En undersøgelse af evidensen for D-vitamin tilskud til gravide

En undersøgelse af evidensen for D-vitamin tilskud til gravide Tina Lundorff Audun Bosnes Marianne Riis Vesterager Vejleder: Karen Kjær Larsen

En undersøgelse af evidensen for D-vitamin tilskud til gravide. Forskningsspørgsmål: Er der evidens for at give gravide D-vitamintilskud? Baggrund: Der er kommet nye retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen i Anbefalinger for svangreomsorg, hvor det anbefales at gravide indtager 400 IU D-vitamin gennem hele graviditeten. Der er ingen publicerede undersøgelser af D-vitaminstatus blandt gravide og ammende i Danmark (18). Anbefalingen bygger på, at en ikke ubetydelig andel af yngre voksne bloddonorer har lav D- vitaminstatus i vinter- og forårsmånederne (18). Desuden understreges, at gravide ikke tager større doser af vitamin- og mineraltilskud end anbefalet (18). I anbefalingens forord står Indholdet er baseret på den tilgængelige viden på området. Litteraturen er kritisk gennemgået af en lang række eksperter og relevante selskaber, som har vurderet den kliniske evidens. Vi står således på solid grund på de fleste områder, og det fremgår af materialet på hvilke punkter, vi nøjes med at rådgive på basis af erfaring eller bedste kliniske skøn. (18) I anbefalingen er der ikke angivet referencer eller dokumentation for ovenstående påstande. Det er dog lykkedes at få oplyst, at anbefalingerne stammer fra Nordic Nutrition Recommendations 2004. (Bilag 2). Som kommende alment praktiserende læger undrer vi os over den manglende dokumentation, specielt da vi forventes at følge vejledningen. Det drejer sig om en stor gruppe af unge, sunde og raske kvinder, som man ikke i forvejen ville forvente skulle lide af D-vitamin mangel. De gravide frarådes som hovedregel næsten enhver form for medicinindtagelse. Det undrer os, at D-vitamin behovet ikke kan dækkes af en almindelig alsidig kost kombineret med ophold i dagslys. Hvorfor skal der gives tilskud? Og hvem gavner det? Og hvordan er man kommet frem til den anbefalede dosis D-vitamin? Formål: Vi ønsker at belyse om D-vitamintilskuddet gavner den gravide eller fostret. Hvordan er man kommet frem til den anbefalede dosis D-vitamin? Vi tager udgangspunkt i Sundhedsstyrelsens nye anbefaling for svangreomsorg. D-vitamin: D-vitamin er et udbredt forskningsemne i disse år, og nedenstående er en kort beskrivelse af den generelle viden, som der er international konsensus omkring. D-vitamin betragtes idag som et pro-hormon, der kan aktiveres lokalt i en lang række organer og væv og derved påvirker disse væv lokalt (17). Der findes to former for D-vitamin: D2 vitamin som dannes i planter, og D3 vitamin, som dannes i huden hos mennesker og dyr. Begge vitaminer er aktive, men D3 er mere effektivt end D2. D- vitaminet omdannes i leveren til 25-OH D, som er det cirkulerende stof i blodet, og videre hydroxyleres i nyrer og extra-renale væv til det aktive stof 1,25(OH)2 D. Fig 1 (9)

Fig 1. Man har længe kendt 1,25(OH)2 D s betydning for Calcium-metabolismen i tarm og knogler og følgerne heraf på knogler, muskler og led. De senere år er man blevet mere opmærksom på 1,25(OH)2 D s påvirkning ved celledeling og færdigdiffenrentiering af celler, og man mener at D- vitamin således måske kan beskytte mod udviklingen af visse cancerformer. Ligeledes menes D- vitamin niveauet at kunne påvirke hjertets pumpefunktion positivt. (17) Forskning tyder også på, at D-vitamin har betydning i forhold til udvikling af såvel type 1-diabetes som type 2-diabetes. Immunsystemet har også receptorer for D-vitamin, og ved øgning af D- vitamin kan immunresponset påvirkes og ændres, formentligt positivt. (17, 9) Der måles generelt på det cirkulerende D-vitamin 25-OH D, som er byggestenen for det aktive 1,25-(OH)2 D, der vil variere i koncentration i de foreskellige organer afhængigt af receptorer og det akviterende enzym i det enkelte organ. (9) Der er i forskellige holdninger til referenceværdier for 25-OH D i de enkelte lande, men i Danmark og de fleste andre lande er nivauerne som vist i fig. 2 (17,9). Fig.2. D-vitamin-niveauer

I Danmark vil selv en varieret og alsidig kost indeholde begrænsede mængder af D-vitamin, hvorfor vi er afhængige af D3 vitamin dannet i huden. På en solrig sommerdag kan der dannes 100-250 mikrogr D3 vitamin ved ½ times ophold i solen med bart ansigt og bare arme (17), men om efteråret og vinteren vil man på breddegrader >42gr N(Italien) (Danmark 56gr N) grundet solens vinkel i forhold til jorden, stort set ikke danne D-vitamin gennem huden (11). 25-OH D har en T½ på ca 1 mdr, hvorfor selv et højt antal af timer i solen om sommeren, vil give de fleste en relativ D-vitamin mangel om vinteren. Se fig 3 (17). Fig. 3. D-vitamin-niveauer i relation til årstider ved 56. breddegrad. Årstidvariationen af 25-OH-D < 40 nmol/l i befolkningsundersøgelse fra England med voksne i alderen 45 år Der er ikke konsensus omkring rekommanderet daglig dosis af D-vitamin som supplement til kosten. Nyeste artikler beskriver indtag af 25 mikrogram D3 vitamin/dag som nødvendigt for at holde et niveau på 50-75 nmol/l hos i øvrigt raske voksne (17), hvorimod Nordic Nutrition Recommandations 2004 anbefaler 7,5 mikrogram D-vitamin/dag for at holde et acceptabelt niveau i alderen 2-60 år, gravide dog 10 mikrogram D-vitamin/dag (21). Toksiske niveauer: Ligeledes her er der variende holdninger. Fra indtag på 25-50 mikrogram D- vitamin/dag som øvre grænse (21), til 250 mikrogram D-vitamin/dag (17). Endnu andre helt op til 750 mikrogram D-vitamin/dag (20). Toksisk niveau er > 250 nmol/l 25-OH D-vitamin. Symptomer på intoksikation optræder indenfor få dage med hypercalcæmi, dehydrering, hyperfosfatæmi og nyrepåvirkning. Ved seponering og rehydrering svinder symptomerne som oftest lige så hurtigt. (20). Maksimal dosis for gravide findes der umiddelbart ingen retningslinjer for, fraset at man i Sundhedsstyrelsens vejledning fraråder større doser end de anbefalede (18). Materiale og metode: Ud fra en systematisk litteraturgennemgang belyse den medicinsk faglige evidens for D-vitamin tilskud til gravide. Der er taget udgangspunkt i reviews suppleret med gennemgang af enkelte relevante originalartikler. Der er søgt i PubMed, samt Cochrane og selekteret efter nedenstående fremgangsmåde. Vi har fravalgt at se på de sundhedsøkonomiske perspektiver. Vi har kontaktet SST mhp at få oplyst baggrunden for anbefalingen af D-vitamin tilskud til gravide (Bilag 2)

PubMed søgning: Reviews #1 vitamin D deficiency [Mesh] #2 pregnancy [Mesh] #3 #1 and #2 #4 #3 limits: English, Danish, Norwegian, Swedish #5 #4 limits Reviews #6 #5 publikation date 2003/01/01 to present Randomiserede kliniske forsøg: Søgningen udvidet til at omfatte hele pubmed søgefunktionen, da Mesh søgningen gav for få artikler. #1 vitamin D and pregnancy #2 #1 limits: English, Danish, Norwegian, Swedish #3 #2 limits: humans #4 #3 limits randomized Controlled Trial Cochrane søgning: Cochrane Library: Avanceret søgning: Vitamin D and pregnancy Litteratur derudover: Seneste artikel omhandlende D-vitamin i Månedsskrift for praktisk Lægegerning, Nordic Nutrition Recommendations 2004, som SST bygger deres anbefalinger på og via PubMed søgning relateret artikel Søgt på: # Nordic Nutrition Recommendattions 2004 og Vitamin D Samt et enkelt review omhandlende såvel dyre- som humane studier, fundet ved ovenstående søgning og udeladt limits: humans Selektion: Samlet antal i PubMed søgningen var 42, heraf 15 Reviews. Herefter selekteret med henblik på etnicitet, idet det skulle være sammenligneligt med danske forhold (opgørelse lavet på befolkninger fra nogenlunde samme breddegrad som Danmark 56grN), samt at undersøgelserne var lavet på sunde og i forvejen raske kvinder. Ligeledes fravalgt undersøgelser baseret på flerfoldsgraviditeter. Undersøgelserne skulle ligeledes være om gravide og d-vitamin som primært udgangspunkt, vurderet ud fra abstracts. Litteratur gennemgang: Vi har valgt indledningsvis at gennemgå alle artiklerne detaljeret, hvorefter der i resultatafsnittet vil være et kortfattet resume af hver artikel. Vitamin D deficiency and supplementation during pregnancy (1) C.K.H Yu, L. Sykes, M. Sethi, T.G Teoh et al (2009) Originalartikel med det formål at undersøge D-vitamin status hos gravide i forskellige etniske grupper samt at vurdere effekten af dagligt tilskud i forhold til en enkelt dosis af D-vitamin på både mor og barn. I studiet ( prospektivt randomiseret studie på St. Marys s Hospital i London fra april til november måned 2007) deltog i alt 180 gravide kvinder tilhørende 4 etniske grupper (indiske, asiatiske, mellemøstlige, sorte og kaukasere). Kvinderne fra hver etniske gruppe blev i 27. uge

randomiseret til 3 grupper (ved hjælp af computergenererede nummer-lister); den ene gruppe fik en enkelt dosis af D-vitamin ( 200 000 IU), den anden gruppe fik dagligt tilskud af D-vitamin (800 IU) og den tredje gruppe var kontrolgruppen (uden behandling). Behandlingen var ikke blindet overfor hverken kvinder eller behandlere. Man målte på 25(OH)D, PTH, s-calcium og basisk fosfatase hos mødrene i uge 27 og ved fødslen samt på 25(OH)D og s-calcium i navlesnorsblod. Kvinderne fik udleveret skriftligt materiale (på modersmålet) og man ekskluderede gravide med osteomalaci, nyresygdom og TB. Man definerede niveauerne af D-vitamin i blodet som følger: 25(OH)D>50 nmol/l sufficient, >25-50 nmol/l insufficient, < 25 nmol/l mangel. Undersøgelsen viser, at maternelt 25(OH)D niveau ved fødslen var signifikant højere i tilskudsgrupperne (daglig dosis median på 42 nmol/l IQR 31-76, enkelt dosis median på 34 nmol/l IQR 30-46 sammenlignet med 27 nmol/l IQR 27-39 i kontrolgruppen; P<0,001). I fig. 2 fremgår det, at man i tilskudsgrupperne kun opnåede sufficient D-vitamin niveau hos 30 % af de gravide ved fødslen (18%x60+37%x60/120). Kun 8 % af børnene fra tilskudsgrupperne var sufficiente i D- vitamin ved fødslen. I tabel 2 sammenlignes blandt andet D vitamin status for de forskellige etniske grupper i 27. graviditetsuge. Det viser sig, at der var signifikant forskel i andelen af D-vitamin mangel mellem grupperne (asiatiske 47%, mellemøstlige 64%, sorte 58% og kaukasere 13%; således signifikant færre med D-vitamin mangel blandt kaukasere sammenlignet med mellemøstlige, asiatiske og sorte (P<0,001). Der var ingen med D-vitamin niveau >50 nmol/l i nogen af grupperne i 27. graviditetsuge. Studiet er det første af sin art, som sammenligner effekten af en enkelt dosis D-vitamin med dagligt tilskud hos gravide i fire etniske grupper. I tilskudsgrupperne var der signifikant højere niveau af D- vitamin, men kun 30 % af kvinderne opnåede sufficient niveau, hvilket stiller spørgsmåls tegn ved, om dagligt tilskud på 800 IU er sufficient. D-vitamin tilskud kan enten gives som dagligt tilskud eller som enkelt dosis. Ét af studiets kritikpunkterer, at det er et lille studie og desuden bemærker man, at behandlingen ikke er blindet for hverken gravide eller behandlere. Konklusionen på studiet er, at der fortsat er brug for studier til at klarlægge betydningen af D- vitamin mangel blandt gravide. Derudover bør man undersøge hvor meget D-vitamin der skal gives og hvornår. Effects of Dietary Calcium Intervention on Adolescent Mothers and Newborns (2): Udgivet september 2006 i Obstetrics & Gynecology Et amerikansk studie, hvor man ønsker at evaluere effekten af calcium indtag hos unge gravide og deres børn. Man undersøger om der er forskel på at indtage calcium via mælkeprodukter eller via appelsinjuice med calcium, dette overfor en kontrolgruppe. I USA er appelsinjuice tilsat calcium, mejeriprodukter er tilsat D-vitamin. Anbefalet dagligt indtag af calcium er 1300 mg mod 500 mg i Danmark (18). Studiet bygger på 72 15-17 årige gravide, som rekrutteres fra et teenagemor-barn program. Der ekskluderes kendt syge (hypertension, diabetikere, nyre/lever syge, misbrugere mm). Kvinderne er sammenlignelige mhp vægt, højde, race og BT. De randomiseres blindet til 3 lige store grupper, en kontrolgruppe, en gruppe som indtager appelsinjuice svt. 1200 mg Ca dgl, samt en gruppe der indtager mejeriprodukter svt. 1200 mg Ca dgl. Via selvrapporteringsskemaer 3 gange under forløbet samt ugentlig opfølgning vurderes Ca indtaget og der suppleres med Ca-tbl, hvis det daglige indtag var under 1200 mg. Der målt på adskillige parametre hos både mor og barn, herunder D-vitaminstatus hos mater ved fødslen, BT, serum calcium mm og på barnet er der taget blodprøver fra navlestrengen d-vitamin, calcium mm samt vægt og knoglestatus målt ved dxa-scan. Resultater: Børnene i mejerigruppen var signifikant tungere end børnene i de andre grupper (P<0,001), hvorimod der ikke var forskel på fødselsvægten hos børnene i de to andre grupper. Børnene var i øvrigt sammenlignelige i forhold til køn, længde, hovedomfang mm. Det totale Ca indhold hos børnene i mejerigruppen var signifikant højere end i kontrolgruppen, men ingen signifikant forskel i forhold til juicegruppen. I navlestrengen blev der målt signifikant højere 25-OH D i mejerigruppen i forhold til

kontrolgruppen. Hos mødrene var der signifikant højere 25-OH D i blodet i forhold til kontrolgruppen (P<0,001), mens der ikke er regnet på det i forhold til juice-gruppen. Det diskuteres om årsagen til det højere Ca indhold hos børnene i mejerigruppen kan skyldes kombinationen af Calcium og tilsat D-vitamin i mejeriprodukterne og at fosteret har øget den intrauterine knoglemineralisation som følge heraf. Vurdering: Et interessant studie, af høj standard, men samtidig et lille studie på en bestemt gruppe af meget unge mødre. Det er ikke undersøgt om det er D-vitaminet der gør forskellen i resultaterne, men kun diskuteret muligheder. Det må forventes at være svært at overføre resultaterne til ældre mødre, da grupperne ikke længere bliver sammenlignelige. Endnu sværere bliver det at overføre til danske kvinder, da der ikke er tilsat D-vitamin til mejeriprodukter, vi ikke kender det faktiske indhold af D-vitamin i de amerikanske mejeriprodukter. Derudover er det anbefalede daglige indtag af Ca lavere i Danmark end i USA. Diet and vitamin D status among pregnant Pakistani women in Oslo (3) Et tværsnitsstudie hvor man sammenligner indholdet af D-vitamin i blodet hos norske og pakistanske gravide kvinder bosat i Norge. Man følger 38 pakistanske og 38 norske gravide kvinder fra 18 ugers graviditet. Man kortlægger hvad de spiser, samt hvorvidt de tager D- vitamintilskud i graviditeten. Man har også kortlagt graden af soleksponering i gruppen af pakistanske kvinder. Man fandt overraskende nok ingen forskelle i 25-hydroxyvitamin D3 niveauet hos de pakistanske kvinder udsat for forskellig soleksponering. Undersøgelsen blev foretaget fra oktober til januar måned. Man mener det uventede fund kan have sammenheng med en nedsat effekt af solens stråler i efterår/vintermånedene ved 60 grader nord. I Norge er margarine tilsat D-vitamin og dette er hovedkilden for D-vitamin i kosten. Man fandt at pakistanske kvinder havde et signifikant lavere indtag af D-vitamin i kosten sammenlignet med de norske kvinder. Det var store forskelle i hvor mange der fik D-vitamintilskud, 16% af de pakistanske kvinder mod 57% af de norske kvinder. Det totale gennemsnitlige indtag af D-vitamin (kost+tilskud) var hhv. 2,9 ug hos de pakistanske kvinder mod 7,0 ug hos de norske kvinder. Indholdet af 25 hydroxyvitamin D3 var gennemsnitlig 19 nmol/l blandt pakistanske kvinder mod 55 nmol/l blandt norske kvinder. Undersøgelsen konkluderer at pakistanske kvinder bosat i Oslo er i stor risiko for at udvikle D- vitaminmangel under graviditeten pga lavt D-vitaminindhold i kosten samt meget begrænset soleksponering. I forhold til vores problemstilling er artiklen ikke særlig god da den i hovedsag fokuserer på pakistanske kvinder. Man skelner heller ikke mellem hvem der får og ikke får D- vitamintilskud. Fundet af at solen muligvis har begrænset værdi i forhold til D-vitaminstatus i vintermånedene på vores breddegrad er interessant. Effects of Calcium and Vitamin D Supplementation on Toxaemia of Pregnancy (4) R.K. Marya, S. Rathaee, M. Manrow (1987) Originalartikel baseret på studie fra Department of Physiology and Obstetrics and Gynaecology, Medical College Hospital, Rothak, India. Man ville undersøge effekten af calcium og D-vitamin tilskud på incidensen af præeklampsi og man inkluderede 400 gravide, normotensive kvinder (20-35 år), som blev tilfældigt selekterede til en behandlingsgruppe på 200 kvinder (1200 IU D- vitamin/dag suppleret med 375 mg calcium/dag fra uge 20-24) og en kontrolgruppen uden behandling. Ved hjælp af spørgeskemaer vidste man, at kvinderne gennem kosten fik 40 IU D- vitamin dagligt. Herefter målte man kvindernes blodtryk i hhv. uge 24, 28, 32 og 36. Alle kvinder med tegn på præeklampsi (BT >140/90, proteinuri >300 mg/døgn) blev indlagt mhp biokemiske målinger (s-calcium, s- protein, s- urinsyre, s-creatinin, creatininclearence, døgnudskillelse af U-

calcium). Til sammenligning lavede man desuden målingerne på 25 gravide uden præeklampsi (fra både behandlings- og kontrolgruppen) samt på 25 ikke-gravide kvinder. Resultatet af undersøgelsen viser, at der var 12 kvinder i behandlingsgruppen mod 18 kvinder i kontrolgruppen, der udviklede præekampsi (ikke statistisk signifikant da P>0,05). Blandt de normotensive gravide kvinder målte man i uge 32 og 36 signifikant lavere blodtryk i behandlingsgruppen (P<0,001). Hos gravide med præeklampsi var der ingen signifikant forskel i s-calcium og U-calcium mellem behandlings- og kontrolgruppen (tabel IV), mens man blandt gravide uden præeeklampsi fandt en højere s-calcium og U-calcium i behandlingsgruppen. Undersøgelsen tyder således ikke på, at man ved hjælp af tilskud af calcium og D-vitamin kan mindske incidensen af præeklampsi hos gravide. Vitamin D Supplementation in Pregnancy: A Controlled Trial of Two Methods (5) Udgivet September 1986 i Obstetrics & Gynecology Et studie hvor man vurderer effekten af en enkelt-dosis D-vitamin mod dagligt indtag af D-vitamin gennem 3. trimester af en vinter-graviditet i Nordvest Frankrig. Man har tidligere i samme region målt på D-vitamin niveauet hos gravide og fundet det lavt om vinteren, højere incidens af neonatal hypocalcæmi i samme periode og en mulighed for rakitis. Man har undersøgt i alt 77 kvinder, som er sammenlignelige på alder, paritet, calcium indtag og livsstil herunder tid tilbragt udenfor oplyst via spørgeskemaer. Alle fra samme by, og samme etniske oprindelse (hvide). Kvinderne randomiseredes til kontrolgruppe (29), til enkelt dosis D-vitamin (5 mg/200.000 IU) (27) eller til indtag af daglig D-vitamin (1000 IU). Lidt uklart, hvor blindet undersøgelsen er. Der måles på Calcium udskillelsen efter 6 ugers supplement, Blodprøver fra mater og navlestreng til undersøgelse for Ca, 25-OH D og 1,25-(OH)2 D, samt serum-ca på den nyfødte på 2. og 6. levedøgn. Resultater: Man fandt samme niveau af 1,25-(OH)2 D i alle grupper, signifikant højere 25-OH D i grupper som fik D-vitamin i forhold til kontrolgruppen, D-vitaminniveauet nåede sommerhøjder, men ingen signifikant forskel mellem de 2 D-vitamingrupper. Der var ingen forskel i Ca niveauet hverken i maternel blod, navlestreng eller på 2. og 6. levedøgn imellem grupperne. Niveauet af 25-OH D og 1,25 (OH)2D lå konsekvent lavere i navlesnorsblodet en i maternelt blod. Der blev registreret et tilfælde med neonatal hypocalcæmi, barn af mor i kontrolgruppen. 25-OH D værdierne var meget lave hos både mater og i navlestrengen. Der var ingen signifikant forskel på Ca udskillelsen eller fødselsvægten i nogen af grupperne. Det diskuteres hvilken af D-vitamin doserne der er mest hensigtsmæssig, hvor man konkluderer at enkelt dosis D-vitamin vil være mest effektiv set i forhold til compliance. Begge doser gives oralt. Vurdering: Studiet opfylder ikke højeste standard mht. dobbelt blindet, placobo-kontrolleret randomiseret forsøg. Det fremgår, at de gravide randomiseret, men ikke i hvor stort omfang forsøget er blindet. Der er ikke givet placebo til kontrolgruppen. Mht. den høje dosis af D-vitamin er der målt på Ca udskillelsen efter 6 uger, hvor der ikke var forskel på denne og de andre grupper, men man kunne måske forestille sig, at målte man på et andet tidspunkt vil man kunne se en forskel mellem den høje engangsdosis og den lavere flergangsdosis. Der er ikke angivet ekskusionskriterier eller mulig bias i forhold til compliance i de forskellige grupper. Derimod passer gruppen af kvinder samt D-vitamin tilskud på 1000 IU nogenlunde til danske forhold, ligeledes er studiet geografisk set næsten på breddegrad med Danmark. Vitamin D supplementation during pregnancy: Effect on neonatal calcium homeostasis (6). En fransk randomiseret undersøgelse omkring D-vitamintilskud til gravide. 40 gravide kvinder blev randomiseret i 2 grupper. Fra 6. måned fik den ene gruppe D-vitamintilskud (+D) med 1000 IE daglig, mens gruppe 2 (-D) som ikke fik tilskud fungerede som kontrolgruppe. Man fandt ved fødselen signifikant højere niveau af 25-OHD hos mødre der havde fået D-vitamintilskud. Navlesnorsmålinger viste ligeledes signifikant højere niveau af 25-OHD i +D gruppen. Serum

Calcium hos børnene faldt i begge grupper 4 dage efter fødselen, men lidt mindre i +D gruppen end i -D gruppen. 1,25(OH)2D niveauet var stabilt i -D gruppen de første 4 dage efter fødselen, mens niveauet steg i +D gruppen. Artikelen konkluderer at det er vigtig at gravide har tilstrækkelig D- vitamin lagre, for bedre at sikre det nyfødte barns calciumomsætning. Dette er specielt vigtig i populationgrupper som er i risiko for D-vitaminunderskud. I Frankrig er det ingen tilsætning af D-vitamin til fødevarer. De gravide blev randomiseret blindet 3 md inde i graviditeten til enten den ene eller den anden gruppe. Det fremgår ikke hvorvidt gruppen der ikke fik tilskud modtog placebo tilskud eller ej. Alle i undersøgelsen var ensartet mhp gestationsalder samt fødselstidspunkt (årstid). Mødrenes alder og antal graviditeter var også ens. Begge grupper var enfoldsgraviditeter og de blev alle brysternæret fra 6 timer efter fødselen. Det blev ikke givet D-vitamintilskud efter fødselen. Det er gjort rede for hvem der faldt fra eller blev ekskluderet fra undersøgelsen. Det blev taget højde for soleksponering og 2 individer i kontrolgruppen som var eksponeret for sol i en længere periode blev ekskluderet fra undersøgelsen. Prøvetagningen var ensartet og udført efter anerkendte standarder. Vurdering: Et randomiseret studie af god kvalitet. Det er dog udført på en lille gruppe (kun 40 gravide/børn). Gruppen af franske mødre er sammenlignelige med danske da det heller ikke i Frankrig er tilsat D-vitamin til fødevarer. Den eksakte mekanisme for hvordan D-vitamintilskud påvirker Calciumhomeostasen hos det nyfødte barn er ikke klarlagt. Undersøgelsen peger på at den hurtigere stigning i 1,25(OH)2D hos det 4 dager gamle barn i +D gruppen har baggrund i et højere niveau 25-OHD. Dette på baggrund af D-vitamintilskud under graviditeten. Gestational vitamin D deficiency: long term effects on rat brain (7) Cathy W Levenson and Silvia M Figueriroa (2008) -Gestationel D-vitamin mangel medfører permanente ændringer I udviklingen af rottehjerner. -Både rotte- og menneskehjener kan syntetisere den aktive form af vitamin D (dihydroxyvitamin D) vha 1-alpha-hydroxylase. -Et stort antal gener involveret i stamcelle proliferation, differentiering og overlevelse er reguleret af D-vitamin i voksende rottehjerner -Epidemiologiske studier tyder på, at incidensen af skizofreni er øget i populationer på nordlige breddegrader samt hos individer født om vinteren, hvilket muligvis viser en sammenhæng til D- vitamin mangel. Future health implications of prenatal early-life vitamin D status (8) En australsk artikel som diskuterer betydningen af lavt D-vitamin niveau tidlig i livet samt aktuelt for risikoen for at udvikle kroniske sygdomme som hjertekarsygdomme, diabetes, osteoporose, autoimmune sygdomme samt cancer. Artiklen hævder at D-vitamintilskud under graviditeten kan være et vigtig tiltag for at nedsætte risikoen for en række kroniske lidelser, men at yderligere undersøgelser er nødvendig. Det refereres til studier som har antydet en sammenhæng mellem lavt D-vitaminniveau i graviditeten og udviklingen af præeklampsi. Videre henvises til det finske fødselskohortestudiet som viste en nedsat risiko for udvikling af skizofreni hos drenge der fik D-vitamintilskud i det første leveår. Det var ingen forskel hos piger. Det henvises også til studier som har antydet en mulig sammenhæng mellem udviklingen af visse hjernetumorer og D-vitaminmangel i graviditeten. En lignende sammenhæng er diskuteret i forhold til D-vitaminmangel under graviditeten og tiden kort tid efter fødsel med senere udvikling af multiple sklerose. En mulig sammenhæng mellem lavt D-vitamin niveau i fostertilstand samt de første leveår og udviklingen af type 1 diabetes nævnes også. Videre diskuteres en mulig sammenhæng mellem lavt D-vitamin niveau under graviditet og

udviklingen af astma og allergi. Derimod er det i den finske fødselskohortestudie fundet en øget risiko for udvikling af astma, atopi og allergisk rhinit ved D-vitamintilskud i de første leveår. Det henvises også til flere studier som har fundet en sammenhæng mellem D-vitaminmangel hos voksne og hypertension, nedsat betacelle funktion i pankreas, fedme samt hjertesygdom. Artiklen peger på store variationer i det anbefalede D-vitamin tilskud til gravide fra op til 2000IE daglig (Canada) til 200 IE daglig (USA, Australien og New Zealand). Det konkluderes at det optimale niveau for gravide kvinder og børn endnu ikke er kendt, og at de aktuelle anbefalinger der er baseret på populationsstudier ikke er præcise nok. Videre påpeges at flere studier tyder på at D- vitamin niveauet har betydning for såvel knogleomsætningen som udviklingen af kroniske sygdomme, og at det derfor er behov for yderligere studier for en mere nuanceret rådgivning. Vitamin D: A Growing Perspective (9) Udgivet 2008 i Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences Et review med litteraturgennemgang/henvisninger til 513 referencer af forskere fra henholdsvis Canada og Libanon. Artiklen omhandler generelt omkring D-vitamin metabolisme, absorption, distribution og virkning. Derudover gennemgås D-vitamin behovet i forskellige livsfaser fra graviditet, amning, opvækst i forskellige aldersgrupper, samt mulige langtidskonsekvenser af D-vitaminmangel. I gennemgangen her er der kun belyst afsnittet omhandlende graviditet. Dog er der i afsnittet Baggrund refereret til andre afsnit i artiklen. D-vitamin status under graviditeten bliver vurderet ud fra gennemgang af artikler fra hele verden, som generelt viser at gravide i vid udstrækning (op mod 95% i enkelte undersøgelser) har 25-OH D niveauer under 50 nmol/l mange under 25 nmol/l. De fleste kvinder i undersøgelserne var mørklødede. I gennemgangen er angivet antallet af kvinder i undersøgelserne, fra hvilke lande og hvor stor spredningen er på 25-OH D niveauet. Derudover er der resumeret et andet review inkluderende 76 studier omhandlende D-vitamin deficiens under graviditet, hvoraf 35 studier beskriver lavt D-vitamin, samt at niveauet varierer i løbet af graviditeten. Der er desuden beskrevet årstidsvariation. Det konkluderes, at der skal flere studier til for at fastsætte guidelines og oplysninger til gravide om D-vitamin. Mht. fosterets knogleudvikling og vægt i forhold til maternel D-vitaminstatus gennemgås konklusioner og diskussioner fra en række artikler. Generelt antydes det, at D-vitaminmangel påvirker knoglemineralindholdet negativt både hos den spæde og hos større børn, hvorimod indtag af mælkeprodukter og D-vitamin er associeret med højere fødselsvægt og knoglemineralindhold. Konklusionen antyder, at der er en sammenhæng mellem D-vitaminstatus og fødselsvægt I gennemgangen af D-vitaminsupplement gennem graviditeten, har forfatterne opstillet adskillige artikler overfor hinanden, vurderet dem ud fra breddegrad, population, protokol, 25-OH D endpoint og evt. andre outcomes. Forfatternes søger at finde konsensus omkring dosis af D-vitamintilskud for at øge 25-OH D niveauet hos den gravide til sufficient niveau (> 50 nmol/l). Det lykkes ikke at komme frem til en endelig anbefaling, dog vurderes, at der skal > 25 mikrog/1000 IU D2 vitamin tilskud/dag til for at nå et normalt 25-OH D niveau. Det diskuteres om resultaterne kan overføres direkte til et lignende D3-vitamin tilskud. Der diskuteres bias og compliance. Mht. neonatale outcomes og niveauet af D-vitamin tilskud findes inkonklusivt, da der ikke findes opgørelser over optimal dosis og varighed af supplement af D-vitamin. Vurdering: Generelt at rewievet meget omfattende og forsøger at finde ud af D-vitamin behovet for alle i alle aldre. Et ambitiøst projekt.

Der er ikke angivet søgekriterier for de anvendte artikler, ej heller inklusions/eksklusions kriterier. Til gengæld gennemgås artikler fra hele verden, fra forskellige forfattere, publiceret i forskellige tidsskrifter, både medicinske, pædiatriske og gynækologiske tidsskrifter. I afsnit, hvor der søges at nå til konsensus omkring D-vitamin anbefalinger er gennemgangen og vurderingen af artikler mere synlig for læseren. Alt i alt et review med mangler, men når det er sagt også en god artikel, som stiller sig kritisk til de anbefalinger af D-vitamin tilskud der foreligger (Canada). Vitamin D Requirement During Pregnancy and Lactation (10) Brucw W Hollis (2007) Formålet med dette review er at diskutere den adækvate dosis D-vitamin til gravide og ammende og herudover at fastlægge størrelsen af et fornuftigt dagligt indtag via kosten. Baggrunden for artiklen er, at de eksisterende kliniske studier er forældede og man stiller sig kritisk overfor de rekommenderede tilskud på 200 IU/dag til gravide (USA). I artiklen refereres til et Cochrane Review indeholdende 6 studier, hvoraf 4 rapporterede om, hvad der blev målt på (outcomes). Derudover refereres til yderligere 3 studier, som ikke er indeholdt i Cochrane-rapporten. Studierne i resumeret i tabel 1. Studiet Brooke et al. viste en markant stigning i 25(OH)D i tilskudsgruppen (1000 IU i 3. trimester) fra 8 ng/ml til 67,2 ng/ml hos mødrene. I studiet Brooke et al. (follow up studie på asiatiske mødre med placebo- og tilskudsgruppe 1000 IU/dag i 3. trimester) viste man, at børnene fra placebogruppen havde en mindre vægtøgning og højdevækst i det første leveår sammenlignet med tilskudsgruppen. Cockburn et al undersøgte over 1000 gravide engelske kvinder, som enten fik placebo eller 400 IU D-vitamin/dag fra 12. uge. Niveauet af 25(OH)D i tilskudsgruppen var kun ganske let øget i forhold til placebogruppen. Herudover observerede man flere børn med defekt emaljeformation af tænderne i 3 års alderen i placebogruppen. Maxwell et al fandt højrere vægtøgning i tilskudsgruppen og næsten dobbelt så mange børn i placebogruppen vejede <2500 g. ved fødslen. Mallet et al konkluderede at tilskud af D-vitamin (1000 IU i 3. trimester) resulterede i en øgning af 25(OH)D på kun 5-6 ng/ml hos mor og barn. Datta et al undersøgte 160 kvinder, som fik tilskud af D-vitamin på 800-1600 IU/dag under hele graviditeten og man fandt en øgning af 25(OH)D på 5,8 +/- 0,9SD ng/ml i starten af graviditeten til 11,2 +/- 6,3 ng/ml i slutningen af graviditeten. Konklusion på review: Tilskud på 400 IU/dag i 3. trimester fører ikke til en signifikant stigning af 25(OH)D hos hverken mødre eller børn (Cockburn). Tilskud på 1000 IU/dag så dog ud til at medføre en markant stigning i 25(OH)D hos mødrene (Brooke et al), men forfatterne stiller sig meget kritiske overfor dette resultat og refererer til en fejlagtig målemetode. Heller ikke tilskud på 1000 IU/dag (Mallet) eller 800-1600 IU/dag (Datta)i 3. trimester ser ud til at øge niveauet af 25(OH)D væsentligt, hvilket betyder, at de gravide kvinder med D-vitamin mangel i starten af graviditeten stadig har D-vitamin mangel i slutningen af graviditeten på trods af tilskud på 800-1600 IU/dag. Forfatterne diskuterer herefter, at det rekommenderede tilskud på 200 IU/dag til gravide (USA) ikke er baseret på et videnskabeligt grundlag og dosis tyder i hvert fald på at være ganske insufficient. Der er nye studier i gang (NIH), som arbejder med op til 4000 IU/dag fra 12. graviditetsuge. Kommentarer/kritik: Artiklen præsenterer en masse data fra studier, som ikke umiddelbart kan genfindes i artiklen. I tabel 1, som i øvrigt er meget mangelfuld i forhold til informationer, fremgår der ikke noget om flere af de anførte outcomes og Cockburn skulle have undersøgt 1000 gravide, hvilket heller ikke fremgår. Alt i alt er der tale om små studier, så validiteten er måske ikke så høj. Calcium and vitamin D (11) Udgivet 2007 i Novartis Found Symposium En oversigtsartikel/indlæg til symposium over den aktuelle viden omkring calcium og D-vitamins fysiologiske funktion i kroppen, behov og nationale rekommendationer, konsekvenser af mangeltilstande og toxicitet. Der beskrives forskelle i nationale retningslinier for rekommendationer af D-vitamin og calcium

mellem UK, EU og USA., ligeledes er der anført referencer til forskellige studier, primært irske studer om D-vitamin og relation til ældre kvinder samt frakturrisiko. Mht D-vitamin og graviditet er der anført de rekommanderede doser i ovenstående lande, men i øvrigt ikke kommenteret. Mht Calcium er der resumeret en metaanalyse af 14 studier, som antyder at 1500-2000 mg Ca/dg signifikant kan reducere blodtrykket hos gravide, dog ingen signifikant reduktion i risikoen for præeklampsi. Derudover er resumeret en dialog/diskussion mellem forfatteren og andre specialister (Nævnt ved efternavn, men i øvrigt ikke præsenteret i artiklen). Vurdering: Artiklen omhandler kun i meget sparsom grad det vi ønsker at undersøge. Derudover er der ikke specificeret hvordan de artikler der er refereret til er tilvejebragt. Ingen beskrivelse af inklusions-/eksklusion kriterier. Ingen vurdering af referencernes kvalitet. Kvaliteten vurderes derfor ikke at være særlig høj vurderet som review. Vitamin D for the Prevention of Preeclampsia?. A Hypothesis (12) Elina Hypponen, Msc, MPH, PhD (2005) I dette review afprøves ovenstående hypotese, idet det foreslås, at de immunmodulerende effekter af 1,25(OH)2D måske spiller en rolle i opretholdelsen af den immunologiske tolerance overfor fosteret i graviditeten, således at adækvat D-vitamin indtag muligvis kan forebygge- og behandle præeklampsi. Baggrunden for studiet er en viden om, at præeklampsi er hyppigere blandt mørklødede kvinder bosiddende på nordlige breddegrader. Derudover er incidensen af præeklampsi hyppigere i vintermånederne tydende på en relation til D-vitamin status hos de gravide. I artiklen indgår 4 studier, der alle inkluderer en kontrolgruppe. Tilskud af D-vitamin blev givet i kombination med andre kosttilskud, væsentligst calcium. I et studie fra 1937 gav man 50 gravide kvinder 450 IU D-vitamin +168 mg Ca +11000IU A-vitamin dagligt i 3. trimester ; 50 kvinder var i kontrolgruppen. Man fandt ingen signifikant reduktion af antallet af tilfælde af præeklampsi i behandlingsgruppen (P=0,64). Et studie fra 1987 inkluderende 400 kvinder viste ingen signifikant reduktion af antallet præeklampsi-tilfælde i behandlingsgruppen (1200 IU D-vitamin +375 mg calcium fra 20.-24. uge), P=0,25. Det største af studierne (London 1942) inkluderede i alt 5022 kvinder; 2510 kvinder fik dagligt 900 IU D-vitamin +260 mg calcium (vekslende behandlingslængde på < 15 uger til > 24 uger). Metoden til fordelingen af grupperne er beskrevet som alternative allocation. Man fandt en signifikant reduktion af antallet af præeklampsi tilfælde i behandlingsgruppen på 31% (P=0,005). Vurdering og konklusion: Generelt er der tale om meget små studier, fraset studiet fra London, men det er ikke et randomiseret, dobbelt blindet placebo - kontrolleret studie, hvorfor resultaterne må betragtes som mindre valide. Der mangler således studier til at underbygge hypotesen. Forfatterne slutter af med at stille nogle spørgsmål, som fortsat er yderst relevante. Hvad er den optimale mængde tilskud af D-vitamin for raske mennesker, som ikke får nok sollys?. Hvad bør rekommendationerne være for gravide kvinder? og hvorfor er der ikke enighed mellem rekommendationerne i USA og Europa?. Hvor ligger nedre grænse for serum 25(OH)D? og er det optimale niveau højere i forhold til de immunregulerende egenskaber end for reguleringen af calciummetabolismen?. For at besvare disse spørgsmål er der behov for flere studier, men overordnet set er der meget der tyder på, at D-vitamin mangel i graviditeten kan have konsekvenser for både mor og barn. Vitamin D requirements during pregnancy (13) Publiceret i The American Journal of Clinical Nutrition 2004. Artiklen er et review over artikler som omhandler konsekvensen af d-vitaminmangel for henholdsvis mødre og børn, samt artikler som omhandler d-vitamintilskud til gravide. De fleste artikler omhandler kvinder i høj risiko for d-vitaminmangel pga nedsat d-vitamin og calcium indtag eller nedsat evne til å syntetesere endogen d-vitamin i huden (nedsat soleksponering eller svært pigmenteret hud).

Reviewet konkluderer at den øgede intestinale calciumabsorbtion under graviditet dekker fosterets calciumbehov. I tilfælde med svær maternal d-vitamin mangel, stiger PTH, 1,25(OH)2D falder og osteomalaci kan forekomme. Observationelle studier og forsøg med vitamin D-tilskud til gravide kvinder i højrisiko grupper for vitamin D-mangel har vist bedret neonatal calciumomsætning ved bedret maternal d-vitamin status. Med hensyn til d-vitamins effekt på gravides vægtøgning, samt fostervækst er data modstridende og inkonklusive. Det er ikke fundet evidens for at gravide kvinder bør have yderligere tilskud af d-vitamin ud over de normale anbefalinger til ikke-gravide kvinder. Et enkelt studie finder en øget risiko for enemal hypoplasi ved D-vitaminmangel i graviditeten. Reviewet gennemgår 4 observationelle studier, 1 case-control studie. 1 quasi randomiseret forsøg samt 5 randomiserede forsøg. Vurdering af artiklen. Som tidligere nævnt er mange af artiklerne baseret på kvinder i høj risiko for d-vitaminmangel. Det er flere studier som omhandler asiatiske kvinder samt etniske minoriteter. Nogle data er således ikke umiddelbart sammenlignelige med danske kvinder. Det indgår dog også forsøg med skotske og franske gravide kvinder som er mere sammenlignelige med danske gravide. Da det er tale om et review har artiklen høj videnskabelig værdi. Konklusionen stemmer ikke overens med de danske anbefalinger mht. D-vitamintilskud til gravide. Assesment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation (14) Bruce W Hollis et al (2004) Formålet med dette review er at diskutere daglig anbefalet indtagelse af D-vitamin hos gravide og ammende. Flere af studierne er allerede beskrevet i artikel nr. 10 (også samme forfatter), hvorfor gennemgangen af denne artikel bliver kortfattet. Det meste interessante ved artiklen er, at forfatterne konkluderer, at der ikke er videnskabelig evidens for rekommendationerne i forhold til anbefalet dagligt indtag af D-vitamin i befolkningen, idet anbefalingerne er lavet længe før det var muligt at måle på koncentrationen af D-vitamin (25(OH)D) i blodet. Dette er tankevækkende. Derudover stiller forfatterne sig spørgsmålet: En halv times soleksponering (middagsstund, i badetøj) giver respons på 50000IU D-vitamin hos hvide. Hvad nytte gør 400IU/dag?. Mht. angsten for D-vitamin hypervitaminose har man lavet et studie (Heaney et al, 2003) hvor man gav 67 mænd daglig dosis D-vitamin fra 200-10000IU/dag i 5 mdr. Gruppen, der fik 10000IU, steg 63,8 ng/ml (teoretisk stigning beregnet til 70 ng/ml) og opnåede således ikke toksiske niveauer (>100 ng/ml) (udgangsniveau 26 ng/ml +/- 9,7 tabel 1). Det skal dog understreges, at studiet er lavet på en lille gruppe mænd, hvorfor resultatet selvfølgelig ikke kan overføres til gravide kvinder. Vitamin D supplementation in pregnancy (Review) (15) Mahomed K, Gulmezoglu AM et al. (2009) Cochrane review baseret på to kontrollerede studier af D-vitamin tilskud til i alt 232 gravide kvinder. Formålet med studiet var at undersøge effekten af D-vitamin tilskud på mor og barn. Man valgte at inkludere gravide kvinder med en vis sandsynlighed for at lide af D-vitamin mangel (vegetarer, kvinder der opholder sig meget indendøre eller som er mørke i huden/tildækkede, kvinder bosiddende i nordlige egne). London studiet (UK 1980) er en randomiseret dobbeltblindet placebo kontrolleret undersøgelse over en 2-årig periode inkluderende 1. generations asiatiske kvinder bosiddende i London. Behandlingsgruppen (59 kvinder) fik i 3. trimester 1000 IU D- vitamin/dag og man målte på maternel vægtøgning, fødselsvægt, neonatal hypocalcæmi, craniotabes og barnets vægt efter 12 mdr. Placebogruppen fik intet tilskud af D-vitamin. Man ekskluderede præmature, børn med medfødte misdannelser og maternel sygdom med risiko for påvirkning af den intrauterine vækst. I det andet studie, Frankrig studiet (1986), blev hvide, gravide kvinder i Nordvest Frankrig (gravide i vintermånederne) allokeret til tre grupper ved hjælp af en tilfældig nummer tabel. 23 gravide fik 1000 IU D-vitamin/dg i 3. trimester, 27 gravide fik en enkelt dosis af D-vitamin på 5 mg (200000 IU) (tidspunkt i graviditeten?), 29 kvinder var i kontrolgruppen. Man målte herefter på fødselsvægt, maternel- og navlesnors 25-OHD samt plasma

calcium niveau. I London-studiet fandt man højere daglig vægtøgning (i gram) hos de gravide kvinder i tilskudsgruppen (mean difference 95% CI 16,90[8,08;25,729], P=0,00017, N=59 i tilskudsgruppen, N=67 i kontrolgruppen) og artiklens forfattere anfører som et af hovedresultaterne, at der i tilskuds gruppen var et mindre antal børn med lav fødslesvægt <2500 g. (OR 95% CI 0,50[0,20;1,26], P=0,14). I det franske studie (Frankrig 1986) fandt man til gengæld i enkelt dosis-gruppen en lavere gennemsnitlig fødselsvægt (mean difference 95% CI -250,00[-292,44; -207,56], P<0,00001), N= 27 i tilskudsgruppen, N =29 i kontrolgruppen). Dog stiller forfatterne sig skeptiske overfor SD på hhv. 70, 80 og 90 for den gennemsnitlige fødselsvægt, idet tallene er for små til at kunne repræsentere standard deviationer. I forhold til neonatal hypocalcæmi var der i tilskudsgrupperne signifikant færre børn med hypocalcæmi (0/107 versus 6/96, P=0,013). Spædbarnsvægt i 12 mdrs. alderen var signifikant højere i tilskudsgrupperne, P=0,00059). Der er ingen statistisk signifikans i forhold til craniotabes (P=0,20). Sammenfattende er der således en vis diskrepans mellem de to studier, idet man i det engelske studie fandt en tendens i retning mod et mindre antal børn med lav fødselsvægt i tilskudsgruppen (dog ikke statistisk signifikant resultat, da P= 0,14), hvorimod resultatet i det franske studie pegede i retning af en lavere gennemsnitlig fødselsvægt i tilskudsgruppen. Divergensen i studierne skyldes formentlig, at studierne kun inkluderede i alt 232 gravide kvinder, hvilket gør resultaterne mindre valide. Man kan i øvrigt undre sig over, at forfatterne som hovedresultat angiver lavere forekomst af børn med lav fødselsvægt i London studiet, når resultatet ikke er statistisk signifikant. Konklusionen på artiklen er, tilskud af D-vitamin bør overvejes hos sårbare/udsatte kvinder, som eksempelvis asiatiske kvinder bosiddende i det nordlige Europa eller andre lande med lange vintre. Der er dog brug for større studier, som kan klarlægge effekten af D-vitamin tilskud, både i forhold til mor og barn. Der er ligeledes behov for studier, som sammenligner effekten af forskellige doseringer af D-vitamin tilskud, da der endnu ikke foreligger data omkring eventuelle uheldige bivirkninger. Vitamin D requirement and setting recommendation levels current Nordic view (16) Udgivet 2008 i Nutrition reviews Oversigtsartikel vurderende D-vitaminbehovet set fra et nordisk perspektiv. Artiklen resumerer den nordiske litteratur, og beskriver arbejdsgruppen, som har deltaget i den officielle Nordic Nutrition Recommendations (NNR), hvorpå artiklen bygger. I den 4. udgave af NNR (2004) blev det anbefalede D-vitamin indtag øget med 50 %. Artiklen beskriver bl.a. forskellen på (mindste) behov og anbefalede indtag, hvori der også er taget hensyn til sikkerhedsmargin og individuel variation. Der er i artiklen ikke udspecificeret specielle anbefalinger til gravide. Der konkluderes bl.a. at D-vitamin niveauet i Danmark er lavt, da man ikke tilsætter D-vitamin til fødevarer. Vurdering: Artiklen refererer til en lang række af nordiske original artikler, studier af nordiske befolkninger, og må derfor antages langt hen ad vejen, at være repræsentativ for danske forhold. Der beskrives D-vitamin niveauer for fødedygtige kvinder, men ikke for gravide. Arbejdsgruppens (NNR) arbejdsmetoder er kort skitseret, og dette kunne godt være mere uddybende mht. inklusions/eksklusion kriterier og bias i øvrigt. Ligeledes er søgekriterierne heller ikke beskrevet. En interessant artikel set fra et nordisk perspektiv, omend den ikke omhandler gravide! Der er refereret til artiklen i Baggrund, specielt da Sundhedsstyrelsens anbefalinger bygger på NNR s anbefalinger. D-vitamin Effekter, diagnostik og behandling (17). Udgivet 2009 i Månedsskrift for praktisk lægegerning Oversigtsartikel omhandlende ovenstående. Der beskrives D-vitamins påvirkning af diverse væv og

effekter ved forskellige sygdomme. Der tages stilling til anbefalet 25-OH D niveau og ligeledes diskuteres behandlingsmulighederne. Et indtag af 25 mikrog D-vitamin dagligt vil resultere i værdier i blodet på 50-75 nmol/l hos i øvrigt raske voksne. Mht. graviditet nævnes det at aktivere D-vitamin og at behandling med D-vitamin generelt er ufarligt fraset bl.a. hos gravide. Påstanden dokumenteres ikke yderligere. Der er ikke angivet forslag til behandling af gravide med D-vitamin. Der er referencer til en række danske såvel som udenlandske artikler. Det kommenteres, at der kun foreligger få randomiserede studier og at det meste bygger på casekontrol og kohorte undersøgelser. Vurdering: Artiklen er bragt i et anerkendt dansk tidsskrift og der er ingen interessekonflikter angivet. Begge forfattere er overlæger på en endokrinologisk afdeling. Der er ikke beskrevet hvordan referencerne er udvalgt, ej heller kommenteret på referencernes kvalitet, ud over der generelt i konklusionen er kommenteret at der mangler randomiserede klinisk kontrollerede forsøg. Vi har forsøgt at tage kontakt til forfatterne mhp. at få uddybet kommentaren ang. graviditet. Der er desværre ikke blevet svaret tilbage på fremsendt mail. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal, and neonatal outcomes from human and animal studies (19) Udgivet 2008 i American Journal of Clinical Nutrition Review primært omhandlende viden om gravide og ammende samt neonatale, men grundet få studier på mennesker er der inkluderet lignende dyrestudier. Mht. valget af studier henvises til et andet review med over 550 referencer. Formålet er at belyse om der kræves D-vitamin sufficiens for at imødekomme de store krav til Calcium omsætningen der vides at være i forbindelse med graviditet, amning og neonatal periode. I nedenstående fokuseres på resultaterne i forbindelse med graviditet. Rottestudier viser at 25-OH D frit passerer placenta, så koncentrationen af 25-OH D i navlestrengen er tilsvarende maters eller højst 20 % lavere, hvorimod 1,25 (OH)2 D svært passerer placenta. Calcium absorption i tarmen fordobles tidligt i graviditeten hos både mennesker og gnavere tidligt i graviditeten, lang tid før 1,25 (OH)2 D koncentrationen stiger. Dette menes at indikere at andre faktorer end D-vitamin er afgørende for imødekommelsen af den øgede Calcium efterspørgsel. Forfatterne påpeger dog, at der mangler studier på mennesker til vurdering af Calcium optagelsen fra tarmen hos såvel D-vitamin sufficiente som D-vitamin insufficiente. Outcomes under graviditet: Adskillige studier på svært D-vitamin insufficiente dyr (flere forskellige arter er undersøgt) har vist at calcium absorptionen fra tarmen opreguleres til trods for manglende D-vitamin, så den øgede efterspørgsel fra fosteret kan dækkes. Der foreligger ingen studier på mennesker der direkte undersøger D-vitamin deficiens gennem graviditeten. Data der foreligger fra observationelle studier og få kliniske forsøg med D-vitamin supplement viser at man kan øge 25 (OH) D niveauet hos mater, men ingen viser om den gravide har nogen gavn heraf. Outcomes for fosteret: Dyrestudier på svært D-vitamin insufficiente dyr (forskellige arter) viser at fostrene har normale calcium blodværdier, ligeledes gælder for PTH, phosphat, vægt og knoglemineralindhold. Derimod vise studier af dyr med maternel hypoparathyreoidisme at fostrene udvikler sekundær hyperparathyreoidisme, knogle demineralisation samt frakturer. Hos mennesker er der ikke lavet tilsvarende studier. Der henvises til lærebøger som beskriver

nyfødte med normal Ca og knogle morfologi, men som udvikler rakitis måneder efter. Enkelte studier beskrives at have vist en sammenhæng mellem Calcium og D-vitamin indtag og øget fødselsvægt, de fleste andre uden signifikant forskel på om der er suppleret med D-vitamin eller ej, målt på 25-OH D, Ca eller PTH i blodprøver, hverken fra mater eller foster. Samlet konklusion: Der mangler undersøgelser på udelukkende D-vitamin deficiente mødre og knoglemineralindhold hos fostre. Derudover behov for undersøgelser der belyser om der kan være langtidseffekter af D-vitaminsufficiens og beskyttelse mod sygdomme senere i livet. Vurdering: Der mangler en beskrivelse af hvordan man har fundet frem til artiklerne, der henvises til et andet review, men det bør også foreligge her. Derudover ingen vurdering af de enkelte artiklers kvalitet overfor hinanden, størrelse, metoder, og specifikke resultater. Det er blot beskrevet, at artiklerne primært er observationelle, eller kliniske forsøg, som mangler den grundige systematiske undersøgelse det er muligt at gennemføre i dyreforsøgene. Dog bliver artiklen stærk når den inddrager undersøgelser af dyr af forskellig art. Nordic Nutrition Recommendations 2004 (21): Bog udgivet af Nordisk Ministerråd der omhandler kostanbefalinger i de nordiske lande. Afsnittet om D-vitamin tilskud til gravide fylder 9 linier (bogen er på 436 sider). Der anbefales 10 mikrogr/dg som tilskud til gravide. Referencerne brugt til vurderingen af disse rekommendationer er fra studier lavet i 1983 og 1986 fra henholdsvis Norge og Finland. Det drejer sig små observationelle studier. Det er NNR s vejledning Sundhedsstyrelsen bygger deres anbefalinger på. I vores søgning var disse studier desværre ikke fremkommet, da de ikke opfylder vores inklusionskriterier, hvorfor de ikke bliver vurderet. Resultater; Sammenfatning af litteraturgennemgangen: Vi vil i det følgende forsøge at give en meget kort sammenfatning af de forskellige studier. For detaljer henvises til litteraturgennemgangen. Artikel 1: Prospektivt randomiseret studie, 180 gravide, givet enten enkeltdosis 200.000 IU eller 800 IU dgl. i 3. trimester. Resultat: Maternelt 25(OH)D niveau ved fødslen signifikant højere i tilskudsgrupperne, men kun 30 % af de gravide, som fik tilskud, opnåede sufficient D-vitamin niveau (> 50nmol/l). Artikel 2: Randomiseret, delvist blindet forsøg, 72 teenage-gravide, 2 af grupperne fik 1200 mg Calcium fra enten appelsinjuice (beriget) eller mælkeprodukter. Kontrolgruppen fik alm. kost uden hensyntagen til Calciumindtag. Resultat: børnene født af mødre som fik Calcium fra mælkeprodukter havde højere fødselsvægt. Ligeledes højere D-vitamin indhold i navlesnorsblod. Mælkeprodukterne var beriget med D-vitamin. Artikel 3: Tværsnitsstudie, 76 gravide (38 pakistanske kvinder bosat i Norge, 38 norske kvinder), kostgennemgang med beregning af indhold af D-vitamin. Resultat: De pakistanske kvinder fik en kost med lavere D-vitaminindhold end de norske kvinder. Det afspejlede sig også i D-vitamin niveauet i blodet. Artikel 4: Randomiseret kontrolleret studie, 400 gravide, behandlingsgruppen får 1200 IE D-vitamin + Calcium 375 mg dgl fra 20.- 24. uge og resten af graviditeten. Resultat: Tendens til færre gravide

med præeklampsi i behandlingsgruppen (ikke signifikant). Artikel 5: Randomiseret studie, 77 gravide, delt i 3 grupper. Behandlingsgrupperne fik henholdsvis 1000 IE D-vitamin dgl. i 3 trimester eller 200.000 IE D-vitamin engangsdosis i 7. mdr (p.o). Resultat: Begge behandlede grupper nåede sommerniveau af D-vitamin, Ingen neonatal hypocalcæmi i behandlingsgrupperne (ikke signifikant). Artikel 6: Randomiseret studie, 40 gravide, Den ene gruppe fik 1000 IE D-vitamin tilskud dagligt fra 6. mdr. Resultat: Signifikant højere D-vitamin niveau i blodet hos både mor og barn ved fødslen. Serum Calcium hos børnene (4. levedøgn) faldt mindst i tilskudsgruppen (ikke signifikant). Artikel 7: Dyreforsøg med rotter. Maternel D-vitamin mangel medfører permanente ændringer i udviklingen af rottehjerner. Artikel 8: Review, vurdering af mulig sammenhæng mellem D-vitamin tilskud under graviditeten og udvikling af kroniske sygdomme senere i livet. Der refereres til 131 artikler. Resultat: Der kan ikke konkluderes omkring det optimale tilskudsniveau, samt at der er stor forskel på anbefalingerne i de forskellige lande. Noget tyder på en sammenhæng mellem D-vitamin niveau og udvikling af kroniske sygdomme (ikke signifikant). Artikel 9: Review, omhandlende D-vitamin tilskud i alle aldre. Der refereres til 513 artikler. Resultat: Mht. graviditet findes generelt lave niveauer af D-vitamin < 50 nmol/l, men man kommer ikke frem til en optimal dosis eller niveau af D-vitamin. Det antydes at D-vitamin mangel påvirker knoglemineralindholdet og fødselsvægt hos fosteret negativt (ikke signifikant). Der anbefales et tilskud på 25 mikrogram D2-vitamin dagligt. Artikel 10 Review, omhandlende 8 studier. 7 randomiserede og 1 follow-up studie.i alt 800 gravide. Der gives 400-1600 IE/dg D-vitamin fra 12. uge eller fra 3. trimester eller gennem hele graviditeten. Resultat. 400-1600 IE D-vitamin pr. dag ser ikke ud til at øge niveauet af 25 (OH) D signifikant. Artikel 11 Oversigtsartikel/indlæg til symposium over den aktuelle viden omkring calcium og D-vitamins fysiologiske funktion i kroppen, behov og nationale rekommendationer, konsekvenser af mangeltilstande og toxicitet. Resultat: Det antydes at 1500-2000 mg Ca/dg signifikant kan reducere blodtrykket hos gravide, dog ingen signifikant reduktion i risikoen for præeklampsi. Artikel 12 Review, baseret på 4 studier, fortrinsvis ældre studier (1937, 1942, 1987, 1994). I alt 6398 gravide. Der er givet 450-1200 IE D-vitamin samt Calcium 168-375 mg dagligt (og i en enkelt gruppe også A-vitamin). Resultat: Man fandt ikke signifikant reduktion i antallet af præeklampsi-tilfælde i behandlingsgrupperne, fraset i studiet fra 1942 (ikke randomiseret, dobbelt blindet placebo kontrolleret studie). Artikel 13 Review, gennemgår 4 observationelle studier, 1 case-control studie. 1 quasi randomiseret forsøg

samt 5 randomiserede forsøg. I alt 2219 nyfødte og gravide. Resultat: Den intestinale Calcium absorption kan dække fosterets calciumbehov. Et enkelt studie finder en øget risiko for enemal hypoplasi ved D-vitaminmangel i graviditeten. Der findes ikke evidens for at gravide skal have ekstra tilskud af D-vitamin i forhold til ikkegravide. Artikel 14 Review omhandlende mange aspekter ang. D-vitamin. Mht graviditet er der ikke fundet videnskabelig evidens for rekommendationerne i forhold til anbefalet dagligt indtag af D-vitamin i befolkningen. Artikel 15 Cochrane Review, 2 studier, randomiserede studier, hvor det ene studie er dobbeltblindet, placebo kontrolleret. (Det ene studie er artikel 5). 232 gravide. 1000 IE D-vitamin /dg i 3. trimester alternativt 200.000 IE D-vitamin som engangsdosis i 7. md. Resultat: I forhold til neonatal hypocalcæmi var der i tilskudsgrupperne signifikant færre børn med hypocalcæmi. Spædbarnsvægt i 12 mdrs. alderen var signifikant højere i tilskudsgrupperne. Der er ingen statistisk signifikans i forhold til craniotabes. Artikel 16 Oversigtsartikel, vurderende D-vitaminbehovet set fra et nordisk perspektiv, på populationsniveau. Der konkluderes bl.a. at D-vitamin niveauet i Danmark er lavt, da man ikke tilsætter D-vitamin til fødevarer. Gravide omtales ikke. Artikel 17 Oversigtsartikel. Der beskrives D-vitamins påvirkning af diverse væv og effekter ved forskellige sygdomme. Resultat: Der er antydet mange gavnlige effekter af D-vitamin, men evidensen mangler. Der er ikke angivet forslag til behandling af gravide med D-vitamin Artikel 18 Anbefalinger for svangreomsorgen 2009, SST, Gravide anbefales dagligt tilskud 400IE D-vitamin dagligt (10 mikrogram/dg) gennem hele graviditeten. Anbefalingerne bygger på NNR 2004 (21) Artikel 19 Review. Formålet er at belyse om der kræves D-vitamin sufficiens for at imødekomme de store krav til Calcium omsætningen der vides at være i forbindelse med graviditet, amning og neonatal periode. Resultat: primært fra dyrestudierne, da der ikke foreligger lignende studier på mennesker. Calcium absorptionen fra tarmen opreguleres til trods for manglende D-vitamin, så den øgede efterspørgsel fra fosteret kan dækkes. Dyrestudier på svært D-vitamin insufficiente dyr (forskellige arter) viser at fostrene har normale calcium blodværdier, ligeledes gælder for PTH, phosphat, vægt og knoglemineralindhold. Nordic Nutrition Recommendations 2004 (21) Bog udgivet af Nordisk Ministerråd der omhandler kostanbefalinger i de nordiske lande. Afsnittet om D-vitamin tilskud til gravide fylder 9 linier (bogen er på 436 sider). Der anbefales 10 mikrogram/dg som tilskud til gravide.

Diskussion: I ovenstående er gennemgået 5 randomiserede kliniske kontrollerede forsøg, 1 tværsnitsundersøgelse, 8 reviews, 3 oversigtsartikler samt 1 rent dyreforsøg. Der er givet doser af D-vitamin fra 200-1600 IE dagligt op til 200.000 IE som engangsdosis. Alle doser er givet per os. I studierne med Calcium tilskud er der givet 168-2000 mg dagligt. Det er ikke entydigt beskrevet, om der er givet D2 eller D3 vitamin. Det kendetegnende for ovenstående artikler er, at effektmålene er vidt forskellige. Eks.: fødselsvægt, udvikling af præeklampsi, neonatal hypocalcæmi, D-vitamin niveauet i blodet hos den gravide og nyfødte (navlesnoren), Calcium i urinen hos gravide, craniotabes, emalje hypoplasi, knoglemineralindhold hos den nyfødte, BT på den gravide, vægtøgning hos den gravide, udvikling af kroniske sygdomme senere i livet, PTH og phosfat hos gravide. I dyreforsøg: hjernens udvikling, calcium absorption i tarmen mm. Målemetoderne og måletidspunkterne er ikke standardiserede, og varierer fra undersøgelse til undersøgelse. I det følgende vil vi sammenfatte de vigtigste fund: Følger af D-vitamin supplement for den gravide: Risikoen for præeklampsi synes at være lavere hos gravide der får supplement af D-vitamin, men der er ikke entydigt påvist signifikant forskel. Der foreligger en enkelt undersøgelse (12), hvor der er påvist signifikant reduktion i risikoen for udvikling af præeklampsi ved D-vitamin supplement. I det pågældende studie fik kvinderne 900 IE D-vitamin samt Calcium. (SST s anbefalede indtag til gravide er 400 IE dgl) (18). I øvrige studier (4,11,12) er der ikke fundet signifikant reduktion i risikoen for udvikling af præeklampsi. Hvis studierne generelt havde været større, kunne man måske have påvist en signifikant sammenhæng i flere studier. Der er desuden målt signifikant lavere BT hos normotensive gravide der fik D-vitamin og Calcium tilskud (4,11). Betydningen af dette er endnu uafklaret. Følger af D-vitamin supplement givet gennem graviditeten for fosteret/det nyfødte barn: Der er flere artikler (1,2,9,15) hvor der er fundet signifikant højere fødselsvægt og vægten efter 12 mdr er også signifikant højere (15) end hos fostre/børn hvor mødrene ikke fik D-vitamin tilskud. Det diskuteres i en enkelt artikel, om det kan skyldes højere knogletæthed (9). Det er uvist hvilken overordnet betydning det har for barnets trivsel og udvikling. Der er ikke fundet signifikant nedsat risiko for udvikling af craniotabes eller rakitis ved D-vitamin supplement af moderen under graviditeten, i de studier vi har valgt at inkludere (5,15). Derimod er der en tendens i retning af, at neonatal hypocalcæmi er hyppigst i grupperne der ikke får tilskud af D-vitamin under graviditeten (5,6,15). I 2 studier har man diskuteret sammenhængen mellem hypocalcæmi og emaljeudvikling hos fosteret, og man mener der kan være en sammenhæng mellem lavt D-vitamin niveau hos den gravide og udvikling af emalje-hypoplasi hos fostret (10,13). Det vides ikke om denne hypocalcæmi har yderligere betydning for barnets trivsel og udvikling på længere sigt. I flere studer har man undersøgt indholdet af D-vitamin i blodet hos mor og barn og fundet at indholdet af D-vitamin i blodet stiger med indtaget. Der er ikke påvist nogen forskel i blodværdierne på om tilskuddet er givet dagligt eller som en større enkelt dosis. Man har dog ikke målt på om man når toksiske niveauer af D-vitamin umiddelbart efter en stor enkeltdosis (1,2,3,5,6,8,9,10,13,14,15,19).

Der mangler gode studier (randomiserede kontrollerede forsøg) omhandlende D-vitamin tilskud i graviditeten. SST s anbefalinger bygger på populationsstudier (21). Disse studier viser en udbredt D-vitamin mangel i den danske befolkning specielt i vintermånederne (16). Der er dog ikke målt specifikt på gravide, men på befolkningen som helhed. Der kan stilles spørgsmålstegn ved om der er belæg for øget D-vitamin tilskud til gravide i forhold til den generelle anbefaling til kvinder (13) Der kan også stilles spørgsmålstegn til om den anbefalede D-vitamin dosis er den rigtige, hvilket er gennemgående i langt de fleste af artiklerne. Studierne er generelt små og af ældre dato. De fleste studier opfylder ikke god klinisk standard med randomiserede, dobbelt blindede, placebo-kontrollerede kliniske forsøg. Vi har under litteraturgennemgangen kommenteret de enkelte studiers styrker og svagheder. I andre lande er enkelte kostprodukter beriget med D-vitamin, hvilket endnu ikke er udbredt i Danmark. Set i lyset af den udbredte D-vitamin mangel i den danske befolkning kan man undre sig over, hvorfor man endnu ikke beriger fødevarer med D-vitamin. Konklusion: De gennemgåede studier har forskellige materialer, metoder og effektmål, hvilket gør det svært at give en samlet konklusion. Ud fra vores problemstilling vedrørende D-vitamin tilskud til gravide, er der ikke overbevisende evidens for Sundhedsstyrelsens anbefalinger. Den udbredte opfattelse er dog, at det ikke skader, og at D-vitamin formentlig har mange gavnlige effekter både på den gravide og på fosteret. Den optimale dosis D-vitamin er endnu ukendt, men ligger formentlig højere end de nuværende anbefalinger fra NNR 2004 og SST. Der er i studierne målt på 25 (OH) D, men man ved i dag, at der findes receptorer og det omdannende enzym i en række organer, som man endnu ikke kender betydningen af. Der bliver i øjeblikket lavet studier på D-vitamins rolle på en række sygdomme og kroniske lidelser, herunder hjertekarsygdomme, diabetes, autoimmune sygdomme, cancer, osteoporose, psykiske lidelser, multipel sclerose. Hvilken rolle D-vitamin tilskud under graviditeten har i forhold til ovenstående er fortsat uafklaret. Selvom det toksiske niveau for D-vitamin ligger meget højt, er det endnu ikke afklaret om høje niveauer af D-vitamin under graviditeten og i de tidlige leveår kan have uheldig indvirkning på udviklingen af nogle sygdomme (astma og allergi) (8). Vi vil anbefale at der laves flere randomiserede kliniske forsøg, hvor man søger at belyse behovet for D-vitamin tilskud i graviditeten. Herunder hvilke doser der bør anbefales til gravide. Det kunne ligeledes være interessant at belyse hvilken effekt D-vitamin tilskud under graviditeten har på længere sigt for udviklingen eller forebyggelse af ovennævnte sygdomme. Det optimale forsøg, vil formentlig aldrig kunne konstrueres, både af etiske og af økonomiske årsager. Det realistiske vil være at lave kohorteundersøgelser, med fare for påvirkning af en masse confoundere. På Århus Sygehus, Tage Hansens Gade, er der i øjeblikket et PhD projekt i gang omhandlende D- vitamin og gravide. Bilag 3, Den videnskabelige titel er: Kalcium homøostase og knogleomsætning i relation til graviditet og amning. Man søger at afdække D-vitamins og andre udvalgte vitaminers indvirkning på knoglerne under graviditet. Man bruger DXA-scanning, blod-, urin- og mælkeprøver til vurdering af vitamin og Calcium mængde på mor og navlesnorsblodprøve på den nyfødte, samt blodprøve på barnet når der det er 4 og 9 mdr. (www.dineknogler.au.dk).

Referencekatalog: 1. Vitamin D deficiency and supplementation during pregnancy. Yu CK, Sykes L, Sethi M, Teoh TG, Robinson S. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 May;70(5):685-90. Epub 2008 Sep 2. 2. Effects of dietary calcium intervention on adolescent mothers and newborns: A randomized controlled trial. Chan GM, McElligott K, McNaught T, Gill G. Obstet Gynecol. 2006 Sep;108(3 Pt 1):565-71. 3 Diet and vitamin D status among pregnant Pakistani women in Oslo. Henriksen C, Brunvand L, Stoltenberg C, Trygg K, Haug E, Pedersen JI. Eur J Clin Nutr. 1995 Mar;49(3):211-8. 4. Effect of calcium and vitamin D supplementation on toxaemia of pregnancy. Marya RK, Rathee S, Manrow M. Gynecol Obstet Invest. 1987;24(1):38-42. 5. Vitamin D supplementation in pregnancy: a controlled trial of two methods. Mallet E, Gügi B, Brunelle P, Hénocq A, Basuyau JP, Lemeur H. Obstet Gynecol. 1986 Sep;68(3):300-4. 6. Vitamin D supplementation during pregnancy: effect on neonatal calcium homeostasis. Delvin EE, Salle BL, Glorieux FH, Adeleine P, David LS. J Pediatr. 1986 Aug;109(2):328-34. 7. Gestational vitamin D deficiency: long-term effects on the brain. Levenson CW, Figueirôa SM. Nutr Rev. 2008 Dec;66(12):726-9. Review. 8. Future health implications of prenatal and early-life vitamin D status. Lucas RM, Ponsonby AL, Pasco JA, Morley R. Nutr Rev. 2008 Dec;66(12):710-20. Review. 9. Vitamin D: a growing perspective. Kimball S, Fuleihan Gel-H, Vieth R. Crit Rev Clin Lab Sci. 2008;45(4):339-414. Review. 10. Vitamin D requirement during pregnancy and lactation. Hollis BW. J Bone Miner Res. 2007 Dec;22 Suppl 2:V39-44. Review.

11. Calcium and vitamin D. Cashman KD. Novartis Found Symp. 2007;282:123-38; discussion 138-42, 212-8. Review. 12. Vitamin D for the prevention of preeclampsia? A hypothesis. Hyppönen E. Nutr Rev. 2005 Jul;63(7):225-32. Review. 13. Vitamin D requirements during pregnancy. Specker B. Am J Clin Nutr. 2004 Dec;80(6 Suppl):1740S-7S. Review. 14. Assessment of dietary vitamin D requirements during pregnancy and lactation. Hollis BW, Wagner CL. Am J Clin Nutr. 2004 May;79(5):717-26. Review. 15. Vitamin D supplementation in pregnancy (Review) The Cochrane Collaboration 16.Vitamin D requirement and setting recommendation levels Jan Petersen, Nutrition reviews, Oktober 2008 17.D-vitamin. Effekter, diagnostik og behandlingen Jens-Erik Beck Jensen og Lars Hyldstrup Månedsskrift for praktisk Lægegerning Nr 12 December 2009 18.Anbefalinger for Svangreomsorgen 2009 Sundhedsstyrelsen 19.Vitamin D in pregnancy and lactation: maternel, fetal, and neonatal outcomes from human and animal studies Christopher S Kovacs Am. J. Clin. Nutr. 2008 20.Medicinsk Kompendium 17. udgave 21.Nordic Nutrition Recommendations 2004 AB har gennemgået artiklerne: 3,6,8,13, powerpoint TL har gennemgået artiklerne: 1,4,7,10,12,14,15 MV har gennemgået artiklerne: 2,5,9,11,16,17,19 samt afsnittet D-vitamin Resten er skrevet i fællesskab

Bilag 1 Protokol En undersøgelse af evidensen for D-vitamin tilskud til gravide. Forskningsspørgsmål: Er der evidens for at give gravide D-vitamintilskud? Baggrund: Der er kommet nye retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen i Anbefalinger for svangreomsorg, hvor det anbefales at gravide indtager 400 IU D-vitamin gennem hele graviditeten. Der er ingen publicerede undersøgelser af D-vitaminstatus blandt gravide og ammende i Danmark (1). Anbefalingen bygger på, at en ikke ubetydelig andel af yngre voksne bloddonorer har lav D- vitaminstatus i vinter- og forårsmånederne (1). Desuden understreges, at gravide ikke tager større doser af vitamin- og mineraltilskud end anbefalet (1). I anbefalingens forord står Indholdet er baseret på den tilgængelige viden på området. Litteraturen er kritisk gennemgået af en lang række eksperter og relevante selskaber, som har vurderet den kliniske evidens. Vi står således på solid grund på de fleste områder, og det fremgår af materialet på hvilke punkter, vi nøjes med at rådgive på basis af erfaring eller bedste kliniske skøn. (1) I anbefalingen er der ikke angivet referencer eller dokumentation for ovenstående påstande. Som kommende alment praktiserende læger undrer vi os over den manglende dokumentation, specielt da vi forventes at følge vejledningen. Det drejer sig om en stor gruppe af unge, sunde og raske kvinder, som man ikke i forvejen ville forvente skulle lide af D-vitamin mangel. De gravide frarådes som hovedregel næsten enhver form for medicinindtagelse. Det undrer os, at D-vitamin behovet ikke kan dækkes af en almindelig alsidig kost kombineret med ophold i dagslys. Hvorfor skal der gives tilskud? Og hvem gavner det? Og hvordan er man kommet frem til den anbefalede dosis D-vitamin? Det er veldokumenteret at man skal være ekstra opmærksom på D-vitamin status hos indvandrekvinder under graviditet, men er der også dokumentation for at det samme gælder for etnisk danske og i øvrigt raske kvinder? Vi forventes at udføre evidens baseret medicin og forholde os kritisk til ny viden. Det undrer os derfor hvorfor Sundhedsstyrelsen ikke fremlægger konkret dokumentation for deres påstande. Formål: Vi ønsker at belyse om d-vitamintilskuddet gavner den gravide eller fostret. Hvordan er man kommet frem til den anbefalede dosis D-vitamin? Vi tager udgangspunkt i Sundhedsstyrelsens nye anbefaling for svangreomsorg og tager kontakt til SST mhp. Referencemateriale. Ud fra en systematisk litteraturgennemgang belyse den medicinsk faglige evidens for D-vitamin tilskud til gravide. Vi har fravalgt at se på de sundhedsøkonomiske perspektiver. Materiale og metode: Systematisk litteraturgennemgang. Vi tager udgangspunkt i reviews suppleret med gennemgang af enkelte relevante originalartikler.

Vi vil benytte PubMed, samt Cochrane og udvælge artiklerne efter følgende skabelon: Reviews: MeSH termer: vitamin D, pregnancy Begrænsninger: Engelsk, dansk, svensk, norsk PubMed søgning: Reviews #1 vitamin D deficiency [Mesh] #2 pregnancy [Mesh] #3 #1 and #2 #4 #3 limits: English, Danish, Norwegian, Swedish #5 #4 limits Reviews #6 #5 publikation date 2003/01/01 to present Randomiserede kliniske forsøg: Søgningen udvidet til at omfatte hele pubmed søgefunktionen, da Mesh søgningen gav for få artikler. #1 vitamin D and pregnancy #2 #1 limits: English, Danish, Norwegian, Swedish #3 #2 limits: humans #4 #3 limits randomized Controlled Trial Cochrane søgning: Cochrane Library: Avanceret søgning: Vitamin D and pregnancy Selektion: Samlet antal 42, heraf 15 Reviews. Herefter selekteret med henblik på etnicitet, idet det skulle være sammenligneligt med danske forhold (opgørelse lavet på befolkninger fra nogenlunde samme breddegrad som Danmark), samt at undersøgelserne var lavet på sunde og i forvejen raske kvinder. Ligeledes fravalgt undersøgelser baseret på flerfoldsgraviditeter. Undersøgelserne skulle ligeledes være om gravide og d-vitamin som primært udgangspunkt. Vurdering og syntetisering: Systematisk gennemgang ud fra standardiseret checkliste (2) og derefter vægte undersøgelserne efter deres kvalitet. Tidsplan mm: Fælles søgning og udvælgelse af relevante artikler ud fra abstracts, herefter fordeles artiklerne ligeligt gruppens medlemmer imellem, hvorefter vi igen samles med henblik på gennemgang af artiklerne i plenum. Herefter udvælgelse af de mest relevante artikler (se selektion), som skal bruges til opgaven. Deadline for nye artikler: 15. Januar. December: Søgning på artikler, fordeling af artikler på de enkelte gruppemedlemmer, tildeling af vejleder, møde med vejleder med henblik på at fastlægge rammerne for vejledning gennem projektarbejdet, hjemmearbejde (læsning af artikler). Kontakt til endokrinolog (Peter Vestergaard, Århus) for råd ang. supplerende artikler (MV). Kontakt til Sundhedsstyrelsen mhp referencemateriale (MV). Januar: endelig udvælgelse af artikler (primo januar), nummerering af artikler med henblik på referencekatalog, uddelegering af enkeltafsnit, begyndende skrivearbejde, justering med vejleder (Medio/ultimo januar). Februar: Fortsat skrivearbejde, begyndende sammenskrivning af projektet 11/2-10. Justering med vejleder.

Marts: Møde med vejleder 5/3-10.Fortsat skrivning, finjustering af projektet 4+15+17/3-10, aflevering 18/3-10 og forberedelse til fremlæggelse 24/3-10. Powerpoint. Præsentation 25/3-10. Gruppens medlemmer: Tina Lundorff (TL) Audun Bosnes (AB) Marianne Vesterager (MV) Vejleder: Karen Kjær Larsen Referenceliste: (1): Anbefalinger for svangreomsorgen 2009, Sundhedsstyrelsen (2): Behandling/Randomized Controlled Trial (RCT) samt Systematiske oversigtsartikler (terapi), faneblad 4 i Forskningstræning Almen Medicin, Kursusmappe, Specialeuddannelsen for Almen Medicin

Bilag 2 Kære Marianne Vi har ikke lagt referencelisten ud på hjemmesiden endnu det er et af mine hængepartier. Baggrunden for D-vitaminanbefalingen er først og fremmest Nordic Nutrition Recommendations 2004. Mig bekendt er der ikke lavet interventionsstudier med gravide. Endvidere er der dokumentation for at gravide med indvandrerbaggrund har meget lave D- vitaminniveauer og at barnet fødes med samme D-vitaminstatus som moderen derfor skal S-25OH-BVitamin-D måles hos disse kvinder. Ring, hvis du har yderligere spørgsmål. Med venlig hilsen Christine Brot Overlæge, PhD Sundhedsstyrelsen Center for Forebyggelse Islands Brygge 67 2300 København S Tel: 72 22 74 00 Tel direkte: 72 22 78 24 Fra: Marianne Riis Vesterager [mailto:marianne.vesterager@gmail.com] Sendt: 14. december 2009 12:41 Til: Christine Brot Emne: Spørgsmål til reference liste til anbefalinger til svangreomsorgen Kære Christine Brot I forbindelse med et forskningsprojekt, skal vi gennemgå en del af referencerne/litteraturlisten til den nye "anbefalinger til svangreomsorgen", men det er ikke lykkedes os at finde dem på sst's hjemmeside. Kan du give os et link? Vi specielt interesseret i anbefalingerne vedr. d-vitamin tilskud til gravide Mvh Marianne Vesterager Almen blok læge Odinsvej 20, 7600 Struer

Bilag 3: Kære Marianne Undskyld den lange respons tid. Jeg vil foreslå at i prøver at søge med ordene : pregnancy and vitamin D. Men det har i jo nok allerede gjort ;-) Min net agang driller mig lidt her til aften, så jeg kan ikke få vedhæftet artiklerne i PDF format til jer. Her er en i PDF. De tre her nedenfor er også OK. Jeg synes at det er mest relevant at se på vesterlændinge. Der ligger en del artikler, hvor man ser på fattige forskellige steder i verden. Men det er jo ikke sammenlinligt med vores tal. I skal være obs på at mange artikler bygger på tværsnits studier og derfor ikke kan drage causal sammenhænge og /eller har få deltager inkluderet. Jeg sidder pt og skal til at se på D-vitamin status hos ca 80 danske kvinder før, under og efter en graviditet. Data som jeg just er færdig med at indsamle. Det ser faktisk ret pænt ud ~her på absolut startsfasen af min data bearbejdning dvs. jeg har kun skimtet tallene igennem og har IKKE regnet på dem endnu. Der er meget få, der dykker voldsomt. Men man skal huske på at de her kvinder er indkluderet i en undersøgelse om knogle forandringer før, under og efter en graviditet. Og derfor nok er lidt mere opmærksomme end gennemsnittet. Marya,R.K.; Rathee,S.; Lata,V.; Mudgil,S. Gynecol.Obstet.Invest.1981.12 (3). 155-161 Mallet,E.; Gugi,B.; Brunelle,P.; Henocq,A.; Basuyau,J.P.; Lemeur,H. Vitamin D supplementation in pregnancy: a controlled trial of two methods. Obstet.Gynecol. 1986. 68(3). 300-304 Kuoppala,T.; Tuimala,R.; Parviainen,M.; Koskinen,T.; la-houhala,m. Serum levels of vitamin D metabolites, calcium, phosphorus, magnesium and alkaline phosphatase in Finnish women throughout pregnancy and in cord serum at delivery. Hum.Nutr.Clin.Nutr. 1986. 40(4). 287-293 I må have held og lykke med jers projekt. I er velkommen til at kontakte mig hvis i har behov for det Mange hilsner Kristine Kristine Møller Research assistant, PhD student Department of Endocrinology and Metabolism C Aarhus University Hospital Aarhus sygehus THG Tage Hansens gade 2 DK 8000 Århus C Denmark Tlf: (+45) 28 74 87 71 E-mail: Kristine.moller@ki.au.dk Fra: Marianne Vesterager [mailto:marianne.vesterager@gmail.com] Sendt: on 02-12-2009 15:55

Til: Ulla Kristine Møller Emne: artikler om d-vitamin og gravide Kære Kristine Møller, Jeg har fået din e-mail adr af Peter Vestergaard, og tillader mig derfor at henvende mig til dig. Jeg har en almen blokstilling og skal i den forbindelse lave et mini-mini-forskningsprojekt. Jeg og 2 kolleger har besluttet os for at undersøge om der foreligger evidens for d-vitamin tilskud til gravide. I den forbindelse vil jeg høre, om du ligger inde med nogle gode artikler om emnet. Vi forventer maksimalt at skulle bruge ca 10 artikler og er begyndt at søge på pubmed og cochrane. Måske du kan guide os lidt i den rigtige retning. Håber du har tid og lyst til at skrive tilbage. Mvh Marianne Vesterager Odinsvej 20, 7600 Struer. tlf 97810309 mobil 30561510