BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN Silgard, suspension til injektion. Human papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet) 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 dosis (0,5 ml) indeholder ca.: Human papillomavirus 1 type 6 L1 protein 2,3 Human papillomavirus 1 type 11 L1 protein 2,3 Human papillomavirus 1 type 16 L1 protein 2,3 Human papillomavirus 1 type 18 L1 protein 2,3 20 mikrogram 40 mikrogram 40 mikrogram 20 mikrogram 1 Human papillomavirus = HPV 2 L1 protein i form af viruslignende partikler produceret i gærceller (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3G-5 (stamme 1895)) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi. 3 Adsorberet på amorf aluminium hydroxyfosfat-sulfat-adjuvans (225 mikrogram Al) En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Suspension til injektion. Før omrystning kan Silgard fremstå som en klar væske med et hvidt præcipitat. Når Silgard omrystes grundigt, bliver den til en hvid, uklar væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Silgard er en vaccine til forebyggelse af high-grade cervikal dysplasi (CIN 2/3), cancer i livmoderhalsen, high-grade dysplastiske læsioner i vulva (VIN 2/3) og udvendige kønsvorter (condyloma acuminata), der er kausalt relateret til human papillomavirus af typerne 6, 11, 16 og 18. Indikationen er baseret på påvisningen af effekt hos voksne kvinder i alderen fra 16 til 26 år og på påvisningen af Silgards immunogenicitet hos 9 til 15-årige børn og unge. Effekten er ikke undersøgt hos mænd (se pkt. 5.1). Silgard skal anvendes i overensstemmelse med officielle anbefalinger. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den primære vaccinationsserie består af 3 separate 0,5 ml doser, der bliver indgivet i henhold til følgende plan: 0, 2, 6 måneder. Hvis det ikke er muligt at følge den givne tidsplan, skal den anden dosis indgives mindst en måned efter den først dosis, og den tredje dosis skal indgives mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tre doser skal gives inden for en periode på 1 år. Behovet for en boosterdosis er ikke blevet bestemt. Pædiatrisk population: Silgard anbefales ikke til børn under 9 år på grund af manglende data vedr. immunogenicitet, sikkerhed og effekt (se pkt. 5.1). 2

Vaccinen skal gives som intramuskulær injektion. Det foretrukne injektionssted er i regio deltoidea på overarmen eller i det øvre anterolaterale område på låret. Silgard må ikke injiceres intravaskulært. Subkutan og intradermal indgivelse er ikke blevet undersøgt og kan derfor ikke anbefales (Se pkt. 6.6 for nærmere anvisninger). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller de anvendte hjælpestoffer. Personer, som udvikler symptomer, der indikerer overfølsomhed, efter at have modtaget en dosis Silgard, bør ikke modtage yderligere doser Silgard. Indgivelse af Silgard skal udsættes hos personer, der lider af akut sygdom med feber. En mild infektion såsom mild øvre luftvejsinfektion eller let feber er dog ikke en kontraindikation for vaccination. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som med alle injicerbare vacciner skal relevant medicinsk behandling være umiddelbart tilgængelig for det tilfælde, at der opstår sjældne anafylaktiske reaktioner efter indgivelse af vaccinen. Ligesom med andre vacciner vil vaccination med Silgard ikke nødvendigvis yde beskyttelse til alle vaccinemodtagere. Endvidere vil Silgard kun yde beskyttelse imod sygdomme, som skyldes HPV-typerne 6, 11, 16 og 18. Derfor bør relevante forebyggende foranstaltninger imod seksuelt overførte sygdomme fortsat anvendes. Det er ikke blevet påvist, at Silgard har en terapeutisk effekt. Vaccinen er derfor ikke indiceret til behandling af cancer i livmoderhalsen, high-grade cervikale,vulvale og vaginale dysplastiske læsioner eller kønsvorter. Den er heller ikke beregnet til forebyggelse af progression af andre manifeste HPVrelaterede læsioner. Vaccination er ikke en erstatning for rutinemæssig cervikal screening. Eftersom ingen vaccine er 100% effektiv, og Silgard ikke vil yde beskyttelse imod ikke-vaccine-hpv typer, eller imod eksisterende HPVinfektioner, er rutinemæssig cervikal screening fortsat af kritisk vigtighed, og skal udføres i overensstemmelse med lokale retningslinier. Der findes ikke data vedrørende brug af Silgard hos personer med svækket immunforsvar. Personer med svækket immunforsvar kan have reduceret antistofrespons på aktiv immunisering. Dette gælder uanset om det svækkede imunforsvar skyldes kraftig immunosuppresiv terapi, en genetisk defekt, human immundefekt virus (HIV) infektion eller andre årsager. Denne vaccine bør gives med forsigtighed til personer med thrombocytopenia eller koagulationsforstyrrelser, da der kan opstå blødning efter en intramuskulær indgivelse i disse individer. Beskyttelsens varighed er for tiden ikke kendt. Der er blevet observeret beskyttende effekt i 4,5 år efter gennemførelse af 3-dosisserien. Opfølgningsundersøgelser over længere tid pågår (se pkt. 5.1). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion I samtlige kliniske undersøgelser blev personer, som havde modtaget immunoglobulin eller produkter afledt af blod i 6 måneder forud for den første vaccinedosis, udelukket. Anvendelse med andre vacciner Indgivelse af Silgard samtidigt (men, i tilfælde af vacciner til injektion, på forskellige injektionssteder) med hepatitis B (rekombinant) vaccine forstyrrede ikke immunresponset over for HPV-typerne. 3

Serobeskyttelsesforholdet (andelen af personer der når et serobeskyttende niveau anti-hbs > 10 mie/ml) var upåvirket (96,5% ved samtidig vaccination, og 97,5% ved hepatitis B vaccine alene). Anti-HBS geometrisk antistofmiddeltitre var lavere ved co-administration. Den kliniske betydning heraf kendes dog ikke. Samtidig indgivelse af Silgard og andre vacciner, der ikke er hepatitis B (rekombinante) vacciner, er ikke blevet undersøgt. Anvendelse med hormonale antikonceptionsmidler I kliniske undersøgelser brugte 57,5% af de kvinder (i alderen 16 til 26 år), der modtog Silgard, hormonale antikonceptionsmidler. Brug af hormonale antikonceptionsmidler lod ikke til at påvirke immunresponsen over for Silgard. 4.6 Graviditet og amning Der er ikke udført specifikke undersøgelser af vaccinen i gravide kvinder. I løbet af den kliniske udvikling forud for godkendelsen rapporterede 2.266 kvinder (vaccine = 1.115, placebo = 1,151) imidlertid mindst ét tilfælde af graviditet. Alt i alt svarede andelen af graviditeter med komplikationer i de forsøgspersoner, der modtog Silgard, til andelen hos de forsøgspersoner, der modtog placebo. For graviditeter med estimeret start inden for 30 dage efter vaccinationen observeredes der 5 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog Silgard, sammenlignet med 0 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog placebo. Modsat observeredes der for graviditeter med start mere end 30 dage efter vaccinationen 10 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog Silgard, sammenlignet med 16 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog placebo. Den type misdannelser, der observeredes, svarede til dem, der generelt observeres ved graviditeter hos kvinder i alderen 16 til 26 år. Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Data på Silgard indgivet under graviditet indikerede ingen sikkerhedsrisiko. Disse data er dog ikke tilstrækkelige til at anbefale brug af Silgard under graviditet. Vaccination bør derfor udsættes til graviditeten er afsluttet. I de kliniske forsøg fik i alt 995 ammende mødre Silgard eller placebo i løbet af vaccinationsperioden. Andelen af bivirkninger/uønskede hændelser hos moderen og det ammede barn var sammenlignelige for vaccinegruppen og placebogruppen. Endvidere var vaccine-immunogeniciteten sammenlignelig blandt ammende mødre og kvinder, der ikke ammede i forbindelse med indgivelsen af vaccinen. Silgard kan gives til ammende mødre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger I 5 kliniske forsøg (4 placebo-kontrollerede) blev Silgard eller placebo givet til forsøgspersoner på inklusionsdagen og cirka 2 og 6 måneder senere. Kun få forsøgspersoner (0,2%) afbrød undersøgelsen på grund af bivirkninger/uønskede reaktioner. En overvågning, som blev gennemført ved hjælp af vaccinationsrapportkort, og som fandt sted i 14 dage efter hver injektion af enten Silgard eller placebo blev brugt til at evaluere sikkerheden i enten hele undersøgelsespopulationen (4 undersøgelser) eller i en prædefineret undergruppe (ét forsøg) af undersøgelsespopulationen. De forsøgspersoner, der blev monitoreret ved hjælp af vaccinationsrapportkort, omfattede 6.160 personer (5.088 kvinder i alderen 9 til 26 år og 1.072 mænd i alderen 9 til 15 år ved undersøgelsens start), der modtog Silgard, og 4.064 personer, der modtog placebo. Følgende vaccinerelaterede bivirkninger observeredes hos Silgard-recipienter med en hyppighed på mindst 4

1,0 % og også med større hyppighed, end det blev observeret blandt placebo-recipienter. Bivirkningerne er anført efter hyppighed i henhold til konventionen: Meget almindelig ( 1/10); Almindelig ( 1/100, <1/10); Usædvanlig ( 1/1.000, <1/100); Sjælden ( 1/10.000, <1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000) herunder enkeltstående rapporter Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Meget almindelig: pyreksi. Meget almindelig; På injektionsstedet: erythema, smerte, hævelser. Almindelig: På injektionsstedet: blødning, kløe. Hertil kommer, at der i kliniske undersøgelser er observeret bivirkninger med en hyppighed på under 1%, som af forskerne blev bedømt som værende vaccine- eller placeborelaterede: Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Meget sjælden: Bronchospasme Sygdomme i hud og subkutane væv Sjælden: urticaria Der blev rapporteret syv tilfælde (0,06%) af urticaria i Silgard-gruppen, og 17 tilfælde (0,18%) sås i gruppen der fik adjuvans-holdigt placebo. Under opfølgningsperioden af de kliniske studier, som varede i op til 4 år, indberettede forsøgspersonerne i de kliniske forsøgs sikkerhedspopulation alle nye medicinsk tilstande Blandt 11.813 forsøgspersoner, der fik Silgard, og 9.701 der fik placebo, blev der rapporteret 8 tilfælde af uspecifik artritis,. 6 af tilfældene optrådte i Silgardgruppen og 2 af tilfældene i placebogruppen. 4.9 Overdosering Der har været rapporter om, at der er indgivet doser af Silgard, som var højere end anbefalet. Den bivirkningsprofil, der rapporteredes ved overdosering, var sammenlignelig med den der blev set ved anbefalede enkeltdoser af Silgard. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Virusvaccine, ATC-kode: J07BM01 Virkningsmekanisme Silgard er en ikke-infektiøs, rekombinant quadrivalent vaccine. Vaccinen består af højtoprensede viruslignende partikler (VLP er) af det vigtigste kapsidprotein L1 fra HPV-typerne 6, 11, 16 og 18. VLP erne indeholder ikke noget virus-dna. De kan ikke inficere celler, reproducere sig eller forårsage sygdom. HPV inficerer kun mennesker. Dyreforsøg med analoge papillomavira indikerer imidlertid, at L1 VLP-vaccinernes effekt medieres af udviklingen af humoralt antistofrespons. Af HPV-typerne i vaccinen er: HPV 16 og 18 ansvarlige for cirka 70% af tilfældene af high-grade cervikal dysplasi (CIN 2/3) og adenocarcinoma in situ (AIS), og cirka 70% af tilfældene af high-grade vulva dysplasi (VIN 2/3) hos yngre pre-menopausale kvinder. HPV 16 og 18 er også ansvarlige for hovedparten af highgrade planocellulære vaginale læsioner (VaIN 2/3). Andre HPV-typer, der ikke er indeholdt i vaccinen, er ansvarlige for 20 30% af de resterende tilfælde af CIN 2/3, VIN 2/3 og VaIN2/3. CIN 3 er anerkendt som en umiddelbar forløber for invasiv cervikal cancer. VIN 3 er en vigtig risikofaktor for udvikling af vulvacancer hos yngre pre-menopausale kvinder, som er inficeret 5

med carcinogene HPV-typer. HPV 6 og 11 ansvarlige for cirka 90% af alle kønsvorter. HPV 6, 11, 16 og 18 ansvarlige for 35 50% af CIN 1 eller low-grade cervikal dysplasi. Kliniske undersøgelser Silgards effekt blev vurderet i 4 placebo-kontrollerede, dobbeltblindede, randomiserede kliniske fase II og III undersøgelser. Forsøgene inkluderede 20.541 16- til 26-årige kvinder, der blev inkluderet og vaccineret uden forudgående screening for tilstedeværelsen af HPV infektion. De primære effektmål omfattede HPV 6-, 11-, 16-, eller 18-relateret vulva- og vaginallæsioner (kønsvorter, VIN, VaIN) og alle grader af CIN (Protokol 013, FUTURE I). HPV 16- eller 18-relateret CIN 2/3 og AIS (Protokol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16-, eller 18-relateret persisterende infektion (Protokol 007) og HPV 16-relateret persisterende infektion (Protokol 005). Cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) grade 2/3 (moderat til high-grade dysplasi) blev anvendt i de kliniske undersøgelser som en surrogatmarkør for cervikal cancer. Profylaktisk effekt De primære effektanalyser blev udført i per-protokol effektpopulationen (PPE) (n = alle tre vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentlige afvigelser fra undersøgelsesprotokollen, og naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis (måned 7). Måling af effekt blev påbebegyndt efter måned 7 s kontrolbesøg. I alt var 73% af forsøgspersonerne naive (PCR-negative og seronegative) over for alle 4 HPV-typer på rekrutteringstidspunktet. Effekt på forsøgspersoner, der var naive over for de(n) relevante vaccine-hpv-type(r) Resultater for relevante effektmål i per-protokolpopulationen er gengivet i tabel 1. Tabel 1: Analyse af Silgards effekt imod CIN 2/3 og kønsvorter i PPE-populationen Silgard Placebo % Effekt n Antal tilfælde n Antal tilfælde (95% CI) HPV 16- eller HPV 18-relateret CIN 2/3 eller AIS Protokol 005* 755 0 750 12 100,0 (65.1; 100,0) Protokol 007 231 0 230 1 100,0 (<0,0; 100,0) Protokol 013 2200 0 2222 19 100,0 (78.5, 100.0) Protokol 015 5301 0 5258 21 100;0 (80,9; 100,0) Kombinerede 8487 0 8460 53 100,0 (92,9; 100,0) protokoller HPV 6/11/16/18-relaterede kønsvorter Protokol 007 235 0 233 3 100,0 (<0; 100,0) Protokol 013 2261 0 2279 29 100,0 (86,4; 100,0) Protokol 015 5401 1 5387 59 98,3 (90,2; 100,0) Kombinerede 7897 1 7899 91 98,9 (93,7; 100,0) protokoller *Evaluerede kun HPV 16 L1 VLP-komponenten i Silgard Effekten af Silgard imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN (1, 2, 3) eller AIS var 100% (97,5% CI: 87,4,;100,0) i Protokol 013, hvor det var det primære endemål, og 95,2% (95% CI: 87,2; 98,7) i de kombinerede protokoller. Effekten af Silgard imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN 1 var 100% (95% CI; 84,1; 100) i Protokol 013. I den kombinerede analyse var den 93,1% (95% CI: 81,4; 98,2). I den integrerede analyse (Protokollerne 007, 013, 015) var effekten af Silgard imod high-grade HPV 6-, 6

11-, 16-, eller 18-relaterede vulvalæsioner VIN 2/3 100%, (95% CI: 41,4; 100,0). Vaccinens effekt imod high-grade vaginale læsioner (VaIN 2/3) nåede ikke statistisk signifikans. Sammenlagt var der 8 tilfælde af VIN 2/3 og 5 tilfælde af VaIN 2/3. Alle tilfælde optrådte i placebogruppen. Med udgangspunkt i en definition af persisterende infektion som værende på 12 måneder (d.v.s. mindst 2 positive prøver over et minimums interval på 12 måneder) var effekten mod persisterende HPV 16 infektion 93,3% (95% CI: 79,1; 98,7) i protokol 005. I protokol 007 var Silgards effekt mod persisterende HPV 16 eller 18-infektion 100% (95% CI: 43,3; 100,0). Der var seks tilfælde af persisterende HPV 16- infektion og to tilfælde af persisterende HPV 18-infektion. Alle optrådte de i placebogruppen. Effekt hos forsøgspersoner med aktuel eller tidligere infektion Der var ingen evidens for beskyttelse imod sygdom forårsaget af HPV-typer, overfor hvilke forsøgspersonerne var PCR-positive og/eller seropositive ved baseline. Imidlertid blev personer, som allerede var inficeret med en eller flere vaccine-relaterede HPV-typer forud for vaccination beskyttet imod klinisk sygdom forårsaget af de resterende vaccine-hpv-typer. Resultaterne for den modificerede intention to treat (ITT) population, defineret som kvinder, der fik mindst en vaccinationsdosis, der kunne have hvilken som helst baseline HPV-status på Dag 1, og hvor registrering af sygdomstilfælde blev påbegyndt 1 måned efter indgift af første dosis, er summeret i tabel 2. Tabel 2: Effekt af Silgard i den modificerede intention-to-treat population der inkluderer kvinder uanset baseline HPV status Endemål Silgard eller HPV 16 L1 VLP-vaccine Placebo % Reduktion (95% CI) n Tilfælde n Tilfælde HPV 16/18-relateret CIN 2/3 eller AIS # 9831 122 9896 201 39,0 (23,3; 51,7) 8954 7 8962 18 61,0 (2,1; 86,2) HPV 6/11/16/18-relaterede kønsvorter * 8954 58 8962 184 68,5 (57,5; 77,0) # Protokoller 005, 007, 013 og 015 kombineret * Protokoller, 007, 013 og 015 kombineret Silgards effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN (1, 2, 3) eller AIS var 46,4 (95% CI: 35,2; 55,7) i den samme population. Sammenlagt havde 12% af den kombinerede undersøgelsespopulation en abnorm Pap-test, hvilket antydede tilstedeværelse af CIN ved dag 1. Blandt de forsøgspersoner med en abnorm Pap-test ved dag 1, som var naive over for de relevante vaccine-hpv-typer ved dag 1, forblev vaccinens effekt høj. Blandt de forsøgspersoner, som havde en abnorm Pap-test ved dag 1, som allerede var inficeret med de relevante vaccine-hpv-typer ved dag 1, blev der ikke set nogen vaccineeffekt. Immunogenicitet Analyser til måling af immunrespons For HPV-vacciner er der ikke blevet identificeret et minimalt antistofniveau, som er associeret med beskyttelse Silgards immunogenicitet vurderedes i 8.915 (Silgard n = 4.666; placebo n = 4.249) kvinder i alderen 18 til 26 år og 3.400 kvindelige (Silgard n = 1.471; placebo n = 583) og mandlige (Silgard n = 1,071; placebo n = 275) unge i alderen 9 til 17 år. 7

Typespecifikke immunanalyser, kompetitiv Luminex-baseret immunanalyse (clia) med typespecifikke standarder, blev brugt til at vurdere immunogenicitet for hver af vaccinetyperne. Denne analyse måler antistoffer imod neutraliserende epitoper for hver af HPV-typerne. Immunrespons over for Silgard I de testede aldersgrupper blev i alt 99,9%, 99,8%, 99,8% og 99,6% af de personer, der modtog Silgard, henholdsvis anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 og anti-hpv-18 seropositive én måned efter 3. dosis Silgard fremkaldte høje anti-hpv geometriske middeltitre (GMT er) én måned efter 3. dosis i alle testede aldersgrupper. Anti-HPV-niveauerne i personer i placebogruppen, som havde overstået en HPV-infektion (seropositive og PCR-negative), var væsentligt lavere end dem, der induceredes af vaccinen. Hertil kommer, at anti- HPV-niveauerne i vaccinerede personer forblev højere under langtidsopfølgningen i fase III undersøgelserne. Silgards effekt hos yngre voksne overført til børn og unge Et klinisk studie (Protokol 016) sammenlignede Silgards immunogenicitet i 10- til 15-årige drenge og piger, med den der sås i 16- til 23-årige yngre kvinder. I vaccinegruppen blev 99,1 til 100% seropositive for alle vaccine-serotyper 1 måned efter 3. dosis. Tabel 3 sammenligner anti HPV 6, 11, 16 og 18 GMT er 1 måned efter 3. dosis hos 9 til 15-årige drenge og piger med de tilsvarende værdier for 16 til 26-årige yngre kvinder. Tabel 3: Immunogenicitetssammenligning mellem 9 til 15-årige mandlige og kvindelige forsøgspersoner og 16 til 26-årige voksne kvinder (per-protocol-population) baseret på antistoftitre målt med clia 9 til 15-årige drenge (Protokol 016 og 018) 9 til 15 årige piger (Protokol 016 og 018) 16 til 26-årige kvinder (Protokol 013 og 015) n GMT (95% CI) n GMT (95% CI) n GMT (95% CI) HPV 6 901 1038 (975, 1105) 927 931 (877, 989) 2827 542 (527, 559) HPV 11 901 1392 (1304, 1485) 927 1306 (1226, 1390) 2827 766 (741, 793) HPV 16 900 6091 (5640, 6579) 929 4945 (4584, 5335) 2707 2314 (2206, 2427) HPV 18 905 1359 (1256, 1470) 932 1046 (971, 1127) 3040 461 (444, 478) GMT- Geometrisk middeltiter i mme/ml (mmu= milli-merck-enheder) Anti-HPV-responser ved måned 7 blandt 9 til 15 år gamle piger og drenge var ikke mindre end anti-hpvresponser i 16 til 26 år gamle kvinder, for hvem effekten var blevet bestemt i fase III undersøgelserne. Immunogenicitet var relateret til alder, og anti-hpv-niveauer ved måned 7 var signifikant højere i unge personer under 12-års alderen end i dem, der var over denne alder. På grundlag af denne immunogenicitetssammenligning antages der at være en sammenlignelig effekt af Silgard i 9- til 15-årige piger. Immunogenicitet og sikkerhed af Silgard er blevet påvist i 9 til 15 år gamle drenge. Beskyttende effekt er ikke blevet undersøgt hos mænd. Persistens I Protokol 007 sås der høje niveauer af anti-hpv 6, 11, 16, 18 GMT er ved måned 7. GMT erne faldt frem til måned 24, hvorefter de stabiliseredes indtil måned 60. For nærværende er observationsperioden begrænset til 2 år i fase III undersøgelserne i unge kvinder og til 18 måneder for undersøgelserne i unge. Immunitetens præcise varighed efter en 3-dosis serie er ikke blevet fastlagt. 8

Evidens for immunhukommelsesrespons (anamnestisk respons) Der sås evidens for immunhukommelsesrespons hos vaccinerede personer, som var seropositive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for vaccination. Desuden udviste en undergruppe af de vaccinerede personer, som modtog en ny dosis af Silgard 5 år efter påbegyndelsen af vaccinationerne en hurtig og kraftig immunhukommelsesrespons. Responsen oversteg det anti-hpv GMT, der sås 1 måned efter dosis 3. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Evaluering af farmakokinetiske egenskaber er ikke påkrævet for vacciner. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De non-kliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af enkelt og gentagen dosistoksicitet og lokal tolerance. Silgard inducerede et specifikt antistofrespons mod HPV-type 6, 11, 16 og 18 i drægtige rotter efter en eller flere intramuskulære injektioner. Antistoffer over for alle fire HPV-typer overførtes til afkommet under drægtighedsperioden og muligvis under diegivningen. Der var ingen behandlingsrelaterede effekt på afkommets udvikling, opførsel, reproduktion eller fertilitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80 natriumborat vand til injektioner Vedr. adjuvans, se pkt. 2. 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2ºC - 8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys. 6.5 Emballage (art og indhold) 0,5 ml suspension i et hætteglas (type 1 glas) med prop (FluroTec-belagt eller Teflon-belagt klorbutylelastomer) og aftagelig plasthætte (aluminium krympebånd) i en pakkestørrelse på 1 eller 10 stk. Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres. 9

6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse og anden håndtering Vaccinen skal anvendes som leveret; ingen fortynding eller rekonstitution er nødvendig. Hele den anbefalede dosis af vaccinen bør anvendes. Ryst omhyggeligt før brug. For at opretholde vaccinen i suspension skal den omrystes omhyggeligt umiddelbart før indgivelsen Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning forud for indgivelse. Bortskaf produktet, hvis der konstateres partikler, eller hvis det fremstår misfarvet. Anvendelse af hætteglas med enkeltdosis Træk 0,5 ml vaccinedosis ud af enkeltdosishætteglasset ved hjælp af en steril kanyle og sprøjte, der er fri for konserveringsmidler, antiseptiske midler og rensemidler. Når der er gået hul på enkeltdosishætteglasset, skal den udtrukne vaccine bruges med det samme og hætteglasset bortskaffes. Bortskaffelse Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. 7. INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 10

1. LÆGEMIDLETS NAVN Silgard suspension til injektion i forfyldt sprøjte. Human papillomavirusvaccine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberet) 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 dosis (0,5 ml) indeholder ca.: Human papillomavirus 1 type 6 L1 protein 2,3 Human papillomavirus 1 type 11 L1 protein 2,3 Human papillomavirus 1 type 16 L1 protein 2,3 Human papillomavirus 1 type 18 L1 protein 2,3 20 mikrogram 40 mikrogram 40 mikrogram 20 mikrogram 1 Human papillomavirus = HPV 2 L1 protein i form af viruslignende partikler produceret i gærceller (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3G-5 (stamme 1895)) ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi. 3 Adsorberet på amorf aluminium hydroxyfosfat-sulfat-adjuvans (225 mikrogram Al) En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Suspension til injektion. Før omrystning kan Silgard fremstå som en klar væske med et hvidt præcipitat. Når Silgard omrystes grundigt, bliver den til en hvid, uklar væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Silgard er en vaccine til forebyggelse af high-grade cervikal dysplasi (CIN 2/3), cancer i livmoderhalsen, highgrade dysplastiske læsioner i vulva (VIN 2/3) og udvendige kønsvorter (condyloma acuminata), der er kausalt relateret til human papillomavirus af typerne 6, 11, 16 og 18. Indikationen er baseret på påvisningen af effekt hos voksne kvinder i alderen fra 16 til 26 år og på påvisningen af Silgards immunogenicitet hos 9 til 15-årige børn og unge. Effekten er ikke undersøgt hos mænd (se pkt. 5.1). Silgard skal anvendes i overensstemmelse med officielle anbefalinger. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Den primære vaccinationsserie består af 3 separate 0,5 ml doser, der bliver indgivet i henhold til følgende plan: 0, 2, 6 måneder. Hvis det ikke er muligt at følge den givne tidsplan, skal den anden dosis indgives mindst en måned efter den først dosis, og den tredje dosis skal indgives mindst 3 måneder efter den anden dosis. Alle tre doser skal gives inden for en periode på 1 år. Behovet for en boosterdosis er ikke blevet bestemt. Pædiatrisk population: Silgard anbefales ikke til børn under 9 år på grund af manglende data vedr. 11

immunogenicitet, sikkerhed og effekt (se pkt. 5.1). Vaccinen skal gives som intramuskulær injektion. Det foretrukne injektionssted er i regio deltoidea på overarmen eller i det øvre anterolaterale område på låret. Silgard må ikke injiceres intravaskulært. Subkutan og intradermal indgivelse er ikke blevet undersøgt og kan derfor ikke anbefales (Se pkt. 6.6 for nærmere anvisninger). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller de anvendte hjælpestoffer. Personer, som udvikler symptomer, der indikerer overfølsomhed, efter at have modtaget en dosis Silgard, bør ikke modtage yderligere doser Silgard. Indgivelse af Silgard skal udsættes hos personer, der lider af akut sygdom med feber. En mild infektion såsom mild øvre luftvejsinfektion eller let feber er dog ikke en kontraindikation for vaccination. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som med alle injicerbare vacciner skal relevant medicinsk behandling være umiddelbart tilgængelig for det tilfælde, at der opstår sjældne anafylaktiske reaktioner efter indgivelse af vaccinen. Ligesom med andre vacciner vil vaccination med Silgard ikke nødvendigvis yde beskyttelse til alle vaccinemodtagere. Endvidere vil Silgard kun yde beskyttelse imod sygdomme, som skyldes HPV-typerne 6, 11, 16 og 18. Derfor skal relevante forebyggende foranstaltninger imod seksuelt overførte sygdomme fortsat anvendes. Det er ikke blevet påvist, at Silgard har en terapeutisk effekt. Vaccinen er derfor ikke indiceret til behandling af cancer i livmoderhalsen, high-grade cervikale, vulvale og vaginale dysplastiske læsioner eller kønsvorter. Den er heller ikke beregnet til forebyggelse af progression af andre manifeste HPV-relaterede læsioner. Vaccination er ikke en erstatning for rutinemæssig cervikal screening. Eftersom ingen vaccine er 100% effektiv, og Silgard ikke vil yde beskyttelse imod ikke-vaccine-hpv typer, eller imod eksisterende HPV-infektioner, er rutinemæssig cervikal screening fortsat af kritisk vigtighed, og skal udføres i overensstemmelse med lokale retningslinier. Der findes ikke data vedrørende brug af Silgard hos personer med svækket immunforsvar. Personer med svækket immunforsvar kan have reduceret antistofrespons på aktiv immunisering. Dette gælder uanset om det svækkede imunforsvar skyldes kraftig immunosuppresiv terapi, en genetisk defekt, human immundefekt virus (HIV) infektion eller andre årsager. Denne vaccine bør gives med forsigtighed til personer med thrombocytopenia eller koagulationsforstyrrelser, da der kan opstå blødning efter en intramuskulær indgivelse i disse individer. Beskyttelsens varighed er for tiden ikke kendt. Der er blevet observeret beskyttende effekt i 4,5 år efter gennemførelse af 3-dosisserien. Opfølgningsundersøgelser over længere tid pågår (se pkt. 5.1). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion I samtlige kliniske undersøgelser blev personer, som havde modtaget immunoglobulin eller produkter afledt af blod i 6 måneder forud for den første vaccinedosis, udelukket. Anvendelse med andre vacciner Indgivelse af Silgard samtidigt (men, i tilfælde af vacciner til injektion, på forskellige injektionssteder) med hepatitis B (rekombinant) vaccine forstyrrede ikke immunresponset over for HPV-typerne. 12

Serobeskyttelsesforholdet (andelen af personer der når et serobeskyttende niveau anti-hbs > 10 mie/ml) var upåvirket (96,5% ved samtidig vaccination, og 97,5% ved hepatitis B vaccine alene). Anti-HBS geometrisk antistofmiddeltitre var lavere ved co-administration. Den kliniske betydning heraf kendes dog ikke. Samtidig indgivelse af Silgard og andre vacciner, der ikke er hepatitis B (rekombinante) vacciner, er ikke blevet undersøgt. Anvendelse med hormonale antikonceptionsmidler I kliniske undersøgelser brugte 57,5% af de kvinder (i alderen 16 til 26 år), der modtog Silgard, hormonale antikonceptionsmidler. Brug af hormonale antikonceptionsmidler lod ikke til at påvirke immunresponsen over for Silgard. 4.6 Graviditet og amning Der er ikke udført specifikke undersøgelser af vaccinen i gravide kvinder. I løbet af den kliniske udvikling forud for godkendelsen rapporterede 2.266 kvinder (vaccine = 1.115, placebo = 1,151) imidlertid mindst ét tilfælde af graviditet. Alt i alt svarede andelen af graviditeter med komplikationer i de forsøgspersoner, der modtog Silgard, til andelen hos de forsøgspersoner, der modtog placebo. For graviditeter med estimeret start inden for 30 dage efter vaccinationen observeredes der 5 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog Silgard, sammenlignet med 0 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog placebo. Modsat observeredes der for graviditeter med start mere end 30 dage efter vaccinationen 10 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog Silgard, sammenlignet med 16 tilfælde af medfødte misdannelser i den gruppe, der modtog placebo. Den type misdannelser, der observeredes, svarede til dem, der generelt observeres ved graviditeter hos kvinder i alderen 16 til 26 år. Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Data på Silgard indgivet under graviditet indikerede ingen sikkerhedsrisiko. Disse data er dog ikke tilstrækkelige til at anbefale brug af Silgard under graviditet. Vaccination bør derfor udsættes til graviditeten er afsluttet. I de kliniske forsøg fik i alt 995 ammende mødre Silgard eller placebo i løbet af vaccinationsperioden. Andelen af bivirkninger/uønskede hændelser hos moderen og det ammede barn var sammenlignelige for vaccinegruppen og placebogruppen. Endvidere var vaccine-immunogeniciteten sammenlignelig blandt ammende mødre og kvinder, der ikke ammede i forbindelse med indgivelsen af vaccinen. Silgard kan gives til ammende mødre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger I 5 kliniske forsøg (4 placebo-kontrollerede) blev Silgard eller placebo givet til forsøgspersoner på inklusionsdagen og cirka 2 og 6 måneder senere. Kun få forsøgspersoner (0,2%) afbrød undersøgelsen på grund af bivirkninger/uønskede reaktioner. En overvågning, som blev gennemført ved hjælp af vaccinationsrapportkort, og som fandt sted i 14 dage efter hver injektion af enten Silgard eller placebo blev brugt til at evaluere sikkerheden i enten hele undersøgelsespopulationen (4 undersøgelser) eller i en prædefineret undergruppe (ét forsøg) af undersøgelsespopulationen. De forsøgspersoner, der blev monitoreret ved hjælp af vaccinationsrapportkort, omfattede 6.160 personer (5.088 kvinder i alderen 9 til 26 år og 1.072 mænd i alderen 9 til 15 år ved undersøgelsens start), der modtog Silgard, og 4.064 personer, der modtog placebo. Følgende vaccinerelaterede bivirkninger observeredes hos Silgard-recipienter med en hyppighed på mindst 1,0 % og også med større hyppighed, end det blev observeret blandt placebo-recipienter. Bivirkningerne er anført efter hyppighed i henhold til konventionen: 13

Meget almindelig ( 1/10); Almindelig ( 1/100, <1/10); Usædvanlig ( 1/1.000, <1/100); Sjælden ( 1/10.000, <1/1.000); Meget sjælden (<1/10.000) herunder enkeltstående rapporter Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet: Meget almindelig: pyreksi. Meget almindelig; På injektionsstedet: erythema, smerte, hævelser. Almindelig: På injektionsstedet: blødning, kløe. Hertil kommer, at der i kliniske undersøgelser er observeret bivirkninger med en hyppighed på under 1%, som af forskerne blev bedømt som værende vaccine- eller placeborelaterede,: Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum: Meget sjælden: Bronchospasme Sygdomme i hud og subkutane væv Sjælden: urticaria Der blev rapporteret syv tilfælde (0,06%) af urticaria i Silgard-gruppen, og 17 tilfælde (0,18%) sås i gruppen der fik adjuvans-holdigt placebo. Under opfølgningsperioden af de kliniske studier, som varede i op til 4 år, indberettede forsøgspersonerne i de kliniske forsøgs sikkerhedspopulation alle nye medicinsk tilstande Blandt 11.813 forsøgspersoner, der fik Silgard, og 9.701 der fik placebo, blev der rapporteret 8 tilfælde af uspecifik artritis,. 6 af tilfældene optrådte i Silgardgruppen og 2 af tilfældene i placebogruppen. 4.9 Overdosering Der har været rapporter om, at der er indgivet doser af Silgard, som var højere end anbefalet. Den bivirkningsprofil, der rapporteredes ved overdosering, var sammenlignelig med den der blev set ved anbefalede enkeltdoser af Silgard. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Virusvaccine, ATC-kode: J07BM01 Virkningsmekanisme Silgard er en ikke-infektiøs, rekombinant quadrivalent vaccine. Vaccinen består af højtoprensede viruslignende partikler (VLP er) af det vigtigste kapsidprotein L1 fra HPV-typerne 6, 11, 16 og 18. VLP erne indeholder ikke noget virus-dna. De kan ikke inficere celler, reproducere sig eller forårsage sygdom. HPV inficerer kun menneske. Dyreforsøg med analoge papillomavira indikerer imidlertid, at L1 VLP-vaccinernes effekt medieres af udviklingen af humoralt antistofrespons. Af HPV-typerne i vaccinen er: HPV 16 og 18 ansvarlige for cirka 70% af tilfældene af high-grade cervikal dysplasi (CIN 2/3) og adenocarcinoma in situ (AIS), og cirka 70% af tilfældene af high-grade vulva dysplasi (VIN 2/3) hos yngre pre-menopausale kvinder. HPV 16 og 18 er også ansvarlige for hovedparten af high-grade planocellulære vaginale læsioner (VaIN 2/3). Andre HPV-typer, der ikke er indeholdt i vaccinen, er ansvarlige for 20 30% af de resterende tilfælde af CIN 2/3, VIN 2/3 og VaIN2/3. CIN 3 er anerkendt som en umiddelbar forløber for invasiv cervikal cancer. VIN 3 er en vigtig risikofaktor for udvikling af vulvacancer hos yngre pre-menopausale kvinder, som er inficeret med carcinogene HPV-typer. HPV 6 og 11 ansvarlige for cirka 90% af alle kønsvorter. 14

HPV 6, 11, 16 og 18 ansvarlige for 35 50% af CIN 1 eller low-grade cervikal dysplasi. Kliniske undersøgelser Silgards effekt blev vurderet i 4 placebo-kontrollerede, dobbeltblindede, randomiserede kliniske fase II og III undersøgelser. Forsøgene inkluderede 20.541 16- til 26-årige kvinder, der blev inkluderet og vaccineret uden forudgående screening for tilstedeværelsen af HPV infektion. De primære effektmål omfattede HPV 6-, 11-, 16-, eller 18-relateret vulva- og vaginallæsioner (kønsvorter, VIN, VaIN) og alle grader af CIN (Protokol 013, FUTURE I). HPV 16- eller 18-relateret CIN 2/3 og AIS (Protokol 015, FUTURE II), HPV 6-, 11-, 16-, eller 18-relateret persisterende infektion (Protokol 007) og HPV 16- relateret persisterende infektion (Protokol 005). Cervikal intraepithelial neoplasi (CIN) grade 2/3 (moderat til high-grade dysplasi) blev anvendt i de kliniske undersøgelser som en surrogatmarkør for cervikal cancer. Profylaktisk effekt De primære effektanalyser blev udført i per-protokol effektpopulationen (PPE) (n = alle tre vaccinationer inden for 1 år efter rekruttering, ingen væsentlige afvigelser fra undersøgelsesprotokollen, og naive over for de(n) relevante HPV-type(r) forud for første dosis og indtil 1 måned efter tredje dosis (måned 7). Måling af effekt blev påbebegyndt efter måned 7 s kontrolbesøg. I alt var 73% af forsøgspersonerne naive (PCR-negative og seronegative) over for alle 4 HPV-typer på rekrutteringstidspunktet. Effekt på forsøgspersoner, der var naive over for de(n) relevante vaccine-hpv-type(r) Resultater for relevante effektmål i per-protokolpopulationen er gengivet i tabel 1. Tabel 1: Analyse af Silgards effekt imod CIN 2/3 og kønsvorter i PPE-populationen Silgard Placebo % Effekt n Antal tilfælde n Antal tilfælde (95% CI) HPV 16- eller HPV 18-relateret CIN 2/3 eller AIS Protokol 005* 755 0 750 12 100,0 (65.1; 100,0) Protokol 007 231 0 230 1 100,0 (<0,0; 100,0) Protokol 013 2200 0 2222 19 100,0 (78.5, 100.0) Protokol 015 5301 0 5258 21 100;0 (80,9; 100,0) Kombinerede 8487 0 8460 53 100,0 (92,9; 100,0) protokoller HPV 6/11/16/18-relaterede kønsvorter Protokol 007 235 0 233 3 100,0 (<0; 100,0) Protokol 013 2261 0 2279 29 100,0 (86,4; 100,0) Protokol 015 5401 1 5387 59 98,3 (90,2; 100,0) Kombinerede 7897 1 7899 91 98,9 (93,7; 100,0) protokoller *Evaluerede kun HPV 16 L1 VLP-komponenten i Silgard Effekten af Silgard imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN (1, 2, 3) eller AIS var 100% (97,5% CI: 87,4,;100,0) i Protokol 013, hvor det var det primære endemål, og 95,2% (95% CI: 87,2; 98,7) i de kombinerede protokoller. Effekten af Silgard imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN 1 var 100% (95% CI; 84,1; 100) i Protokol 013. I den kombinerede analyse var den 93,1% (95% CI: 81,4; 98,2). I den integrerede analyse (Protokollerne 007, 013, 015) var effekten af Silgard imod high-grade HPV 6-, 11-, 16-, eller 18-relaterede vulvalæsioner VIN 2/3 100%, (95% CI: 41,4; 100,0). Vaccinens effekt imod high-grade 15

vaginale læsioner (VaIN 2/3) nåede ikke statistisk signifikans. Sammenlagt var der 8 tilfælde af VIN 2/3 og 5 tilfælde af VaIN 2/3. Alle tilfælde optrådte i placebogruppen. Med udgangspunkt i en definition af persisterende infektion som værende på 12 måneder (d.v.s. mindst 2 positive prøver over et minimums interval på 12 måneder) var effekten mod persisterende HPV 16 infektion 93,3% (95% CI: 79,1; 98,7) i protokol 005. I protokol 007 var Silgards effekt mod persisterende HPV 16 eller 18-infektion 100% (95% CI: 43,3; 100,0). Der var seks tilfælde af persisterende HPV 16-infektion og to tilfælde af persisterende HPV 18-infektion. Alle optrådte de i placebogruppen. Effekt hos forsøgspersoner med aktuel eller tidligere infektion Der var ingen evidens for beskyttelse imod sygdom forårsaget af HPV-typer, overfor hvilke forsøgspersonerne var PCR-positive og/eller seropositive ved baseline. Imidlertid blev personer, som allerede var inficeret med en eller flere vaccine-relaterede HPV-typer forud for vaccination beskyttet imod klinisk sygdom forårsaget af de resterende vaccine-hpv-typer. Resultaterne for den modificerede intention to treat (ITT) population, defineret som kvinder, der fik mindst en vaccinationsdosis, der kunne have hvilken som helst baseline HPV-status på Dag 1, og hvor registrering af sygdomstilfælde blev påbegyndt 1 måned efter indgift af første dosis, er summeret i tabel 2. Tabel 2: Effekt af Silgard i den modificerede intention-to-treat population der inkluderer kvinder uanset baseline HPV status Endemål Silgard eller HPV 16 L1 VLP-vaccine Placebo % Reduktion (95% CI) n Tilfælde n Tilfælde HPV 16/18-relateret CIN 2/3 eller AIS # 9831 122 9896 201 39,0 (23,3; 51,7) 8954 7 8962 18 61,0 (2,1; 86,2) HPV 6/11/16/18-relaterede kønsvorter * 8954 58 8962 184 68,5 (57,5; 77,0) # Protokoller 005, 007, 013 og 015 kombineret * Protokoller, 007, 013 og 015 kombineret Silgards effekt imod HPV 6-, 11-, 16-, 18-relateret CIN (1, 2, 3) eller AIS var 46,4 (95% CI: 35,2; 55,7) i den samme population. Sammenlagt havde 12% af den kombinerede undersøgelsespopulation en abnorm Pap-test, hvilket antydede tilstedeværelse af CIN ved dag 1. Blandt de forsøgspersoner med en abnorm Pap-test ved dag 1, som var naive over for de relevante vaccine-hpv-typer ved dag 1, forblev vaccinens effekt høj. Blandt de forsøgspersoner, som havde en abnorm Pap-test ved dag 1, som allerede var inficeret med de relevante vaccine-hpv-typer ved dag 1, blev der ikke set nogen vaccineeffekt. Immunogenicitet Analyser til måling af immunrespons For HPV-vacciner er der ikke blevet identificeret et minimalt antistofniveau, som er associeret med beskyttelse. Silgards immunogenicitet vurderedes i 8.915 (Silgard n = 4.666; placebo n = 4.249) kvinder i alderen 18 til 26 år og 3.400 kvindelige (Silgard n = 1.471; placebo n = 583) og mandlige (Silgard n = 1,071; placebo n = 275) unge i alderen 9 til 17 år. 16

Typespecifikke immunanalyser, kompetitiv Luminex-baseret immunanalyse (clia) med typespecifikke standarder, blev brugt til at vurdere immunogenicitet for hver af vaccinetyperne. Denne analyse måler antistoffer imod neutraliserende epitoper for hver af HPV-typerne. Immunrespons over for Silgard I de testede aldersgrupper blev i alt 99,9%, 99,8%, 99,8% og 99,6% af de personer, der modtog Silgard, henholdsvis anti-hpv 6, anti-hpv 11, anti-hpv 16 og anti-hpv-18 seropositive én måned efter 3. dosis. Silgard fremkaldte høje anti-hpv geometriske middeltitre (GMT er) én måned efter 3. dosis i alle testede aldersgrupper. Anti-HPV-niveauerne i personer i placebogruppen, som havde overstået en HPV-infektion (seropositive og PCR-negative), var væsentligt lavere end dem, der induceredes af vaccinen. Hertil kommer, at anti-hpvniveauerne i vaccinerede personer forblev højere under langtidsopfølgningen i fase III undersøgelserne. Silgards effekt hos yngre voksne overført til børn og unge Et klinisk studie (Protokol 016) sammenlignede Silgards immunogenicitet i 10- til 15-årige drenge og piger, med den der sås i 16- til 23-årige yngre kvinder. I vaccinegruppen blev 99,1 til 100% seropositive for alle vaccine-serotyper 1 måned efter 3. dosis. Tabel 3 sammenligner anti HPV 6, 11, 16 og 18 GMT er 1 måned efter 3. dosis hos 9 til 15-årige drenge og piger med de tilsvarende værdier for 16 til 26-årige yngre kvinder. Tabel 3: Immunogenicitetssammenligning mellem 9 til 15-årige mandlige og kvindelige forsøgspersoner og 16 til 26-årige voksne kvinder (per-protocol-population) baseret på antistoftitre målt med clia 9 til 15-årige drenge (Protokol 016 og 018) 9 til 15 årige piger (Protokol 016 og 018) 16 til 26-årige kvinder (Protokol 013 og 015) n GMT (95% CI) n GMT (95% CI) n GMT (95% CI) HPV 6 901 1038 (975, 1105) 927 931 (877, 989) 2827 542 (527, 559) HPV 11 901 1392 (1304, 1485) 927 1306 (1226, 1390) 2827 766 (741, 793) HPV 16 900 6091 (5640, 6579) 929 4945 (4584, 5335) 2707 2314 (2206, 2427) HPV 18 905 1359 (1256, 1470) 932 1046 (971, 1127) 3040 461 (444, 478) GMT- Geometrisk middeltiter i mme/ml (mmu= milli-merck-enheder) Anti-HPV-responser ved måned 7 blandt 9 til 15 år gamle piger og drenge var ikke mindre end anti-hpvresponser i 16 til 26 år gamle kvinder, for hvem effekten var blevet bestemt i fase III undersøgelserne. Immunogenicitet var relateret til alder, og anti-hpv-niveauer ved måned 7 var signifikant højere i unge personer under 12-års alderen end i dem, der var over denne alder. På grundlag af denne immunogenicitetssammenligning antages der at være en sammenlignelig effekt af Silgard i 9- til 15-årige piger. Immunogenicitet og sikkerhed af Silgard er blevet påvist i 9 til 15 år gamle drenge. Beskyttende effekt er ikke blevet undersøgt hos mænd. Persistens I Protokol 007 sås der høje niveauer af anti-hpv 6, 11, 16, 18 GMT er ved måned 7. GMT erne faldt frem til måned 24, hvorefter de stabiliseredes indtil måned 60. For nærværende er observationsperioden begrænset til 2 år i fase III undersøgelserne i unge kvinder og til 18 måneder for undersøgelserne i unge. Immunitetens præcise varighed efter en 3-dosis serie er ikke blevet fastlagt. Evidens for immunhukommelsesrespons (anamnestisk respons) Der sås evidens for immunhukommelsesrespons hos vaccinerede personer, som var seropositive over for de(n) 17

relevante HPV-type(r) forud for vaccination. Desuden udviste en undergruppe af de vaccinerede personer, som modtog en ny dosis af Silgard 5 år efter påbegyndelsen af vaccinationerne en hurtig og kraftig immunhukommelsesrespons. Responsen oversteg det anti-hpv GMT, der sås 1 måned efter dosis 3. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Evaluering af farmakokinetiske egenskaber er ikke påkrævet for vacciner. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De non-kliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af enkelt og gentagen dosistoksicitet og lokal tolerance. Silgard inducerede et specifikt antistofrespons mod HPV-type 6, 11, 16 og 18 i drægtige rotter efter en eller flere intramuskulære injektioner. Antistoffer over for alle fire HPV-typer overførtes til afkommet under drægtighedsperioden og muligvis under diegivningen. Der var ingen behandlingsrelaterede effekt på afkommets udvikling, opførsel, reproduktion eller fertilitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Natriumklorid, L-histidin, polysorbat 80 natriumborat, vand til injektioner Vedr. adjuvans, se pkt. 2. 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette lægemiddel ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2ºC - 8ºC). Må ikke nedfryses. Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte mod lys. 6.5 Emballage (art og indhold) 0,5 ml suspension i en forfyldt sprøjte (type 1 glas) med stempelstopper (silikonebehandlet FluroTecbelagt brombutylelastomer eller ikke-belagt klorbutylelastomer) og hætte (brombutyl) med kanyleafskærmningsanordning (sikkerhed), uden kanyle eller med en eller to kanyler pakkestørrelse på 1, 10 eller 20. 0,5 ml suspension i en forfyldt sprøjte (type 1 glas) med stempelstopper (silikonebehandlet FluroTecbelagt brombutylelastomer eller ikke-belagt klorbutylelastomer) og hætte (brombutyl) uden kanyleafskærmningsanordning (sikkerhed), uden kanyle eller med en eller to kanyler pakkestørrelse på 1 eller 10. 18

Ikke alle pakningsstørrelser markedsføres. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse og anden håndtering Vaccinen skal anvendes som leveret; ingen fortynding eller rekonstitution er nødvendig. Hele den anbefalede dosis af vaccinen bør anvendes. Ryst omhyggeligt før brug. For at opretholde vaccinen i suspension skal den omrystes omhyggeligt umiddelbart før indgivelsen. Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning forud for indgivelse. Bortskaf produktet, hvis der konstateres partikler, eller hvis det fremstår misfarvet. Anvendelse af forfyldt sprøjte BEMÆRK: Benyt en af de vedlagte kanyler til indgivelsen. Der er vedføjet to aftagelige mærkater med oplysninger om batchnummer, udløbsdato og produktnavn. Bortskaffelse Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. Anvisninger for anvendelse af forfyldte enkeltdosissprøjter, der leveres med kanyleafskærmningsanordning(sikkerhed) monteret på forhånd Kanyleafskærmningsanordningen (sikkerhed) er designet til at skulle dække kanylen når stemplet slippes. LUERKANYLE MED HYLSTER STEMPEL KANYLEAFSKÆRMNINGS- ANORDNING ANTI-ROTATIONS STOP SPRØJTEHÆTTE ANTI-ROTATIONS STOP FINGERFLANGE SPRØJTE Montering af kanylen. Aftag sprøjtehætten. Montér Luerkanylen. Tryk begge anti-rotationsstop ned for at fastholde sprøjten og montér Luerkanylen ved at dreje den med uret indtil kanylen sidder godt og sikkert på sprøjten. Aftag kanylehylstret. Hvis der vælges en anden kanyle end den vedlagte, skal den sidde godt og sikkert på sprøjten og ikke være længere end 25 mm for at sikre, at kanyleafskærmningsanordningen virker korrekt. Indgivelse af vaccinen Indgiv injektionen i henhold til standardproceduren som beskrevet oven for under pkt. 4.2 (Dosering og indgivelsesmåde). Tryk stemplet ind, mens der holdes om fingerflangen, indtil hele dosen er indgivet. Kanylens afskærmningsanordning (sikkerhed) aktiveres IKKE, medmindre HELE dosen er indgivet. Udtag kanylen fra vaccinemodtageren. Slip stemplet for at lade sprøjten køre opefter, indtil hele kanylen er afskærmet. Etiketterne kan først fjernes, når kanylen er afskærmet. Anvisninger for anvendelse af forfyldte enkeltdosissprøjter, der leveres uden kanyleafskærmningsanordning (sikkerhed) monteret på forhånd Hold fast omkring sprøjtecylinderen og montér kanylen ved at dreje den med uret indtil kanylen sidder godt og sikkert på sprøjten. 19

7. INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 20