Forskningsmetodologisk opgave

Forskningsmetodologisk opgave Tvillingegravide med gestationel diabetes mellitus, diætbehandlede vs insulinbehandlede, med fokus på HbA1c og insulinbehov, samt maternelle og føtale forskelle. Pernille Walbum Kristensen Stud.med. Årskortnr. 20071897 Vejleder: Jens Fuglsang, ph.d Gynækologisk-Obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus

Resume/Abstract: Formål: At undersøge dels insulinbehovet, dels udviklingen af HbA1c værdier under graviditeten hos tvillingegravide med gestationel diabetes mellitus(gdm), med og uden insulinbehov. Endvidere at undersøge eventuelle forskelle i kliniske karakteristika i grupperne. Design: Retrospektivt, observerende studie på baggrund af journalgennemgang. Resultater: Der fandtes ingen signifikant forskel for HbA1c-målinger mellem diætbehandlede og insulinbehandlede mødre. For døgndosis insulin ses en stigning indtil sen graviditet, mens et mindre insulinbehov ses, hvis insulinbehandlingen er påbegyndt i 3. trimester. Der fandtes et signifikant forhøjet præ-gestationel BMI (t-test=0,049) i insulingruppen. Insulinkrævende mødre med et gennemsnits BMI på 30,8 kg/m2, mod diætbehandlede mødres 27,1 kg/m2. Desuden fandtes en signifikant (t-test=0,021) tidligere GDM diagnose for insulingruppen. Insulinkrævende mødre fik i gennemsnit diagnosen i uge 21,1, mod den diætbehandlede gruppe i uge 25,75. Der fandtes ingen signifikante forskelle for mødres alder, procentvise vægtændring, svangerskabslængde, paritet, hyppighed af ART, OGTT-værdi, interval mellem OGTT og fødsel, samt for børnenes samlede vægt eller placentavægten. Ved sammenligning af fødselsvægte på tværs af gestationsaldre (Z-score), fandtes ligeledes ingen signifikant forskel. Konklusion: Ved sammenligning af tvillingegravide med GDM, viser dette studie 2 signifikante forskelle mellem insulinbehandlede og diætbehandlede. De insulinkrævende mødre havde højere præ-gestationel BMI og blev diagnosticeret tidligere med GDM, end de diætbehandlede. Desuden vises en stigning i insulinbehovet under graviditeten. Objective: To examine insulin requirements, and HbA1c values during twin pregnancy in women with gestational diabetes mellitus(gdm), in groups with and without insulin requirements. Furthermore, to examine whether clinical characteristics were different between groups. Design: Retrospective, observing study based on journal reviews. Results: No significant differences were found regarding HbA1c values between diet- and insulin regulated women. Insulin requirements increased until late pregnancy; however women commencing insulin treatment in the third trimester had less insulin. A significant increased pregestational BMI (t-test=0,049) was found in the group that needed insulin. Insulin dependent mothers had an average BMI of 30,8 kg/m2, compared to diet-regulated mothers 27,1 kg/m2. A significant earlier diagnosis of GDM (t-test=0,021) was found in the group requiring insulin, namely week 21,1 for women requiring insulin treatment, compared to week 25,75, for women without insulin needs. No significant differences were found regarding maternal age, percent weight gain, gestation age at delivery, parity, frequency of ART, OGTT level, time between OGTT and delivery, as for the children s combined birth weight, and placenta weight. When comparing birth weight across gestational age (Z-score), no significant differences were found either. Conclusion: Comparing twin pregnancies in women with GDM, the present study demonstrated two differences between women with and without insulin requirements; Women requiring insulin had higher BMI, and had the GDM diagnosis at an earlier gestational age compared to women without insulin needs. Furthermore an increase in insulin requirements during pregnancy is demonstrated.

Baggrund: GDM er beskrevet som nedsat glukose tolerance, som debuterer i graviditeten. Af de danske kvinder der får GDM, vil ca. 20-25 % få behov for insulinbehandling, mens de resterende kan nøjes med ændret diæt. (1) Diagnosen GDM stilles ud fra en oral glukose-tolerance test, OGTT, en diagnostisk test hvor patienten indtager 75g glukose per os, og er 2-timers værdien af glukose i blodet (kapillært fuldblod eller venøs plasma) 9,0 mmol/l, er der definitorisk tale om GDM. (2) De gældende retningslinier i dag for screening af GDM (ifølge guidelines fra dsog.dk), er at undersøge gravide: 1) I uge 14-20 hvis de a. Tidligere har haft GDM b. Hvis de har to ud af tre risikoparametre; BMI over 27 kg/m2 før graviditet, familiær disposition til diabetes og tidligere fødsel af stort barn (over 4500g). 2) I uge 27-30 a. Hvis første test var negativ, testen kvinden igen b. Hvis de har et af de tre risikoparametre. (se under 1)) 3) Desuden laves der en OGTT på et hvilket som helst tidspunkt under graviditeten, hvis kvinden testes for glukosuri. (2) 4) Der overvejes at indføre screening, hvis patienten er flerfoldsgravid i uge 27-30, og hvis patienten har PCOS overvejes screening i begge testperioder, ifølge retningslinier under udarbejdelse fra 2012 (3). Grunden til at man screener for GDM, og de senere år har intensiveret behandlingen af dette, er at følgerne af at have ubehandlet eller insufficient behandlet GDM, har vist sig at være øget risiko for komplikationer, både for mor og barn. Konsekvenserne er for fostrene bl.a. stor fostervægt (macrosomi), præterm fødsel, for meget fostervand, øget risiko for problematikker ved fødslen, fx skulderdystoci, øget risiko for hypoglycæmi umiddelbart efter fødslen, samt øget risiko for overvægt og diabetes senere i livet. Konsekvenserne for moderen indebærer bl.a. læsioner af fødselsvejen ved fødsel af et stort barn, øget risiko for præeklampsi, øget risiko for forløsning ved sectio, samt udvikling af type 2 diabetes efter fødslen. For både mor og barn er der en øget morbiditet, både under graviditeten, og perinatalt. (1) HAPO-studiet fra 2008, viser at der er en kontinuerlig association mellem moderens 2-timers værdi af plasmaglukose og barnets øgede fødselsvægt, selv for plasmaglukoseværdier under de nuværende diagnostiske kriterier for GDM. (4) Det har givet anledning til udvikling af nye kriterier, der forventes at blive internationalt anerkendte og anvendt i GDM diagnostik indenfor de næste år. (1)

Den første og vigtigste behandling af GDM er kostvejledning og diæt. For at holde styr på graden af GDM (om diæten skal opstrammes yderligere, eller om behandlingen skal øges til insulinbehandling), instrueres patienten i at måle plasmaglukose ( blodsukker ) 2 gange præ- og 2 gange postprandielt dagligt i en mindst en uge, indtil det stabiliseres til forud fastlagte niveauer. Ved opnået stabilitet kan antallet af målinger nedreguleres til 4 daglige målinger 2 gange ugentlig. Ved manglende stabilitet overvejes insulinbehandling. Plasmaglukose kontrollen hos insulinbehandlede mødre er daglig. Udover hjemmekontrol af blodsukker, måles HbA1c-niveauer i blodet ved kontrol i obstetrisk regi, som ligeledes er hyppigere hos de insulinbehandlede. HbA1c, populært kaldt sladrehanken, er en markør for det gennemsnitlige glukose-niveau i blodet over en længere periode. Denne måles dels ved debut af GDM, dels ved obstetriske kontroller af specielt de insulinbehandlede. (1) Tidligere studier viser, at HbA1c er signifikant faldende under tidlig og sen non-diabetisk graviditet (5), faldende under hele type 1 diabetes graviditet (6), samt er hurtigt faldende 1-4 uger efter indsat behandling ved GDM graviditeter. (7) Et enkelt studie beskriver en sammenhæng mellem stærkt øgede HbA1c værdier og øget risiko for uønskede graviditetsudfald hos type 1 diabetikere (8). Det skal dog nævnes, at en meget høj HbA1c værdi under graviditeten kan indikere, at der er tale om en udiagnosticeret præ-gestationel diabetes. (3) At bære tvillinger øger ligeledes risiko for komplikationer for mor og barn, i dette tilfælde er konsekvenserne for børnene bl.a. perinatal morbiditet (9), øget risiko for væksthæmning (i form af Small Gestational Age, IntraUterine Growth Retardation og diskordans tvillingernes vægt imellem), og præterm fødsel. Konsekvenserne for moderen indebærer øget risiko for præeklampsi, samt flere graviditetsbetingede følgesygdomme som hypertension, GDM og leverkløe. (10) Det er dog fortsat meget omdiskuteret om GDM optræder hyppigere ved tvillingegravide, et studie fra 2002 udelukker association mellem tvillingegraviditet og GDM (11), hvor et studie fra 2008 beskriver en signifikant øgning af GDM i tvillingegraviditeter mod singletons. (12) Flerfoldsgraviditet som risikofaktor for GDM overvejes dog inddraget i guidelines fra 2012 (3). Både tvillingemødre og GDM er tilstande klassificeret som en komplikation, idet graviditeten kræver nærmere opsyn. GDM kan have konsekvenser i form af bl.a. makrosomi og præterm fødsel, hvor man ved tvillingegraviditet bl.a. ser væksthæmning og præterm fødsel. Tvillingemødre med GDM er i nye studier vist at være ældre og med højere præ-gestationel BMI end tvillingemødre uden GDM. Fødselsvægten hos tvillingemødre med GDM viste sig at være signifikant højere end dem uden GDM, og Small Gestational Age-børn var signifikant mindre hyppige for tvillingemødre med GDM, end for tvillingemødre uden GDM. Tvillingmødre med GDM var desuden associeret til højere risiko for præterm fødsel, i forhold til tvillingemødre uden GDM. (9+13) Nærværende studie har underinddelt tvillingemødre med GDM i 2 grupper, og forsøgt at vurdere hvorvidt insulinbehandling er forskellig fra diætbehandling, set i forhold til karakteristika fra moder og børn. Derudover ses på om behandlingsforskellen giver udslag i HbA1c-værdierne, og hvorledes insulinbehovet kan beskrives.

Metode: Dette studie er retrospektivt, lavet på data indsamlet ved gennemgang af patientjournaler på Skejby Sygehus, herunder papirjournaler, EPJ m.m. Journalerne dækker perioden 2000-2011. Ud fra diagnosekoder om dels flerfoldgraviditet, dels diabetes under graviditet, blev 72 potentielle patienter fundet. Fejlkodede journaler blev fravalgt; bl.a. singleton graviditeter og tidligere diagnosticeret type 1 og 2 diabetes, hvilket resulterede i 52 journaler. Af disse 52, kunne to ikke fremfindes fra arkiv, fire blev fravalgt, da de havde D.M. type 2 ved graviditetens påbegyndelse, en blev fravalgt på baggrund af insufficiente oplysninger, to yderligere valgt fra da patienterne flyttede inden fødsel, og der derfor ikke kunne findes fødselsoplysninger, og en sidste valgt fra pga. abort i uge 18. Tilbage var 42 patienter, hvor data er fundet og registreret. Disse patienter er blevet delt i 2 grupper; en med de diætbehandlede, og en med de insulinbehandlede. For alle gælder, at de er kendetegnede ved flerfoldsgraviditet, GDM, samt at alle fostre var levende i uge 22. Af de 42 registrerede kvinder har 9 registreret sig som rygere, 30 er ikke-rygere, og 3 har ukendt rygestatus. Derudover er 14 registrerede medicinbrugere, hvoraf 4 angiver at anvende Klexane (som tromboseprofylakse), 1 anvender Cipramil (mod depression), 1 anvender Ursofalk (mod svangreskabskløe), 1 får Zantac (H2-antagonist mod reflux), 1 får ukendt antacida(ukendt årsag), 1 får Trandate (alfa- og beta blokker, mod gestationel hypertension), 1 får Foradil (beta2-agonist, mod astma), 1 har fået Zofran, 1 anvender Aldomet/Methyldopa (mod gestationel hypertension), mens 2 har anvendt Metformin (mod PCOS), som efter anbefaling fra sygehuset seponeres ved graviditetsstart. Derudover har 6 angivet et større vægttab forud for graviditet, og for 5-7 kvinder er der enten angivet, eller mistanke om, en PCOS diagnose, dog ikke alle medicinbehandlede. Gestationel diabetes er hos alle kvinderne diagnosticeret ved OGTT (oral glucose tolerance test) under graviditeten, hvor testen er foretaget på baggrund af tidligere GDM, familiær diabetes, markant forhøjet BMI (over 27) eller glukosuri. Ved 1 er OGTT-værdien ukendt, men er registreret til forhøjet, og dermed GDM. Hos de resterende 41 er OGTT-værdien kendt. Initialt er alle 42 blevet behandlet med diæt. 10 har under graviditeten haft behov for at øge intensiteten af behandlingen ved at anvende insulin. Guidelines kriterier for at overgå til insulin er 2 forhøjede plasmaglukoseværdier på 2 uger, eller med et fosterskøn ved ultralydsundersøgelse på + 22%. Det antages at disse guidelines er fulgt, idet der ikke forlægger data om årsagen til insulinanvendelse hos patienterne. T-test anvendtes ved normalfordelte data. Beskrevet ved middelværdi og spredning. Paritet var ikke normalfordelt. Er derfor beskrevet ved median og range, og forskel er analyseret med nonparametrisk test (rang-sum-test). Fischer s Exact Test blev anvendt til undersøgelse af, hvorvidt hyppigheden af ART i de to grupper var ens.

Z-score for fødselsvægte er udregnet ved (observeret fødselsvægt forventet fødselsvægt) / spredning af forventet fødselsvægt. Forventede fødselsvægte er baseret på 22.900 singletonfødsler på Skejby Sygehus. Z-scoren er i dette studie et udtryk for barnets størrelse i forhold til svangerskabslængden på fødselstidspunktet, hvilket gør det muligt at sammenligne fødselsvægte på tværs af gestationsaldre. Korrelationsanalysen er en lineær korrelation af 2-timers OGTT værdi og henholdsvis børnenes samlede fostervægt, gestationsalder og z-score, testet ved pearson korrelationstest (SigmaStat vers. 2.03; SPSS Inc.).

Resultater: Karakteristika for mødre er listet i tabel 1, og karakteristika for nyfødte er listet i tabel 2. Karakteristika Diæt (n=32) Insulin (n=10) T test Alder (år) 34,5 ± 4,4 35,0 ± 4,5 Ns Præ-gestationel BMI 27,1 ± 4,6 30,8 ± 6,1 0,049 (kg/m2) %-vis vægtændring 21 % ± 11,4 % (n=20) 19,2 % ± 10,7 % (n=9) Ns GA ved fødsel (uger) 36+3 ± 2+1 34+4 ± 3+6 Ns Paritet (median og 1 (0-7) 1 (0-2) Ns range) OGTT (mmol/l) 10,05 ± 0,82 10,69 ± 1,5 (n=9) Ns OGTT målt (uge) 25,75 ± 5,18 21,1 ± 5,84 0,021 Interval fra OGTT til 10+2 ± 4+6 13+1 ± 6+3 Ns fødsel (uger) Spontan/ART 12/20 5/5 Ns Tabel 1; Karakteristika for mødre i undersøgelsesgruppen. GA = gestationslængde, OGTT = oral glukose tolerance test, ART = artificial reproductive technique, incl. IVF, hormonbehandling, mikroinsemination og ICSI. Paritet: forskelstest non-signifikant (non-parametrisk test). Spontan/ART: forskelstest non-signifikant (Fischer s Exact Test). Karakteristika Diæt (n=32) Insulin (n=10) T test Samlet vægt (g) 5071,5 ± 1083,9 4802,6 ± 1625,8 Ns Placentavægt (g) 1104,5 ± 257,3 (n=29) 1076,1 ± 343,1 (n=8) Ns Choriositet (mono/di) 5/26 (n=31) 0/10 Z-score 4,193 ± 1,97 4,637 ± 1,86 Ns Tabel 2; Karakteristika for de nyfødte tvillingebørn. Der er lavet korrelationsanalyse på OGTT 2-timers værdi og henholdsvis fostervægt, gestationsalder og Z-score for fostervægt og gestationsalder. Korrelationsanalyse mellem OGTT 2-timers værdi og fostervægt for diætgruppen med r = -0,009 og p-værdi på 0,96. Samme fund i den insulinbehandlede gruppe. Korrelationsanalyse mellem OGTT 2-timers værdi og gestationsalder for diætgruppen med r = - 0,03 og p-værdi på 0,865. Samme fund i den insulinbehandlede gruppe. For korrelationsanalyse mellem OGTT 2-timers værdi og z-score er fundet lignende resultater, dvs ingen association, for både diæt og insulingruppen. I figur 1 er brugt en OGTT 2-timers værdi som funktion af fostervægt i diætgruppen. Figuren afspejler et eksempel for de 5 ovenstående funktionsberegninger, som ikke er medtaget i denne rapport:

8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 Figur 1: OGTT 2-timers værdi ad x-aksen, fødselsvægt ud af y-aksen. Målinger af HbA1c har ikke været udført konsekvent, og især har diætbehandlede ikke fået målt HbA1c-værdier så hyppigt som de insulinbehandlede. Der er derfor færre målinger for den diætbehandlede gruppe til rådighed. I figur 2 ses sammenhængen mellem HbA1c-værdier og graviditetsuge: 7 6,5 6 5,5 5 4,5 4 3,5 15+16 17+18 19+20 21+22 23+24 25+26 27+28 29+30 31+32 33+34 35+36 37+38 Figur 2: HbA1c-værdien som funktion af graviditetsuge, opdelt i diæt- og insulinbehandlede. Y-akse er HbA1c-værdien, X-aksen er 2 uger slået sammen. Til hvert punkt er mellem 1 og 12 observationer for den diætbehandlede gruppe, og mellem 1 og 7 observationer for den insulinbehandlede gruppe. I alt 96 observationer. For den enkelte patient mellem 1 og 7 observationer i den diætbehandlede gruppe, og mellem 2 og 12 i den insulinbehandlede gruppe. DIÆT INSULIN

Signifikante forskelle på de to kurver i figur 2, belyses ved t-test i tre forskellige punkter. Disse 3 punkter er udvalgt på baggrund af at have flere observationer, samt ligge forskudt med at rimeligt interval, nemlig med 2 uger imellem. Resultatet ses i tabel 3: Punkt / Uge Diæt Insulin T-test 23 + 24 (n = 10) 5,22 ± 0,37 5,74 ± 0,78 Ns 27 + 28 (n = 8) 5,08 ± 0,44 5,83 ± 0,84 Ns 31 + 32 (n = 17) 5,61 ± 0,56 6,24 ± 0,71 Ns Tabel 3: T-test mellem 2 kurver på 3 punkter i figur 2. Insulinbehovet blandt insulinbehandlede GDM patienter ses i figur 3: 60 INSULIN 50 40 30 20 INSULIN 10 0 18+19 20+21 22+23 24+25 26+27 28+29 30+31 32+33 34+35 Figur 3: Gennemsnitlig døgndosis insulinforbrug som funktion af graviditetsuger. Til hvert punkt er mellem 1 og 6 observationer, i alt 47 målinger om insulinforbrug. Insulinbehovet blandt insulinbehandlede GDM patienter, fordelt efter hvorvidt insulinbehovet er opstået i 2. eller 3. trimester, ses i figur 4. Der var ingen af patienterne hvor insulinbehovet opstod i 1. trimester:

80 70 60 50 40 30 Insulin start 2. trimester Insulin start 3. trimester 20 10 0 18+19 20+21 22+23 24+25 26+27 28+29 30+31 32+33 34+35 Figur 4: Gennemsnitlig døgndosis insulinforbrug som funktion af graviditetsuger, opdelt i 1) insulin opstart i 2. trimester og 2) insulin opstart i 3. trimester.

Diskussion: Nærværende studie viser, at der for tvillingegravide med GDM ikke er nogen statistisk signifikant forskel på HbA1c-værdier midt i graviditeten, eller kliniske karakteristika såsom matenel alder, procentvise vægtændring, svangerskabslængde, paritet, hyppighed af ART, OGTT-værdi, interval mellem OGTT og fødsel, børnenes samlede vægt, placentavægt og Z-score mellem insulinbehandlede og diæt-behandlede. Der fandtes en statistisk signifikant forskel for prægestationel BMI og diagnosetidspunkt, i form af højere BMI og tidligere diagnosetidspunkt for insulinbehandlede i forhold til diætbehandlede. Endvidere ses en stigning i insulinbehovet under graviditeten. HbA1c Diagrammet for HbA1c-værdier viser, at kurven for insulingruppen næsten konsekvent ligger over niveauet for diætgruppen. Kurverne er dog baseret på relativt få målinger pr. gestationsuge. Ved sammenligning mellem HbA1c-værdi i 3 udvalgte punkter på kurven, der repræsenterer forskelle mellem insulin- og diætgruppen for ugerne 23+24, 27+28 og 31+32, ses ingen signifikante forskelle. Kurven for HbA1c-værdier i diætgruppen er altså statistisk den samme som kurven for HbA1c-værdier i insulingruppen. Beskrevet ud fra dette, giver insulinbehandlig ingen signifikant ændring i HbA1c-værdien midt i graviditeten, uge 23-32, for tvillingemødre med GDM, set i forhold til diætbehandling. Spørgsmålet er så, om HbA1c-værdien ville være ens for de to grupper uden insulinbehandling, eller om det er insulinbehandlingen der matcher effekten af diætbehandlingen for mindre glukosebelastede patienter. HbA1c-værdien er for diabetes anvendt som en glykæmisk kontrol, men under graviditet er der sat spørgsmålstegn ved værdiens relevans. HbA1c-værdien falder fysiologisk under det første af en graviditet (14+5), og beskriver ikke de store variationer i glukose der opstår under graviditen, hvorfor man anvender plasmaglukose dagligt til at beskrive insulinbehovet, og behandle derefter. (14) Et mindre studie beskriver en hurtigt faldende kurve af HbA1c-værdier 1-4 uger efter indsat behandling ved GDM graviditeter. (7). Det mest sandsynlige er derfor, at det er insulinbehandlingen der er medvirkende til at undgå yderligere stigning i HbA1c-værdien, og matcher effekten af diæt i mindre glukosebelastede patienter, men at HbA1c-værdien ikke beskriver insulinbehovet sufficient. Insulinbehov Døgndosis insulin er for insulingruppen gennemsnitlig stigende i figur 3. Insulinen er en hjælp til at opnå bedre metabolisk kontrol hos de ca. 20-25 % patienter hvor der opstår GDM under graviditeten (1), og set i forhold til tvillingegravide er insulinbehovet i tidligere studier beskrevet ens for tvillingegravide med GDM og singletongravide med GDM. (13+19) At kurven i figur 3 falder hen mod slutningen, kan skyldes, at den undersøgte gruppe er antalsmæssigt lille. Dette betyder, med en relativt høj andel af mødre som får et insulinbehov sent i graviditeten, at deres forholdsvis små start-døgndosis trækker de resterendes høje

længerevarende behandlingsdoser markant ned. Der kunne dog argumenteres for, at andelen vil være den samme i en stor population. Det stigende insulinbehov indtræder primært omkring uge 20, ca. halvvejs i graviditeten. Dette kan sammenlignes med andre studier, hvor den samme markante stigning er registreret ved type 1 diabetes. (3+6) For at få et differentieret overblik over insulinbehovet hos GDM tvillingemødre, er insulinbehovet forsøgt opdelt efter det trimester insulinbehandlingen opstartes. Herved vises sammenligningen mellem insulinbehovet fra hvert af de tre trimestre. For gravide med insulinbehandling der opstartes i andet trimester ses en stigning, samt insulinbehovet stabiliserer sig ved graviditetsuge 30-32. For tvillingegravide med opstart af insulin i 3. trimester ses ligeledes stigning, men ingen stabilisering, hvilket kunne afbilde en højreforskydning af kurven fra 2. trimester. Der er ingen data for opstart i 1. trimester, hvilket sandsynligvis skyldes, at en opstart i dette trimester kunne indikere en uopdaget præ-gestationel diabetes. Stigningen beskriver et øget insulinbehov, som sandsynligvis er et udtryk for at insulinfølsomheden er nedsat. Jo tidligere insulinbehandling er opstartet, desto højere slutdøgndosis, set ud fra opdelingen i trimestre. Karakteristika Som det ses i tabel 1, er der få statistisk signifikante forskelle på diætbehandlede og insulinbehandlede tvillingemødre med GDM, af de undersøgte kliniske parametre. Der var ingen signifikant forskel på mødres alder, procentvise vægtændring, svangerskabslængde, paritet, hyppighed af ART, OGTT-værdi eller interval mellem OGTT og fødsel. For børnene fandtes ingen signifikante forskelle for børnenes samlede vægt eller placentavægten. Ved sammenligning af fødselsvægte på tværs af gestationsaldre (Z-score), fandtes ligeledes ingen signifikant forskel. Den diætbehandlede gruppe har en procentvis større vægtændring end den insulinbehandlede gruppe, om end statistisk non-signifikant. En ny undersøgelse om stor vægtøgning under graviditet hos tvillingegravide viser, at en svær vægtøgning signifikant er associeret til en større samlet fødselsvægt af tvillinger, men ikke forværring af maternelle komplikationer.(15) Den insulinbehandlede GDM-gruppe viser en statistisk non-signifikant højere maternel alder og færre gennemførte graviditeter, hvilket kunne betyde at gruppen har haft svære ved at opnå graviditet. Da overvægt nedsætter fertiliteten (16), kan den signifikant forhøjede prægestationelle BMI hos den insulinbehandlede gruppe til dels forklare udfaldet, som dog skal understreges er non-signifikant. Ved korrelationsanalyse mellem OGTT og henholdsvis fødselsvægt, gestationsalder og z-score, fandtes der ingen statistisk signifikante associationer i denne undersøgelse. I dette studie viste det sig, at moders præ-gestationelle BMI er signifikant forskellig de to grupper imellem, idet den insulinafhængige gruppe har et højere præ-gestationelt BMI end den diætbehandlede gruppe. Definitorisk ligger de i hver sin vægtklasse, idet man kategoriserer et gennemsnit på 30,8 kg/m2, som for den insulinafhængige gruppe, som værende svær overvægt klasse 1. Et BMI på gennemsnitlig 27,1 kg/m2, som for den diætregulerede gruppe, klassificeres

som moderat overvægt. (17) Det bemærkes dog, at forskellen kun lige opnår statistisk signifikans, med en p-værdi på 0,049. For begge grupper i studiet er BMI over normal-niveauet. Desuden ses et signifikant tidligere (t-test = 0,021) OGTT diagnosetidspunkt for insulingruppen, idet insulinkrævende mødre i gennemsnit fik diagnosen GDM ud fra OGTT i uge 21 mod den diætbehandlede gruppe i uge 25-26. Dette kan dog formentlig til dels forklares af, at de insulinkrævende har en signifikant højere præ-gestationel BMI, og derfor har en øget chance for at blive screenet i første screeningperiode. (2) En høj BMI er risikofaktor for udvikling af type 2 diabetes, og Sundhedsstyrelsen har i samarbejde med WHO og Ernæringsrådet, vurderet type 2 diabetes som komplikation til overvægt med en RR på 5-10 (16). Dette understøttes af et studie af danske kvinder fra 2004, hvor incidensen af diabetes blandt tidligere diætbehandlede GDM kvinder er fordoblet over en 10 års periode, og af de undersøgte parametre var præ-gestationel BMI signifikant forhøjet. (18) I og med begge grupper, foruden at have disponerende faktorer i form af forøget præ-gestationel BMI og GDM, er tvillingemødre, kunne man i et opfølgende studie forsøge at afklare om flerfoldsgraviditet som yderligere komplicerende faktor i en GDM graviditet, ville føre til yderligere øget antal af type 2 diabetikere. I et sådant studie kunne man desuden forsøge at opdele grupperne som i nærværende studie, og undersøge om insulinbehandlingen øger antallet yderligere i forhold til en gruppe af tidligere GDM-gravide, der alene var diætbehandlede under graviditeten. Studiet kompliceres af at forøget præ-gestationel BMI og eventuelt flerfoldsgraviditet fører til GDM, men flerfoldsgraviditet kan dog alligevel ses som en separat belastning. Overvejes yderligere en kontrolgruppe foreslås det at se på forskellen på GDM ved tvillingegravide i forhold til tvillingegravide uden GDM. Det anbefales i denne sammenhæng at matche kontrolgruppen på følgende faktorer: præ-gestationelle BMI, maternel alder, fertilitetshjælp, gestationsalder og tobak. Konklusion: Der fandtes i dette studie ingen signifikant forskel i gennemsnitlige HbA1c-værdier for tvillingemødre med GDM i diætbehandling og insulinbehandling. Døgndosis insulin er for insulingruppen gennemsnitlig stigende gennem graviditeten, jo tidligere påbegyndt desto højere slut-døgndosis. For tvillingemødre med GDM findes 2 signifikante forskelle for parametre undersøgt mellem diætbehandlede og insulinbehandlede. Tvillingemødre med GDM, der behandles med insulin, har et signifikant højere præ-gestationelt BMI, og de diagnosticeres signifikant tidligere, end diætbehandlede tvillingemødre med GDM.

Litteraturliste: 1) http://www.endocrinology.dk/kliniske%20retningslinier%20-%20gdm.pdf, set 11-01-2012 2) http://www.dsog.dk/files/screening_gdm.pdf, set 11-01-2012 3) http://ki.au.dk/fileadmin/www.ki.au.dk/forskning/forskningsenheder/gyn kologisk- obstetrisk_afd y/logistics/sandbjerg_m der/obstetrisk_sandbjerg-moede_2012/120112_gdm-2012- Sandbjerg-final-2012.pdf, set 14-01-2012 4) The HAPO Study Cooperative Research Group; Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes; N Engl J Med 2008; 358 (19): 1991-2002. Set 17-01-2012 5) Nielsen LR, Ekbom P, Damm P et al; HbA1c Levels are Significantly Lower in Early and Late Pregnancy; Diabetes Care 2004; 27 (5): 1200-1201. Set 02-01-2012 6) Fuglsang J, Lauszus F, Flyvbjerg A et al; Human Placental Growth Hormone, Insulin-Like Growth Factor I and II, and Insulin Requirements during Pregnancy in Type 1 Diabetes; J Clin Endocrin & Metab 2003; 88 (9): 4355-4361. Set 17-01-2012 7) Jovanovic L, Savas H, Mehta M et al; Frequent Monitoring of HbA1c during Pregnancy as a Treatment Tool to Guide Therapy; Diabetes Care 2011; 34 (1): 53-54. Set 17-01-2012 8) Nielsen GL, Møller M and Sørensen HT; HbA1c in Early Diabetic Pregnancy and Pregnancy Outcomes; Diabetes Care 2006; 29 (12): 2612-2616. Set 02-01-2012 9) Gonzalez Gonzalez NL, Goya M, Bellart J et al; Obstetric and Perinatal Outcome in Women with Twin Pregnancy and Gestational Diabetes; J Mat-Fet Neonat Med 2011; Just accepted. Set 04-10-2011 10) http://www.dsog.dk/ - Sandbjerg 2010 Tvillinger: håndtering af graviditet og fødsel. Set 12-01-2012 11) Buhling KJ, Henrich W, Starr E et al; Risk for Gestational Diabetes and Hypertension for Women with Twin Pregnancy Compared to Singleton Pregnancy; Arch Gynecol Obstet 2003; 269 : 33-36. Set 17-01-2012 12) Rauh-Hain JA, Rana S, Tamez H et al; Risk for Developing Gestational Diabetes in Women with Twin Pregnancies; J Mat-Fet Neonat Med 2009; 22 (4): 293-299. Set 17-01-2012 13) Simões T, Queirós A, Correia L et al; Gestational Diabetes Mellitus Complicating Twin Pregnancies; J Perinat Med 2011; 39 : 437-440. Set 04-10-2011 14) de Valk HW and Visser GHA; Insulin During Pregnancy, Labour and Delivery; Best Pract Resear Clin Obste Gynecol 2011; 25 : 65-76. Set 18-01-2012 15) Fox NS, Salzman DH, Kurtz H et al; Excessive Weight Gain in Term Twin Pregnancies; Obstet Gynecol 2011; 118 : 1000-1004. Set 09-01-2012 16) http://www.sst.dk/sundhed%20og%20forebyggelse/overvaegt/fysiske%20foelger%20af%20overvaegt.asp x, set 13-01-2012

17) http://www.sst.dk/sundhed%20og%20forebyggelse/overvaegt/bmi%20hos%20voksne.aspx, set 14-01-2012 18) Lauenborg J, Hansen T, Møller Jensen D et al; Increasing Incidence of Diabetes After Gestational Diabetes: a Long-term Follow-up in a Danish Population; Diabetes Care 2004; 27 (5): 1194-1199. Set 14-01- 2012 19) Schwartz DB, Daoud Y, Zazula P et al; Gestational Diabetes Mellitus: Metabolic and Blood Glucose Parameters in Singleton versus Twin Pregnancies; Obstet Gynecol 1999; 181 (4): 912-914. Set 19-01-2012