SAMMENHÆNGE MELLEM OBSTRUKTIV SØVNAPNØ OG DIABETES TYPE 2

Transkript

1 SØVNKONFERENCE 2012 SAMMENHÆNGE MELLEM OBSTRUKTIV SØVNAPNØ OG DIABETES TYPE April 2012 Stud. med. Morten Engberg Jensen

2 Planen Hvem er jeg. Prævalenser og motivation. Hypotese. Metode. Resultater 4 prospektive studier. Forklaringsmodeller. Konsekvens i klinikken.

3 Prævalens af OSA og DM2 Prævalens OSA En metaanalyse af resultater fra fra USA/Spanien (Young, Peppard et al. 2002) 1/5 voksne = 20%, mild (AHI > 5) 1/15 voksne = 6,67% moderat til svær (AHI > 15) Udiagnosticeret OSAS hos 5 pct af voksne. Prævalens af DM2: I DK, ca personer (ca. 5% voksne). Lige så mange udiagnosticeret. (Medicinsk Kompendium 17. udg.) Prævalensen af OSA blandt DM2 ptt: Ml. 58% og 86 % - gennenmsnitligt 73% (Metaanalyse Pamidi et al USA ialt 900 ptt) Prævalensen af DM2 blandt OSAS ptt: 30,1% (Meslier et al 2003 Frankrig 595 ptt henvist pga. obs OSA) KONSEKVENS FOR KLINISKE OVERVEJELSER? OVERRASKENDE? DER FINDES I HVERT FALD EN KLAR SAMMENHÆNG:

4

5 Hypotesen Der findes en selvstændig patofysiologisk sammenhæng mellem OSA og DM2 FEDME ANDRE CONFOUNDERE? OSA? DM2?

6 Metoden Systematisk gennemgang af litteraturen på området. Søgning på PUBMED ("Sleep Apnea, Obstructive"[Mesh]) AND "Diabetes Mellitus, Type 2"[Mesh]) giver 130 hits (april 2012). Inklusionskriterier: Størrelse over 50 ptt og hensyntagen til fedme-confounding. Kvalitetsvurdering og skematisk fremstilling

7 Resultater 9 studier af selvstændig sammenhæng mellem OSA og DM2 Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 2 1 Prospektivt 1 - Tværsnit (over 500 ptt) 2 - Tværsnit - 1 God kvalitet: Justering for relevante konfoundere (min. alder, køn og ét mål for fedme) Objektiv vurdering af OSA. Objektiv vurdering af diabetes DÅRLIG Tværsnit (over 500 ptt). 1 1 I ALT 6 3

8 Vigtigste Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 2 1 Prospektivt 1 -

9 Konfoundere Fedme (hvad er bedste mål) Fysisk aktivitet ingen tager hensyn til dette. En tværsnitsundersøgelse af OSA patienters fysiske aktivitetsniveau. (Peppard et al. 2004) Ændring i BMI / fedme. Andre? KONFOUNDERE Årsag Virkning

10 Muraki 2010 Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 1 Prospektivt Størrelse / type Vurdering af OSA personer uden DM ved start indgående i multicenter CIRCS studie i Japan. 1 nats pulsoxymetri i hjemmet. Beregnet ODI ved antal af desaturationer på min. 3 pct point. Opfølgningstid Incidente DM2 Confounder-hensyn Konklusion Kritik Median 3 år. 210 incidente tilfælde DM2, 25 i OSA gruppen. Alder, køn, BMI, rygestatus, alkohol, borderline DM ved start. ODI 15 har HR = 1,69 (1,04-2,76) ift ODI< 5 for udvikling af DM2 Pålidelighed af vurdering af OSA? / Ændring BMI?

11 Botros 2009 Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 2 Prospektivt Størrelse / type Vurdering af OSA Opfølgningstid Incidente DM2 Confounder-hensyn Konklusion Kritik 544 personer uden DM ved start henvist pga. søvnforstyrret vejrtrækning USA (Veteran Affairs Connecticut Healthcare System). 1 nats PSG Gennemsnitlig 2,7 år (max 6 år) 61 incidente tilfælde af DM2, 55 i gruppen med OSA Alder, køn, race, baseline faste BS, BMI, ændring i BMI. Opdeler korhorten i fire kvartiler. AHI<8 (reference), 8 AHI 20, 21 AHI 45, AHI 46. HR=1,43 (1,10-1,86) pr. kvartil, dvs. de viser også, at graden af OSA er positivt korreleret med risikoen for udvikling af DM. Selekteret gruppe?

12 Marshall 2009 Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 2 Prospektivt 1 Størrelse / type Vurdering af OSA Opfølgningstid Incidente DM2 Confounder-hensyn Konklusion Kritik? 295 personer uden DM ved start. Populationsstudie, Busseton Australien. RDI målt i eget hjem (desaturation på min 3 pct point, samt enten øgning i HR eller hørbar apnø) 4 år Kun 9 incidente tilfælde af DM2, 2 i gruppen med svær OSA (RDI 15) Alder, køn, taljemål, BMI, BT, HDL kolesterol. RDI 15 har OR=13,45 (1,59-114,11) ift. RDI 4 for udvikling af DM2. (Ingen signifikant sammenhæng for mildere OSA). Ingen justering for prædiabetes, ingen justering for ændring I BMI, få incidente tilfælde.

13 Reichmuth 2005 Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 2 1 Prospektivt 1 - Størrelse / type Vurdering af OSA Opfølgningstid Incidente DM2 Confounder-hensyn Konklusion Kritik? 978 personer uden DM ved start fra Wisconsin Sleep Cohort (USA). 1 nats PSG 4 år Uoplyst, men få (egenkritik). Alder, køn, taljeomkreds. AHI 15 har OR=0,91 (0,36-2,33) ift AHI<5 for udvikling af DM2. Få incidente tilfælde DM2 (svag statistisk styrke), ingen hensyn til prædiabetes, ikke objektiv vurdering af DM ved start for alle ptt, ingen ændring i BMI.

14 Konklusion 1/2 Studier af selvstændig sammenhæng mellem OSA og DM2 Kvalitet Type POSITIV NEGATIV GOD Prospektivt (over 500 ptt) 2 1 Prospektivt 1 - Tværsnit (over 500 ptt) 2 - Tværsnit - 1 God kvalitet: Justering for relevante konfoundere (min. alder, køn og ét mål for fedme) Objektiv vurdering af OSA. Objektiv vurdering af diabetes DÅRLIG Tværsnit (over 500 ptt). 1 1 I ALT 6 3

15 Konklusion 2/2 FEDME ANDRE CONFOUNDERE? OSA? DM2?

16 Forklaringsmodeller 1/3 Intermitterende hypoxi Øget sympatikus aktivitet om natten Diabetogene effekter på metabolismen DM2 OSA ptt har kraftig aktivering af det sympatiske nervesystem under søvn (Smith et al. 1996). OSA ptt har forhøjet udskillelse af katecholaminer i urinen om morgenen (Marrone et al. 1993). Adrenalin øger glukoseproduktion i leveren og hæmmer det insulinmedierede glukoseoptag i skeletmuskel og fedtvæv (Nonogaki 2000)

17 Forklaringsmodeller 2/3 Intermitterende hypoxi ROS Oxidativ skade DM2 Inflammations- og immunrespons Graden af lipid peroxidering er direkte korreleret til OSA patienters AHI (Lavie et al. 2004). ROS er potente aktivatorer af inflammationskaskader (Lavie et al. 2009) ROS hæmmer glukoseoptag i fedt- og muskelcellekulturer (Matsuoka et al. 1997) Oxidativ skade er i forvejen foreslået som årsag til udvikling af DM2 (Evans et al. 2002).

18 Forklaringsmodeller 3/3 Søvnrestriktion og eller søvnfragmentering Øget sympatikus tonus Fødehunger / Kaloriehunger DM2 Mindre forsøg blandt raske har vist IGT efter søvnrestriktion til 4 timer i 6 nætter (Spiegel et al. 1999) Øget sympatikoton tonus det meste af døgnet efter søvnrestriktion (Spiegel et al. 1999). Mindre studie viste biokemisk (ghrelin/leptin) funderet kaloriehunger efter sønvrestriktion (Spiegel et al. 2004, Harsch et al. 2003) Søvnfragmentering (ingen SWS) har vist at øge niveau af katecholaminer i blodet (Tiemeier et al. 2002)

19 Omvendt kausalitet? DM2 Autonom neuropati OSA Et mindre studie (48 DM2 ptt) har vist højere prævalens af OSA blandt ptt med AN ift. uden AN (Ficker et al. 1998) Et mindre studie har vist, at graden af OSA målt ved AHI korrelerer til graden af AN hos fede DM2 ptt. (Bottini et al. 2008) Ingen prospektive studier.

20 Konsekvens i klinikken Fokus på modsatte sygdom. - Kunne min OSA patient have udiagnosticeret diabetes (prævalens 30,1%) - Kunne min DM2 patient have udiagnosticeret OSA (prævalens 6,67 % 20 %)? Desuden for patienten med både OSA og DM2: Graden af OSA korrelerer med dårligere glykæmisk kontrol 60 ptt med DM2 (Aronsohn et al. 2010) CPAP behandling af OSA ptt med DM2 patienter sænker HbA1c hos dårligt kontrollerede diabetikere i et mindre studie (25 ptt) (Babu et al. 2005). Det rigtig interessante spørgsmål: Måske effektiv behandling af OSA med fx CPAP kan nedsætte risikoen for udvikling af DM2?

21 TAK FOR OPMÆRKSOMHEDEN.

22 Quick Statistik Confoundere. CONFOUNDERE Type 1 fejl (Forkaster fejlagtigt nulhypotesen selvom den er sand. Sandsynlighed 5 pct.) Årsag Virkning Type 2 fejl (Forkaster fejlagtigt IKKE nulhypotesen, selvom den er falsk sandsynlighed afhænger bl.a. af prøvestørrelsen)

23 Resultater DM2 Ændret glukosemetabolisme Kvalitet\Fund POSITIV NEGATIV SÆRLIG HØJ 2 1 HØJ 1 - GOD 2 - OK - 1 LAV 1 1 I ALT 6 4 Kvalitet\Fund POSITIV NEGATIV SÆRLIG HØJ - - HØJ - - GOD 2 - OK 3 4 LAV 1 2 I ALT 6 6