HÅNDTERING AF PSA RECIDIV EFTER RADIKAL PROSTATEKTOMI (RP) Efter radikal prostatektomi (RP) vil PSA værdierne i serum hurtigt falde til umålelige værdier, ofte inden for 3 uger (1). Målbart PSA er entydigt forbundet med tilstedeværelsen af prostata- /prostatacancer-celler. Normalt anvendes ikke ultrasensitive PSA-målemetoder og en PSA-værdi opgivet som < 0,1 ng/ml er synonym med en umålelig lav værdi. Det anbefales, at måle PSA første gang ca. 3 måneder postoperativt. En målbar PSA værdi vil på dette tidspunkt være udtryk for residualt cancervæv i form af mikrometastaser (oftest) eller pelvint rest-væv som flg. af positive marginer. I langt den overvejende del af tilfældene vil biokemisk recidiv forudgå klinisk recidiv med mange år. Meget lavt differentierede tumorer vil dog kunne manifestere sig som rektalt palpabelt lokalrecidiv førend nævneværdig PSA stigning. Patienter med PSA recidiv efter RP vil inden for en 10-årig periode have 60 % risiko for udvikling af kliniske metastaser og 20 % risiko for at dø (2;3). Patienter med lavt differentierede tumorer og kort PSA fordoblingstid (PSADT), vil have en median tid til metastaser på 3 år og en cancerspecifik overlevelse på 5 år (4;5). Definition De fleste er enige om, at en PSA værdi på 0,2 ng/ml repræsenterer biokemisk recidiv (6;7), og der er enighed om, at værdien skal bekræftes ved yderligere en måling. Der er påvist en klar sammenhæng mellem postoperativ PSA-værdi og den senere risiko for udvikling af klinisk recidiv/metastaser. Den prædiktive værdi for fortsat PSA stigning er større hvis PSA grænsen sættes til 0,4 ng/ml frem for 0,2 ng/ml (8), hvorfor en grænseværdi på 0,4 ng/ml også har været foreslået. Det er imidlertid også vist, at effekten af salvage strålebehandling mod formodet lokalrecidiv er større jo lavere PSA-værdien er ved salvage behandlingens start (9). Det er derfor rimeligt at fastlægge en grænse på 0,2 ng/ml for PSA recidiv efter RP; en værdi som er internationalt accepteret. Klinisk undersøgelse Anvendelse af rektaleksploration ved kontrol anbefales ikke rutinemæssigt, da PSA recidiv oftest vil forudgå klinisk recidiv. Ved meget lavt differentierede tumorer bør rektaleksploration dog anvendes på lige fod med PSA måling. Billeddannende modaliteter Billeddannende modaliteter har kun begrænset anvendelighed og anbefales ikke anvendt rutinemæssigt. Anvendelse af TRUS og målrettede biopsier mod anastomosen er diskutabelt. Der er fundet meget varierende sensitivitet og specificitet ved anvendelsen af disse undersøgelsesmetoder 1
(10-13). Eftersom fund af positiv biopsi ikke udelukker samtidig dissemineret sygdom, og negativ biopsi ikke udelukker lokalrecidiv, vil en rutinemæssig biopsistrategi blot gøre beslutningen om evt. salvage strålebehandling vanskelig. PET/CT med 11 C-cholin og 18 F-cholin synes anvendelige til vurdering af recidiv af primær tumor eller lymfeknuderinvolvering (14), men disse metoder er primært anvendelige ved så høje PSA værdier, at kurativt intenderet strålebehandling ikke længere er relevant. Der er således fortsat problematisk at fremstille lokalrecidiv ved lave PSA værdier (< 1,0 ng/ml) grundet metodernes lave sensitivitet i dette område (15;16). Det anbefales derfor ikke rutinemæssigt at anvende disse billedmodaliteter, hvis målet er at vurdere kandidatur for kurativ intenderet stråleterapi. Nyere PET ligander i udvikling kan vise sig klinisk interessante, f.eks. 18 F- eller 68 Ga-prostata-specifik membran antigen (17). Der er ikke dokumentation for, at vurdering af knogleinvolvering med planar knogleskintigrafi, SPECT/CT eller PET/CT (med 18 F-fluorid eller 11 C- eller 18 F-cholin) har anderledes diagnostiske egenskaber ved recidiv versus primær staging (18). Rektaleksploration ved PSA recidiv har kun begrænset diagnostisk anvendelighed (19), se dog ovenfor. Indikatorer for lokalt recidiv vs. dissemineret sygdom Patienter med lokalrecidiv kan behandles med lokal strålebehandling mod prostatalejet i kurativ øjemed, medens patienter med dissemineret sygdom vil være kandidater til enten watchful waiting eller umiddelbar endokrin behandling. Der er derfor et naturligt ønske om at kunne skelne disse 2 patientkategorier fra hinanden. En del patienter med biokemisk recidiv vil kunne have både lokalrecidiv og metastaser. Tidspunktet for PSA recidiv set i relation til operationstidspunktet (tidligt vs. sent recidiv), hastigheden for PSA udviklingen (PSA velocity) og PSADT har indgået i disse overvejelser, idet sent recidiv og langsom PSA udvikling oftere ses ved lokalrecidiv end ved dissemineret sygdom (20-22). Patienter med biokemisk recidiv inden for 2 år postoperativt har større risiko for dissemineret sygdom frem for patienter, hvis sygdom recidiverer senere (23). Meget kort PSADT omkring 4 måneder prædikterer dissemineret sygdom medens lang PSADT på omkring 11 mdr. snarere prædikterer lokal recidiv (24). Man bør dog være opmærksom på, at der grupperne imellem er stort overlap hvad PSADT angår. Høj Gleason score og højt pt-stadium samt positive kirurgiske marginer øger sandsynligheden for lokal-recidiv. Lavt præoperativt PSA niveau og lav Gleason score er vist, at være prædiktorer for et godt resultat efter salvage strålebehandling (= lokal recidiv) (25;26); PSA recidiv hos patienter med præoperativt PSA > 20 ng/ml taler for dissemineret sygdom. Patienter med Gleason score 8, pt3b eller pn1 er i visse serier fundet ikke at have effekt af salvage strålebehandling. 2
Salvage strålebehandling Det er logisk at antage, at salvage strålebehandling kan helbrede patienter med lokalrecidiv, og at chancen for behandlingssucces er størst ved lavest mulige tumorbyrde, dvs. ved så lavt PSA som muligt. Andelen af patienter, som oplever PSA recidivfri overlevelse indtil 10 år efter salvage strålebehandling, er vist at være korreleret til PSA værdierne ved start af salvage strålebehandling. I et retrospektivt amerikansk multicenter studium med 1.540 patienter, der modtog salvage strålebehandling efter RP, fandtes biokemisk recidivfrihed på 32 % for hele populationen. Blandt patienter med PSA < 0,5 ng/l opnåede 48 % biokemisk recidivfrihed og ved PSA > 1,5 ng/l opnåede 18 % respons i form af biokemisk recidivfrihed. Lav Gleason score og lang PSADT var ligeledes korreleret til god prognose (9). I en retrospektiv analyse af 431 post-prostatektomi patienter, som behandledes enten med adjuverende postoperativ strålebehandling (senest 6 mdr. postoperativt) eller med salvage strålebehandling ved PSA recidiv (defineret som PSA nadir + 0,1 ng/ml), påvistes en biokemisk recidivfrihed 48 måneder efter strålebehandling på 79,8 % vs. 60,5 %. PSA > 0,2 ng/ml og Gleason score > 6 var korreleret statistisk signifikant til dårligere behandlingsresultater med kortere biokemisk recidivfrihed (27). En korrelation imellem PSA ved salvage strålebehandlingsstart og prognose er også vist i tidligere serier (28-30). I en sekundær analyse af EORTC 22911 fandtes positive kirurgiske marginer at være korreleret til øget biokemisk recidivfrihed efter salvage strålebehandling; denne effekt blev yderligere forstærket, såfremt bestrålingen blev givet inden PSA nåede en værdi på 0,2 ng/ml (31). I en retrospektiv analyse af 635 mænd, med biokemisk recidiv efter RP, som enten blev observeret eller modtog salvage strålebehandling med eller uden adjuverende endokrin behandling, fandt man, at salvage strålebehandling øgede den cancerspecifikke overlevelse med en faktor 3 (hazard ratio 0,32 (0,19-0,54); p < 0,001). Uafhængigt af andre prognostiske faktorer som f.eks. Gleason score fandt man signifikant øget cancerspecifik overlevelse blandt patienter med relativ kort PSA fordoblingstid (< 6 mdr.) (32). Stephenson et al fandt i overenstemmelse hermed 41 % 6 års PSA recidivfri overlevelse hos patienter med Gleason 8-10, såfremt strålebehandlingen startedes ved lave PSA værdier (9). Den potentielle morbiditet knyttet til salvage strålebehandling taler imod ukritisk brug. ASTRO har anbefalet, at evt. salvage stråleterapi gives inden PSA når 1,5 ng/ml, og at der gives mindst 64 Gy (33), andre har senere anbefalet mindst 66 Gy (34;35). Morbiditeten ved denne dosis er dog beskeden. Nogle patienter oplever milde til moderate akutte lokale gener fra blære og tarm, medens akutte grad 3 til 4 gener er sjældne. I et stort registerstudie med 959 patienter, der fik adjuverende eller salvage strålebehandling, fik 11 % af patienterne grad 2 eller værre vandladningsklager og 5 % 3
havde grad 2 eller værre gastrointestinale bivirkninger. Salvage strålebehandling indebærer en lille risiko (< 1 %) for sekundære neoplasmer i blære og tarm. Der foreligger ikke konsensus vedrørende brug af neoadjuverende, concomittant eller adjuverende endokrin behandling ved salvage strålebehandling. Aktuelt pågår et internationalt multicenter studie (Radicals), hvor patienter med særlig risiko for recidiv efter radikal prostatektomi kan randomiseres til umiddelbar adjuverende strålebehandling vs. senere salvage strålebehandling ved PSA recidiv. Ydermere kan patienterne randomiseres til enten ingen, 6 måneders eller 24 måneders endokrin behandling. Det skal bemærkes, at de foreløbige resultater af et randomiseret studie med strålebehandling efter radikal prostatektomi til patienter med pt3, N0 eller pt2, N0, R1, som randomiseres til +/- endokrin behandling (24 mdr. Bicalutamid) viser signifikant progressionsfri overlevelse i armen med endokrin behandling. Studiet er endnu ikke modent til at vise cancerspecifik overlevelsesgevinst (36) Endokrin behandling Patienter som formodes at have dissemineret sygdom kan tilbydes endokrin behandling. Det anbefales at vurdere patientens risiko for senere morbiditet og død i relation til den forventede restlevetid, inden endokrin behandling påbegyndes. Det er vanskeligt at give eksakte retningslinier for korrekt tidspunkt for institution af endokrin behandling. Retrospektive opgørelser tyder på, at tidlig behandling (inden PSA når værdier på 5 10 ng/ml) kan have signifikant indflydelse på den metastasefri overlevelse hos patienter opereret for Gleason > 7 og/eller ved PSADT på < 12 mdr. (37). Watchful waiting bør indgå i overvejelserne hos patienter med gunstig cancerspecifik prognose specielt i tilfælde af komorbiditet. Se i øvrigt afsnittet om endokrin behandling. RESUME PSA recidiv efter radikal prostatektomi defineres som 2 på hinanden følgende PSA værdier på 0,2 ng/ml. Der er ingen billeddannende modaliteter, som med sikkerhed kan skelne lokal-recidiv fra dissemineret sygdom ved de lave PSA-værdier, hvor beslutningen om behandlingsmodalitet skal træffes. Sent PSA recidiv (> 2 år postoperativt), lang PSADT (> 11 mdr.) og langsom PSA-stigning (< 0,75 ng/ml/år), positive kirurgiske resektionsrande og Gleason score < 8 taler for lokal-recidiv. 4
Tidlig salvage strålebehandling (PSA < 0,5 ng/ml) forbedrer prognosen for helbredelse uanset tidspunkt for PSA recidiv, PSADT og Gleason score. REKOMMANDATIONER Patienter, som opnår umålelige PSA værdier efter radikal prostatektomi, anbefales salvage strålebehandling ved PSA recidiv. Strålebehandling givet mod prostatalejet anbefales institueret så snart recidiv er biokemisk påvist og under alle omstændigheder inden PSA når 0,5 ng/ml Det kan overvejes at supplere salvage strålebehandling med adjuverende endokrin behandling, eks. Bicalutanid 150 mg dgl i 24 mdr., om end der endnu ikke foreligger data på overlevelse. Tidlig endokrin behandling (inden PSA værdier på 5-10 ng/ml) ved recidiv på grund af dissemineret sygdom kan have prognostisk betydning ved Gleason > 7 og/eller PSADT < 12 mdr. 5
Referencer (1) Stamey TA. Prostate specific antigen in the treatment of adecarcinoma of the prostate. Monogr Urol 10, 50-64. 1989. Ref Type: Magazine Article (2) Bianco FJ, Jr., Scardino PT, Eastham JA. Radical prostatectomy: long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function ("trifecta"). Urology 2005 Nov;66(5 Suppl):83-94. (3) Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA 1999 May 5;281(17):1591-7. (4) Chisholm GD, Stone AR, Beynon LL, Merrick MV. The bone scan as a tumour marker in prostatic carcinoma. Eur Urol 1982;8(5):257-60. (5) Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005 Jul 27;294(4):433-9. (6) Boccon-Gibod L, Djavan WB, Hammerer P, Hoeltl W, Kattan MW, Prayer-Galetti T, et al. Management of prostate-specific antigen relapse in prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2004 Apr;58(4):382-90. (7) Bossi A, Briganti A. Prostate cancer: AUA-ASTRO guidelines for post-rp radiation fail to go nuclear. Nat Rev Urol 2013 Sep;10(9):498-9. (8) Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H. Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point? J Urol 2001 Apr;165(4):1146-51. (9) Stephenson AJ, Scardino PT, Kattan MW, Pisansky TM, Slawin KM, Klein EA, et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2007 May 20;25(15):2035-41. (10) Saleem MD, Sanders H, Abu EN, El Galley R. Factors predicting cancer detection in biopsy of the prostatic fossa after radical prostatectomy. Urology 1998 Feb;51(2):283-6. (11) Leventis AK, Shariat SF, Slawin KM. Local recurrence after radical prostatectomy: correlation of US features with prostatic fossa biopsy findings. Radiology 2001 May;219(2):432-9. (12) Scattoni V, Roscigno M, Raber M, Montorsi F, Da Pozzo L, Guazzoni G, et al. Multiple vesico-urethral biopsies following radical prostatectomy: the predictive roles of TRUS, DRE, PSA and the pathological stage. Eur Urol 2003 Oct;44(4):407-14. (13) Connolly JA, Shinohara K, Presti JC, Jr., Carroll PR. Local recurrence after radical prostatectomy: characteristics in size, location, and relationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Urology 1996 Feb;47(2):225-31. 6
(14) Picchio M, Messa C, Landoni C, Gianolli L, Sironi S, Brioschi M, et al. Value of [11C]choline-positron emission tomography for re-staging prostate cancer: a comparison with [18F]fluorodeoxyglucose-positron emission tomography. J Urol 2003 Apr;169(4):1337-40. (15) Vees H, Buchegger F, Albrecht S, Khan H, Husarik D, Zaidi H, et al. 18F-choline and/or 11C-acetate positron emission tomography: detection of residual or progressive subclinical disease at very low prostate-specific antigen values (<1 ng/ml) after radical prostatectomy. BJU Int 2007 Jun;99(6):1415-20. (16) Bauman G, Belhocine T, Kovacs M, Ward A, Beheshti M, Rachinsky I. 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a systematic review of the literature. Prostate Cancer Prostatic Dis 2012 Mar;15(1):45-55. (17) Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, Eder M, Eisenhut M, Linhart HG, et al. Comparison of PET imaging with a Ga-labelled PSMA ligand and F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013 Sep 27. (18) Wondergem M, van der Zant FM, van der Ploeg T, Knol RJ. A literature review of 18Ffluoride PET/CT and 18F-choline or 11C-choline PET/CT for detection of bone metastases in patients with prostate cancer. Nucl Med Commun 2013 Jul 30. (19) Obek C, Neulander E, Sadek S, Soloway MS. Is there a role for digital rectal examination in the followup of patients after radical prostatectomy? J Urol 1999 Sep;162(3 Pt 1):762-4. (20) Neulander EZ, Soloway MS. Failure after radical prostatectomy. Urology 2003 Jan;61(1):30-6. (21) Jhaveri FM, Klein EA. How to explore the patient with a rising PSA after radical prostatectomy: defining local versus systemic failure. Semin Urol Oncol 1999 Aug;17(3):130-4. (22) Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J Urol 2000 Jun;163(6):1632-42. (23) Partin AW, Oesterling JE. The clinical usefulness of prostate specific antigen: update 1994. J Urol 1994 Nov;152(5 Pt 1):1358-68. (24) Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol 1994 Nov;152(5 Pt 2):1821-5. (25) Stephenson AJ, Shariat SF, Zelefsky MJ, Kattan MW, Butler EB, Teh BS, et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA 2004 Mar 17;291(11):1325-32. (26) Cheung R, Kamat AM, de CR, Allen PK, Lee AK, Tucker SL, et al. Outcome of salvage radiotherapy for biochemical failure after radical prostatectomy with or without hormonal therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Sep 1;63(1):134-40. 7
(27) Jereczek-Fossa BA, Zerini D, Vavassori A, Fodor C, Santoro L, Minissale A, et al. Sooner or later? Outcome analysis of 431 prostate cancer patients treated with postoperative or salvage radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 May 1;74(1):115-25. (28) Song DY, Thompson TL, Ramakrishnan V, Harrison R, Bhavsar N, Onaodowan O, et al. Salvage radiotherapy for rising or persistent PSA after radical prostatectomy. Urology 2002 Aug;60(2):281-7. (29) Koppie TM, Grossfeld GD, Nudell DM, Weinberg VK, Carroll PR. Is anastomotic biopsy necessary before radiotherapy after radical prostatectomy? J Urol 2001 Jul;166(1):111-5. (30) Vanuytsel L, Janssens G, Van Poppel H, Rijnders A, Baert L. Radiotherapy for PSA recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol 2001 Apr;39(4):425-9. (31) Van der Kwast TH, Collette L, Bolla M. Adjuvant radiotherapy after surgery for pathologically advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2007 Dec 10;25(35):5671-2. (32) Trock BJ, Han M, Freedland SJ, Humphreys EB, DeWeese TL, Partin AW, et al. Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2008 Jun 18;299(23):2760-9. (33) Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999 Apr;17(4):1155. (34) Forman JD, Meetze K, Pontes E, Wood DP, Jr., Shamsa F, Rana T, et al. Therapeutic irradiation for patients with an elevated post-prostatectomy prostate specific antigen level. J Urol 1997 Oct;158(4):1436-9. (35) Garg MK, Tekyi-Mensah S, Bolton S, Velasco J, Pontes E, Wood DP, Jr., et al. Impact of postprostatectomy prostate-specific antigen nadir on outcomes following salvage radiotherapy. Urology 1998 Jun;51(6):998-1002. (36) Shipley WU, Hunt D, Lukka HR, Major P, Heney NM, Grignon D, et al. Initial report of RTOG 9601, a phase III trial in prostate cancer: Effect of anti-androgen therapy (AAT) with bicalutamide during and after radiation therapy (RT) on freedom from progression and incidence of metastatic disease in patients following radical prostatectomy (RP) with pt2-3,n0 disease and elevated PSA levels. J Clin Oncol 29[suppl 7]. 2011. Ref Type: Abstract (37) Moul JW, Wu H, Sun L, McLeod DG, Amling C, Donahue T, et al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific antigen only recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Urol 2004 Mar;171(3):1141-7. 8