT fordeling for 33 022 gravide (RH) Automatisk NT måling Patenteret i London Automatisk opdatering af NT-mål (Kun mål ved korrekt position) 28
Implementering af 1. trimester risikoberegning i Danmark Hvordan kommunikeres risikoen? 29
Invasive undersøgelser i Danmark AC CVS 4500 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 1996 1998 2000 2002 2004 2006 Nyfødte med Downs syndrom n 70 60 50 40 30 20 10 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 30
Downs syndrom påvist præ- og postnatalt n 140 120 100 80 60 40 20 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 postnatal prænatal n Downs syndrom påvist præ- og postnatalt 140 120 100 80 60 40 20 0 90 / DS 27 / DS 2000 2001 2002 2003 2004 2005 postnatal prænatal 31
Downs syndrom påvist præ- og postnatalt 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 postnatal prænatal Hvordan skal screenings performance beregnes? 2005 32
Danmark 2005 (63%) 40,815 women screened Screen-positive risk > 1:300 1,706 (4.2%) Screen-negative risk < 1:300 39,109 Invasive procedure 1,389 (81 %) No invasive procedure 317 Trisomy 21 postnatally 16 Trisomy 21 prenatally 102 Trisomy 21 postnatally 3 Denmark 2006 (84%) 54,830 women screened Screen-positive risk > 1:300 1,899 (3.5%) Screen-negative risk < 1:300 52,931 Invasive procedure 1,703 (90 %) No invasive procedure 196 Trisomy 21 postnatally 6 Trisomy 21 prenatally 91 Trisomy 21 postnatally 5 33
Performance Detektions rate Mål: 90 % Opnået: 87 % (79 92%) 94 % (88 98%) Performance Detektionsrate Mål: 90 % Opnået: 87 % / 94 % Falsk-positiv rate Mål: 5 % Opnået: 4,2 % / 3,5 % Range: 2,0 6,0 % 34
National database Horsens Glostrup Skejby Sønderborg Landspatientregistret Dansk Cytogenetisk Centralregister Database Prænatal diagnostik i dag Risikovurdering til alle Information Reduceret antal invasive prøver Kvalitetssikring Misdannelsesskanning 35
1. trimester screening og gemelli NT-skanning fosterspecifik Biokemiske us. graviditetsspecifikke 36
Beregnet screeningsperformance Detektionsrate ved 5% falskpositiv rate Singleton MC gemelli DC gemelli NT (%) 73 73 68 NT + biokemi (%) 85 84 70 Wald 2003 Screening ved gemelli Nakkefoldsskanning fordi: højeste detektionsrate laveste falsk-positive rate identificerer det afficerede foster 37
Screening for andre kromosomanomalier N NT>95 percentil DR (%) Trisomi 18 119 89 75 Trisomi 13 46 33 71 Turner 54 47 87 Triploidi 32 19 59 Andre 74 41 55 Andre sonografiske markører Maksillængde Signifikant korreleret med NT Cicero et al 2004 38
Andre sonografiske markører Ørelængde Afvigelsen for lille Sacchini et al 2003 Invasive undersøgelser i Danmark 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 12,2% 5,4% 39
Ikke-afficerede Downs syndrom 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Maternel alder Udfald efter meget tyk NT (n= 276) NT (mm) Chromoso mal anomalies TOP/IUD w. normal karyotype Structural & genetic anomalie s Anomalies detected after birth Total adverse outcome Alive and well n 5.0-5.9 48 (52) 4 (5) 8 (9) 3 (3) 63 (69) 28 (31) 91 6.0-6.9 34 (72) 4 (9) 2 (4) 1 (2) 42 (87) 6 (13) 48 7.0-7.9 22 (58) 9 (24) 3 (8) 0 (0) 34 (90) 4 (10) 38 > 8.0 60 (61) 28 (28) 5 (5) 1 (1) 95 (95) 5 (5) 99 Timmermann et al 2007 40
Kvalitetssikring Audit: ultralydundersøgelser biokemiske undersøgelser National database screeningsundersøgelser diagnostiske undersøgelser Screeningens kvalitet n = 13 14 12 15 15 14 10 5 14 10 Detection rat 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 2.4 3 3 3.2 4 4 4 4 5 5.5 Screen-positiv rate (%) 41
Hvordan skal screenings performance beregnes? screening 2005 Hvordan skal screenings performance beregnes? screening 2005 nyfødte 42