Forandringer i glukosestofskiftet ved gestationel diabetes mellitus under og efter graviditet

Transkript

1 V I D E N S K A B O G P R A K S I S 4631 Forandringer i glukosestofskiftet ved gestationel diabetes mellitus under og efter graviditet ORIGINAL MEDDELELSE Finn Friis Lauszus, Joachim G. Klebe, Ole Winther Rasmussen, Poul Lange Grøn & Karen Sloth Lauszus Resumé Formål: At undersøge glukosemetabolismen ved gestationel diabetes mellitus til identifikation af gravide med størst risiko for udvikling af abnorm glukosemetabolisme efter graviditeten. Design: Prospektiv undersøgelse af glukosemetabolismen hos gravide med gestationel diabetes med abnorm oral glukosetolerancetest før 34. uge som indgangskriterium. Regi: Gynækologisk/obstetrisk afdeling Y, Århus Universitetshospital, i perioden Materiale: Niogtyve gravide med gestationel diabetes. Variabler: Intravenøs glukosetolerancetest i 33., 36. og 38. uge og oral glukosetolerancetest post partum. Resultater: Gravide med normal oral glukosetolerancetest post partum udviste et signifikant fald under graviditeten i fasteblodglukose fra 33. til 38. uge Ved gestationel diabetes mellitus (GDM) forstås glukoseintolerance af varierende sværhedsgrad med debut eller første erkendelse under graviditet (1, 2). Diagnosen stilles med en oral glukosetolerancetest (OGTT). GDM er en risikofaktor for graviditeten, og kvinder med tidligere GDM har øget risiko for senere i livet at få diabetes. Risikoen for diabetes angives at øges med observationstiden efter graviditeten fra 7-10% umiddelbart efter fødslen til ca. 40% 20 år efter (3-5). Den gravides vægt og fasteblodglukose (BG) under eller umiddelbart efter graviditet er fundet at være associeret med udvikling af diabetes (6, 7). Formålet med denne undersøgelse er at undersøge glukosemetabolismen ved GDM til identifikation af gravide med størst risiko for udvikling af diabetes eller glukoseintolerance efter graviditeten. Materiale og metoder I alt 36 gravide fik stillet diagnosen GDM før 34. svangerskabsuge i perioden Umiddelbart Antaget den 28. januar Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, gynækologisk/obstetrisk afdeling Y. (4,8 4,0 mmol/l, p<0,05), mens kvinder med en patologisk oral glukosetolerancetest havde uændrede fasteblodglukoseværdier (5,1 5 mmol/l). K-værdi (fald i blodglukose) målt ved i.v. glukosetolerancetest i 38. uge var signifikant lavere for kvinder med diabetisk/borderline oral glukosetolerancetest i puerperiet i forhold til kvinder med normal oral glukosetolerancetest (1,05 0,07 mod 1,32 0, mmol/l min--1, p<0,05). Diabetisk eller borderline diabetisk oral glukosetolerancetest i puerperiet fandtes signifikant associeret med et fald i K-værdi fra 33. til 38. uge (p<0,05). Tidligt diagnosetidspunkt af gestationel diabetes fandtes associeret med patologisk oral glukosetolerancetest post partum (p<0,05). Konklusioner: Høje og uændrede fasteblodglukoseværdier i sidste trimester ved gestationel diabetes kan identificere de kvinder, der har størst risiko for diabetisk/borderline oral glukosetolerancetest efter graviditet. Enkelte fasteblodglukosemålinger post partum synes ikke velegnet til dette formål. efter at diagnosen GDM var stillet, blev alle 36 kvinder spurgt, om de ville indgå i yderligere undersøgelse af sukkerstofskiftet. Niogtyve kvinder indvilgede, og intravenøs glukosetolerancetest (IVGTT) blev herefter foretaget tre gange under graviditeten i henholdsvis 33., 36. og 38. uge. Fastende BG og -insulin blev taget ved IVGTT, partus og ved opfølgning efter ammeperioden. Afdelingens rutine for GDM var ens i hele perioden med hensyn til screening og opfølgning med OGTT. Alle med GDM blev sat i diætbehandling. Ingen blev insulinbehandlet i forsøgsperioden. På gynækologisk/obstetrisk afdeling, Århus Universitetshospital, findes ud fra anamnesen ved første svangrekontrol i uge, om den gravide bør screenes for GDM. I risikoanamnesen indgår prægravid adipositas, familiær disposition for diabetes, tidligere fødsel af et barn med fødselsvægt >4.500 g, tidligere foetus mortuus af ukendt årsag, alder >37 år og nuværende glukosuri. Alle med GDM får tilbudt OGTT umiddelbart post partum. I tilfælde af fortsat diabetisk eller borderline- OGTT tilbydes gentaget OGTT 3-12 måneder herefter. Ved fortsat abnorm OGTT henvises til medicinsk afdeling med henblik på opfølgning. Diabetisk eller borderline-ogtt defineres som test med henholdsvis mindst

2 4632 V I D E N S K A B O G P R A K S I S to eller højst én kapillær plasmaglukoseværdi over følgende grænseværdier: ved faste 6,4 mmol/l, 30 min 13,6 mmol/l, 60 min 13,7 mmol/l, 90 min 11,0 mmol/l, 120 min 10,2 mmol/l, 150 min 9,7 mmol/l og 180 min 8,5 mmol/l (8). Alle orale glukosebelastninger blev opgjort fra graviditeten, umiddelbart post partum og ved senere opfølgning og vurderet med hensyn til glukoseintolerance. Arealet af kurven over fastende glukoseværdi beregnedes på OGTT ved hjælp af trapezoidmetoden (9). IVGTT blev foretaget kl efter ti timers faste med indgift over 1 min af 50% glukoseopløsning (dosis 0,3 g/kg legemsvægt) i kubitalvene. I modsatte arms kubitalvene blev der udtaget blodprøver på tidspunkterne --15, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160 og 180 min efter glukoseinfusionen. Faldet af blodglukose (K-værdi) beregnedes som hældningen af kurven efter lineær regression af de logaritmerede (naturlig logaritme) værdier mellem minut 10 og 40 ved IVGTT. Projektet var godkendt af den lokale videnskabsetiske komité. Statistiske metoder Ved sammenligning af gentagne observationer benyttedes envejs- og tovejsvariansanalyse (ANOVA). Hvis testen var signifikant, foretoges post hoc-testning med Newman-Keuls test. Til testning af to middelværdier brugtes t-test, hvis data var normalfordelte. Ved testning for uafhængighed mellem to udfald benyttedes Fishers eksakte test. p<0,05 valgtes som signifikansniveau. Ved regressionsanalyse sås, om data var normalfordelte; ellers blev data logaritmeret. Ved regression blev alder, vægt, faste-bg og -insulin enkeltvis kontrolleret for mulig effekt på variabler. Som statistisk software benyttedes programmet Tabel 1. Anamnese på gravide med gestationel diabetes mellitus (GDM), der indgik i undersøgelsen af glukosestofskiftet i 33. uge. Antal Alder (år) ,9 (spændvidde 22-40) Vægt i 33. uge (kg). 92 0,2 (spændvidde ) HbA1c (%)... 6,3 0,2 Fasteglukose (mmol/l) 4,9 0,2*) Postprandial glukose. 6,7 0,3 (n=23)**) Fasteinsulin (mu/ml) *) Diabetes i familien Første/andengradsslægtninge. 9/25 (n=9/n=15) GDM i tidligere graviditet. 9 (n=6) Tidligere spontane aborter 6 (n=5) Foetus magnus antea.. 10 (n=7) Nuværende adipositas. 20 (BMI>28,9 kg/m 2 ) Paritet... 2,1 1,1 (spændvidde 1-5) Heraf primiparae *) serum, **) plasma. Tabel 2. Glukoseværdier fra oral glukosetolerancetest. (n=29). Gennemsnit Spændvidde Svangerskabsuge Fasteværdi (mmol/l). 5,9 0,6 4, min 10,4 1,6 6,6-13,5 60 min 12,6 1,8 8,3-16,3 90 min. 12,6 1,7 7,8-16,4 120 min 11,8 2, min 9,2 1,3 6-13,1 180 min... 7,4 1,7 3,8-10,6 Areal over fasteværdi (mmol/l 30 min) ,1 21,1-45,4 Alle glukosemålinger på plasma. SOLO. Alle værdier er middelværdier SEM, hvis ikke andet er angivet. Resultater angivet i teksten er værdier for kvinder med komplette datasæt. I tabellerne er angivet data for alle inkluderede kvinder. Forventet fødselsvægt blev beregnet ud fra fødsler i samme tidsrum på Århus Universitetshospital, korrigeret for gestationsalder og køn. Resultater Syvogtyve ud af 29 kvinder gennemførte som minimum to IVGTT. Kliniske data fremgår af Tabel 1 og 2. Ved IVGTT (Tabel 3) var der et fald i faste-bg (p<0,05) og en tendens til fald i fasteinsulin fra 33. til 38. uge (p<0,09). Kvinder med normal OGTT umiddelbart post partum udviste et signifikant fald i faste-bg fra 33. til 38. uge (4,8 4,0 mmol/l, p<0,05), mens kvinder med en patologisk OGTT havde uændrede faste-bg-værdier (5,1 5,0 mmol/l). Kvinder med normal OGTT post partum havde lavere faste-bg i 36. og 38. uge i forhold til kvinder med en patologisk OGTT (henholdsvis 4,3 0,2 mod 5,4 0,4 mmol/l, p<0,01, og 4 0,1 mod 5 0,3 mmol/l, p<0,01). Tabel 3. Resultater fra i.v. glukosetolerancetest. Svangerskabsuge Antal K-værdi (fald i blodglukose, enhed: mmol/l min --1 ) Gennemsnit. 1,09 0,04 1,04 0,07 1,21 0,06 Spændvidde.... 0,54-1,46 0,4-1,81 0,63-1,96 Fasteglukose (mmol/l) 4,9 0,2 4,7 0,2 4,4 0,2 Spændvidde.... 3,7-7,3 3,7-8 3,3-6,2 Fasteinsulin (mu/l) Spændvidde Alle målinger på serum.

3 V I D E N S K A B O G P R A K S I S 4633 Ved senere opfølgning 4-13 måneder post partum normaliseredes tre af de diabetiske/borderline-ogtt umiddelbart post partum. Herved forsvandt associationen mellem høje værdier af faste-bg sent i graviditeten og diabetisk/borderline-ogtt. K-værdi (fald i blodglukose) for alle kvinder fandtes højere i 38. uge end både 33. og 36. uge (begge p<0,05). K-værdi i 38. uge fandtes signifikant lavere for kvinder, der i puerperiet havde diabetisk/borderline-ogtt i forhold til de kvinder, der havde normal OGTT (1,08 0,06 (n=12) mod 1,32 0,08 (n=11) mmol/l min--1, p<0,05). Diabetisk eller borderline diabetisk OGTT umiddelbart post partum fandtes signifikant associeret med et fald i K-værdi (fald i blodglukose) fra 33. til 38. uge (p<0,05). Ud af 12 med et fald i K-værdi havde otte diabetisk/borderline-ogtt, mens kun fire ud af 13 med stigende K-værdi havde lignende resultat. Yderligere en kvinde havde diabetes post partum, men var blandt de to som ikke gennemførte IVGTT. Fem kvinder ud af 27 havde en diabetisk OGTT mellem fire og 13 måneder efter fødslen, og én kvinde havde borderline-glukoseintolerance (Tabel 4). Tre kvinder med diabetisk og to med borderline diabetisk OGTT post partum blev ikke fulgt op siden. Tabel 4. Resultater fra oral glukosetolerancetest (OGTT) i puerperiet og senere post partum. Inkluderede Ekskluderede OGTT i puerperiet Antal Uge i puerperiet. 1,1 Spændvidde Tolkning af OGTT: Normal Borderline ) Diabetisk ) OGTT post partum Antal ) 1 5 ) Måned Tolkning af OGTT: Uændret diabetisk... 4 Borderline diabetisk 6 ) Borderline Diabetisk normal.. 1 Borderline normal Testede personer i alt ) To kvinder med borderline-ogtt ikke fulgt op. 2) Tre kvinder med diabetisk OGTT ikke fulgt op. 3) En kvinde med borderline-ogtt ikke fulgt op. 4) Otte OGTT gentaget + en kvinde fulgt op første gang 13 måneder post partum, som ikke indgik i data fra umiddelbar post partum- OGTT. 5) En kvinde som blev fulgt op første gang 18 måneder post partum, men som ikke indgik i data fra umiddelbar post partum-ogtt. 6) Er gravid med gestationel diabetes. Fostervægtratio ved partus 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0, ,0 1,2 1,4 r = 0,49 p<0,05 K-værdi i 33.uge Fig. 1. K-værdi (fald i blodglukose, enhed: 10 2 mmol/1 min 1 ) og fødselvægtsratio hos 27 gravide med gestationel diabetes mellitus før 33. uge. Fødselsvægtsratio = observeret fødselsvægt/forventet fødselsvægt ved samme gestationsalder og køn. Regressionslinje indtegnet. I alt 24 ud af 29 kvinder fik ved ammeperiodens ophør målt fasteglukose og -insulin. Fastende serumværdi af BG>6,1 (=7 mm plasma-bg) som definition på diabetes (10) fandtes kun hos én kvinde med diabetisk og én med borderline-ogtt post partum. Diagnosetidspunktet for GDM fandtes signifikant associeret med diabetisk/borderline-ogtt umiddelbart post partum (henholdsvis før 26. uge, p=0,016, og før 30. uge, p=0,021). Fødselsvægten efter graviditet med GDM fandtes signifikant højere end forventet fødselsvægt korrigeret for gestationsalder og køn (3.701 g 113 mod g 53, p<0,01). Vægtdifferencen (95% sikkerhedsgrænser) var 449 g ( ). Fødselsvægten fandtes invers korreleret til K-værdien (33. uge: r=--0,49; 36. uge: r=--0,43; 38. uge: r=--0,51; alle p<0,05 [Fig. 1]). Diskussion Kvinder med GDM har høj risiko for at få diabetes mellitus, og i vores materiale havde 23% (5/22) fortsat diabetes og 5% (1/22) borderline-diabetes; medregnes fem kvinder, der ikke blev undersøgt efter puerperalperioden, og de syv, som ikke ønskede at deltage (to kvinder havde borderline-diabetes), bliver hyppigheden henholdsvis 8/36 (22%) og 5/36 (13%). Damm et al (3) fandt hos 241 kvinder med GDM en forekomst af 17,4% diabetes og 17% glukoseintolerance efter en median opfølgning på seks år. Den observerede høje diabeteshyppighed i vort studie hænger formentlig sammen med, at kun kvinder med GDM før 34. uge er inkluderet primært, og at der en positiv association med tidlig påvisning af GDM i graviditeten og senere udvikling af diabetes og glukoseintolerance. Et andet aspekt er, at vi måske har underdiagnosticeret GDM i forsøgsperioden. Hvis man forudsætter en incidens på 1% af GDM i den gravide population og 80% af disse kan diagno-

4 4634 V I D E N S K A B O G P R A K S I S sticeres før 34. uge, burde vi have diagnosticeret 54 gravide med GDM i stedet for 36. Dette kan give en risiko for selektionsbias med højere diabeteshyppighed til følge. Vi kunne sætte vore fund i forbindelse med manglende fald i faste-bg fra 33. til 38. uge samt lave og faldende K-værdier ved IVGTT. Flere retrospektive studier har vist, at diabetesudvikling kan forbindes med høj initial faste-bg og BG-niveau i sidste trimester. Vort studie viser, at regelmæssig undersøgelse af glukosemetabolismen kan give væsentlig information om, hvem af kvinderne der har størst risiko for udvikling af diabetes mellitus. Umiddelbart post partum (1-2 uger) havde kun 13 af 27 kvinder normal OGTT. OGTT kan altså bruges til at undersøge, om den gravide har haft GDM. Oats & Beischer (11) fandt, at en tredjedel af 270 kvinder med tidligere GDM havde abnorm OGTT post partum, og netop disse havde størst risiko for diabetes. Vi fandt, at kun yderligere tre kvinder normaliseredes ved senere opfølgning. Dette erstatter dog ikke en prænatal screening. Faste-BG post partum og insulinmålinger under og efter graviditet er ikke særlig sensitive risikomarkører for abnorm OGTT, ligesom der ikke var forskel på BGværdier og areal under kurven ved den primært diagnostiske OGTT. Dette kan dog bero på en type 2-fejl, da der er betydelig variation på disse målinger. Overhyppigheden af adipositas, familiær disposition for diabetes, tidligere GDM og høje tidligere fødselsvægte kan være selektionsbias, da de gravide er screenet og udvalgt efter netop de samme kriterier. Vort materiale er for lille til at give et sikkert skøn over morbiditet blandt børn af GDM-mødre. Hos den gravide er høje værdier ved OGTT fundet associeret med makrosomi og selv en enkelt for høj værdi ved OGTT (= borderline) med præeklampsi (12, 13). Vi finder en korrelation mellem langsomme fald i blodglukose efter intravenøs glukosetolerancetest udtrykt som lave K-værdier og høj fødselsvægt, uafhængigt af kvindens vægt og OGTT-resultat, som viser, at selv mindre forandringer i glukosetolerancen påvirker fødselsvægten. Et indicium for dette er tidligere fundet ved korrelation mellem fødselsvægt og den nyfødtes glukosetolerance. Nyfødte børn af GDM-mødre havde højere K- værdi end børn af normale gravide, og børnenes K-værdi var positivt korreleret til fødselsvægten (14). Fra et obstetrisk synspunkt er det vigtigt med prænatal viden om glukosemetabolismen, idet fostervægten er klart forøget ved GDM (ca. 450 g). Fortsat opfølgning af alle kvinder med tidligere GDM bør ske med OGTT. Jo tidligere diagnosen stilles i graviditeten, desto større findes risikoen for abnorm OGTT post partum. Fortsatte høje og uændrede faste-bg-værdier i serie i sidste trimester kan identificere de kvinder, der har størst risiko for diabetisk/borderline-ogtt efter graviditet. Enkelte faste-bg-målinger post partum synes ikke velegnet til dette formål. Summary Finn Friis Lauszus, Joachim G. Klebe, Ole Winther Rasmussen, Poul Lange Grøn & Karen Sloth Lauszus: Glucose metabolism in women with gestational diabetes during and after pregnancy. Ugeskr Læger 1997; 159: Twenty-nine pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM) diagnosed before the 34th gestational week had three intravenous glucose tolerance tests (IVGTT) performed during pregnancy and a follow-up with OGTT post partum. The women with a normal OGTT post partum had a significant decrease in fasting serum glucose from the 33rd to the 38th week in pregnancy ( mmol/l, p<0.05). However, the women with a diabetic/borderline OGTT showed no decrease in fasting serum glucose during the same period ( mmol/l). The K-value (the diminution rate of blood glucose) of the IVGTT in week 38 was significantly lower in women with puerperal diabetic/borderline OGTT compared with women with a normal post partum OGTT ( vs mmol/l min--1, respectively, p<0.05). Diabetic or borderline diabetic OGTT in the first week post partum was significantly associated with a decrease in the K-value from week 33 to 38 (p<0.05). Early diagnosis of GDM was found to be associated with a pathological OGTT post partum (p<0.05). Five of 22 women (23%) with previous GDM had a diabetic and one (5%) a borderline OGTT at followup four to thirteen months post partum. High fasting serum glucose levels during the last trimester in GDM can identify the women at risk of diabetic/borderline OGTT post partum. Reprints: Finn Friis Lauszus, gynækologisk/obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N. Litteratur 1. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979; 28: Office guide to diagnosis and classification of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. American Diabetes Association. Diabetes Care 1993; 40 (suppl 2): Damm P, Kühl C, Bertelsen A, Mølsted-Petersen L. Predictive factors for the development of diabetes in women with previous gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: Kjos S, Buchanan TA, Greenspoon JS, Monyoro M, Bernstein GS, Mestman JH. Gestational diabetes mellitus: the prevalence of glucose intolerance and diabetes mellitus in the first two months post partum. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: O Sullivan J. Diabetes mellitus after GDM. Diabetes 1991; 40 (suppl 2): Grant PT, Oats JN, Beischer NA. The long-term follow-up of women with gestational diabetes. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1986; 26:

5 V I D E N S K A B O G P R A K S I S Coustan DR, Carpenter MW, O Sullivan PS, Carr SR. Gestational diabetes. Predictors of subsequent disordered glucose metabolism. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: Damm P, Handberg Å, Kühl C, Beck-Nielsen H, Mølsted- Petersen L. Insulin receptor binding and tyrosinekinase activity in skeletal muscle from normal, pregnant women and women with GDM. Obstet Gynecol 1993; 82: LeFloch JP, Escuyer P, Baduin E, Baudon D, Perlemutter L. Blood glucose area under the curve. Diabetes Care 1990; 13: WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus. Second report. WHO Techn Rep Ser 1980; 646: Oats JN, Beischer NA. The persistence of abnormal glucose tolerance after delivery. Obstet Gynecol 1990; 75: Berkus MD. Langer AO. Glucose tolerance test: degree of glucose abnormality correlates with neonatal outcome. Obstet Gynecol 1993; 81: Lindsay MK, Graves W, Klein L. The relationship of one abnormal glucose tolerance test value and pregnancy complications. Obstet Gynecol 1989; 73: Mølsted-Pedersen L. Aspects of carbohydrate metabolism in newborn infants of diabetic mothers. Acta Endocrinol 1972; 69: BOGANMELDELSER Rasmussen LB, Andersen NL, Andersson G, Lange AP, Rasmussen K, Skak-Iversen L et al. Folat og neuralrørsdefekter Rapporten er produceret af en arbejdsgruppe med repræsentation af eksperter inden for forskellige specialer med det formål at udrede, om en øget folatindtagelse hos fertile kvinder kan nedsætte forekomsten af neuralrørsdefekter i Danmark, og i bekræftende fald at vurdere effekt og sikkerhed af øget folatindtag ved kostråd, fødevareberigelse og kosttilskud. Efter en grundig gennemgang af litteraturen konkluderes det, at samtlige kvinder med graviditetsønske bør indtage 400 g per dag i tiden op til og i de første seks uger efter konception, hvilket formodes at nedsætte antallet af neuralrørsdefekter i Danmark. Det konkluderes endvidere, at kvinder, der følger de officielle kostanbefalinger, dvs. indtager 400 g/dag folsyre med kosten, ikke har behov for kosttilskud. Man må medgive, at der er solidt belæg for, at kosttilskud med 400 g/dag folinsyre, evt. i et multivitaminpræparat, kan nedsætte risikoen for at føde et barn med neuralrørsdefekt med 70% hos kvinder uden særlig disposition hertil. Det er naturligvis at foretrække at få tilført folat med kosten, men jeg er på dette punkt uenig i rapportens konklusion: at den samme beskyttelse kan opnås ved indtagelse af en kost, der følger anbefalingerne. Ifølge Levnedsmiddelstyrelsens kostundersøgelse fra 1995 er 90-percentilen for folatindtag hos kvinder i alderen år 347 g/dag, så mindre end 5% af disse kvinder må anslås at indtage de nødvendige 400 g/dag fra kosten. Dertil kommer, at informationer om biotilgængeligheden af folat fra kosten er mangelfulde; men der er holdepunkter for, at den er mindre end 50%, og at der ydermere tabes 10-50% under opbevaring og tilberedning. Så selv om man kunne få kvinderne til at spise efter anbefalingerne, ville kroppen ikke tilføres mere end g/dag. I modsætning hertil optages folinsyre fra kosttilskud mere effektivt. Opgørelser der har vurderet effekten af folsyre fra kosten og folinsyre fra kosttilskud, viser da også, at risikoreduktionen ved et højt indtag fra kosten er ca. 30%, medens kosttilskuddene reducerer risikoen med ca. 70%. Man skal ikke anbefale kosttilskud, hvor kosten kan tilføre tilstrækkelige næringsstoffer; men der er næppe belæg for at antage, at det fulde præventive potentiale udnyttes, medmindre kvinder anbefales et kosttilskud indeholdende 400 g folinsyre daglig. I Holland ofrede man et tocifret millionbeløb på at få fertile kvinder til at tage en tablet med 400 g folinsyre. Kampagnen øgede andelen af kvinder, der tog tilskuddet, fra 0,4 til 4%! Der er i Danmark tradition for at tage vitaminpiller, så kunne man ikke gøre som i USA, hvor alle multivitamin-mineraltabletter indeholder 400 g folinsyre? København: Levnedsmiddelstyrelsen, sider. Pris: 120 kr. ARNE V. ASTRUP