Tumorbiologi og klinisk onkologi

Transkript

1 Prostatacancer t Tumorbiologi og klinisk onkologi Klaus Brasso, Urologisk afdeling D, Rigshospitalet

2 Hvis det bliver uforståeligt

3 Prostata Valnød-stor kirtel på ca. 20 g Beliggende under blæren og omslutter bagerste del af urinrøret Vækst og funktion af prostata stimuleres af mandligt hormon, der primært kommer fra testiklerne Forstørrelse, god- eller ondartet, kan føre til vandladningsproblemer Producerer sædvæske PSA - prostata specifikt antigen - er et enzym, der produceres i prostata og kan måles i blodet

4 Prostatacancer - Epidemiologi Den hyppigste cancerform blandt danske mænd > 3500 tilfælde i 2007 Risiko for sygdommen tiltager stærkt med stigende alder Hyppig i Vesten - sjælden i Asien Ca. hvert 10. tilfælde kan være arvelig

5 Prostatacancer - Epidemiologi Stor geografisk variation i klinisk PC Ens forekomst af histologisk PC (>40% hos >60 år) I Danmark 3598 nye tilfælde (2007) 1105 døde af PC (2005) Incidensen i Sverige er næsten dobbelt så stor som i Danmark. Mortalitet ens

6 Prostatacancer - Epidemiologi Risikofaktorer Køn, alder og race Arv: Heriditær PC Loci på blandt andet kromosom 1 og X Udgør ca 8-10% Miljø: Animalsk fedt D-vitamin, tungmetaller, virus, sexualvaner, endokrine faktorer Protektive faktorer? Phytoøstrogener E-vitamin, Selen

7 Prostata Cancer - Epidemiologi Lokaliseret T 1 -T % Lokalt avanceret og / eller lymfeknude metastaser T 3 -T 4, N % Metastaserende 26.5 % Cancerregisteret (28.2 % uden oplyst stadie)

8 Prostatacancer incidens og mortalitet antal > Mortalitet/Incidens t/i id ratio:

9 Prostatacancer i Danmark alle > 70 alle < i id i i å d f i d Den seneste incidensstigning på grund af et stigende antal mænd < 70 år med lokaliseret sygdom

10 Tidlig prostatacancer - Symptomer Vandladningssymptomer Blod i urin Blod i sæd Mindre sædportioner Smerter i mellemkødet

11 Prostatacancer - Symptomer Knoglesmerter Blodmangel l Træthed Vægttab Sene Tryk på rygmarv med føleforstyrrelser og risiko for lammelser Tryk på urinledere med uræmi

12 Prostata Specifikt Antigen PSA Organspecifik, ikke cancerspecifik markør Serum-PSA: Risiko for c.prost. Tumorbyrde (stadie) Behandlingseffekt Sygdomsprogression Glykoprotein Proteinase - (Serinase) PSA

13 PSA Normalområde 0-4 4ng/ml 1 ud af 3 mænd med PSA > 4 ng/ml har PC 2 ud af 3 mænd med PSA > 4 ng/ml har ikke PC ng/ml

14 PSA - Falsk Positive, Falsk PSA Negative Normal BPH Cancer ng/ml

15 PSA - Falsk Positive, Falsk PSA Negative Normal BPH Cancer ng/ml >

16 PSA - Falsk Positive,,Falsk PSA Negative Normal BPH Cancer ng/ml

17 Prostatacancer - Hvordan stilles diagnosen? Mistanke om prostatacancer når symptomer er tilstede prostata føles hård ved rektal palpation serum PSA er forhøjet Mistanken må af- eller bekræftes ved biopsi

18 Prostatacancer Diagnose - Biopsi Indsæt tyrefægter billedet her

19 Prostatacancer Diagnose - Biopsi Histologisk verifikation - næsten altid Biopsi: Transrektalt Digitalt UL vejledt Transperinealt TURP

20 Prostatacancer Diagnose - Biopsi

21

22 Prostatacancer t - Celle- og vækstmønster Højt differentieret Celler og væv ligner normalt prostatavæv Vokser langsomt, derfor bedre prognose Moderat differentieret Lavt differentieret Ingen lighed med normalt væv - celler vokser vildt Hurtig vækst, derfor alvorligere prognose

23 Prostata Cancer Gleason Gradering I III Grader fra 1-5 baseret på vækstmønsteret IV Score: 2-10 V (Summen af de 2 dominerende grader)

24 Prostatacancer - Stadieindeling T Udbredning af svulsten i prostata: digital rektal palpation ultralydsscanning gennem rektum (TRUS) Spredning til lymfeknuder: N CT skanning g( (evt MRI) kirurgi M Metastaser: knogleskanning (scintigrafi) røntgen af knogler og lunger

25 Prostatacancer - Stadieindeling Udbredning af svulsten i prostata: T T1 a/b/c, T2 a/b/c, T3 a/b, T4 a/b N M Spredning til lymfeknuder: No / N1 / Nx Metastaser: Mo / M1 / Mx

26 Prostatacancer Stadieinddeling - T kategori Undersøgelser: Rektaleksploration k l ti Transrektal ultralyd MRI T 1-2 lokaliseret T 3-4 lokalt avanceret

27 Stadieinddeling Transrektal Ultralydscanning Ultralyd l med mistanke om indvækst i vesicula seminalis

28 Magnetisk Resonans med Rektal Spole

29 +/- Lymfeknudemetastaser Bestemmelse af N -Kategori Lymfedrænage: hypogastrica - obturatorius - iliaca externa - præsakrale -..lymfeknuder Lymfangiografi CT skanning af pelvis MRI med helkropsspole l Lymfadenektomi

30 Sandsynlighed (%) for Lymfeknudemetastaser PSA, T-kategori og Gleason-score score Gleason PSA 4-10 ng/ml PSA > 20 ng/ml Score T1c T2a T3a T1c T2a T3a Partin et al, JAMA 1997

31 Knoglemetastaser ved Prostatacancer Knoglescintigrafi MRI

32 Prostatacancer udredning Klinisk lokaliseret e prostatacancer ce T1c T2c, Gleason <= 6, PSA < 10 Ingen supplerende undersøgelser Biopsi fra vesikula seminalis hvis pos. basis Gleason > 7 eller PSA > 10 Knoglescintigrafi / MR scanning Evt. supplerende CT-scanning, PSA > 20 eller klinisk mistanke om positive lymfeknuder

33 Prostatacancer udredning Klinisk lokalavanceret e prostatacancer ce T3a/b 3/b Knoglescintigrafi CT scanning af abdomen Lymfadenektomi Klinisk mistanke om metastatisk sygdom Knoglescintigrafi

34 Behandling af Prostatacancer Behandlingen skal afpasses til patientens situation

35 Behandling af Prostatacancer Radikal prostatektomi Strålebehandling Observation Hormonbehandling + Strålebehandling Hormonbehandling

36 Lokaliseret prostatacancer - Behandling Observation - Watchful waiting - hormonbehandling ved progression Active surveillance - overvågning med henblik på eventuel senere kurativ terapi Strålebehandling - ekstern op til 72 Gy kombineret med endokrin terapi eller intern radioaktive partikler (seeds) i prostata t Radikal prostatektomi -operativ fjernelse af hele prostata

37 Lokaliseret prostatacancer - Hvilken behandling til hvem? Radikal prostatektomi i øvrigt raske mænd med forventet restlevetid på år - < 70 år Strålebehandling mænd under 70 år, der ikke er kandidater til kirurgi Active surveillance mænd med lav tumorbyrde, lav PSA Observation mænd over 70 år mænd med betydende komorbiditet

38 Radikal Prostatektomi - Indikationer Tumor: Lokaliseret uden gennemvækst af kapsel T1a-T2c, T2c, N0, M0 PSA < 10 (20) ng/ml Patient: I øvrigt rask Forventet levetid ubehandlet bh forløb; lb > år Accept af mulig inkontinens og erektiv dysfunktion

39 Radikal prostatektomi - Bivirkninger Erektiv dysfunktion % Urininkontinens 10 % Striktur af anastomose 5-15 % Postop. mortalitet < 0,5% Hernier, rectumlæsion m.m.

40 Radikal prostatektomi - Bivirkninger Erektiv dysfunktion afhænger af præoperativ funktion og mulighed for nervesparende kirurgi. Urininkontinens afhænger af alder, vægt, prostatastørrelse og nervesparende kirurgi

41 Radikal Prostatektomi - Anatomi Patrick Walsh 1998

42 Radikal prostatektomi - Nervesparende Nervesparende kirurgi i kan tilbydes, hvis PSA < 10 Gleason < 7 Ingen tumor i apex klinisk eller bioptisk

43 Kontraindikationer Avanceret cancer Tidligere bækkenfraktur med urethra læsion Manglende accept af erektiv dysfunktion Tidligere bækkenkirurgi Udtalt imperiøsitet i it t med/uden d uhæmmede detrusorkontraktioner Misforhold mellem højde og vægt

44 Ekstern Strålebehandling

45 Ekstern Strålebehandling Strålebehandling kombineres med hormonbehandling Lav risiko, Gleason < 7, PSA < 10, < T2b, ingen hormonbehandling Intermediær risiko, Gleason 7, eller PSA eller T2c 3 mdr. neoadjuverende erende behandling Høj risiko, Gleason > 7, PSA > 20, eller T3 3 mdrs. neoadjuverende og 2 års adjuverende behandling

46 BRACHYTHERAPY Seed Implantation

47 Strålebehandling - Bivirkninger Urininkontinens 3-10% Rejsningsbesvær 25-40% Skade på endetarm 2-5% Urinrørsforsnævring op til 8% Stråle-blærekatar 20-30% Sekundær stråleinduceret cancer blære og rectum 1,5-2

48 Lokaliseret prostatacancer - Nye behandlinger Cryoterapi HIFU, High Intensity Focused Ultrasonography

49 Avanceret prostata cancer John Hunter Charles Huggins Schally et al, 1971 The prostate depends Bilateral orchidectomy upon it intact tt testicular ti or estrogens improved function clinical condition and reduced serum phosphatase (1941) Synthetic LHRH super-agonists able to paradoxically suppress LH release

50 Prostata og testosteron

51 Prostata og testosteron

52 Prostata og testosteron

53 Prostatacancer behandling Prostatacancer - hormonbehandling 1 : Kastraktion LHRH MAB Antiandrogen 2 : Antiandrogen Stop antiandrogen (5α-reductase inhib) (skift antiandrogen) Forfra Kastraktion Estrogen (skift antiandrogen) Estrogen Prednisolon Prednisolon Kemoterapi - Angiogenesehæmmere - Ketoconazol

54 Avanceret prostatacancer - Behandling Hormonbehandling - fjernelse/hæmning af mandlige hormoner kirurgisk fjernelse af testiklerne medicinsk hæmning af testiklernes funktion medicinsk blokade af det mandlige hormon

55 Kirurgisk fjernelse af testiklerne Kræver indlæggelse l og bedøvelse Lille risiko for blødning/infektion God effekt - anses som standardbehandling Tab af seksualfunktion Hedeture hos ca. 50% Osteoporose Metabolisk syndrom

56 Medicinsk hæmning af testiklerne Gives som indsprøjtning hver 4-52 uge Opblussen af symptomer de første 2 uger Effekt som kirurgisk fjernelse af testiklerne Tab af seksualfunktion Hedeture hos ca. 60% Kostbar Bivirkninger som orkiektomi

57 Medicinsk blokade af mandligt Tabletbehandling hormon Bevaret seksualfunktion er mulig Effekt marginalt dårligere end kirurgisk fjernelse af testiklerne Hævelse og ømhed af brystkirtler hos 50% Andre bivirkninger afhængigt af præparat Kostbar

58 Og nu en tissepause

59 Prostatacancerbetænkning Patienter,, hos hvem symptomer eller fund gør prostatacancer til en diagnostisk i mulighed.. - Mænd med mindst to nære slægtninge g med prostatacancer..* - PSA baseret screening anbefales ikke *Årligt PSA fra 45 år eller 5-7 år før tidligste debut i familien

60 PROPA annonce kampagne sommer 2008 Hyppig vandladningstrang d kan skyldes kld prostatakræft Symptomer på prostatakræft: Hyppig vandladningstrang Slap stråle Startbesvær Smerte i bækken Blod i urinen Hvert år rammes 3000 mænd af denne form for kræft. Læs mere på propa.dk PROPA ProstataCancer Patientforeningen

61 Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer 10 års cancer specifik overlevelse Behandling RP ERT WW Højtdiff Middeldiff Lavt diff Adolfsson Lu-Yoa GL. Lancet 1997

62 Klinisk i lokaliseret li prostatacancer t PCa mortalitet > 60% Levetid forkortet med 50% Signifikant morbiditet Flertallet undergik prostatakirurgi og kastrationsbehandling Signifikant øget behov for hospitalisering sammenlignet med baggrundsbefolkningen Brasso,

63 10 year Survival Free of Biochemical Failure Partin et al 1993: Ohori et al 1994: T1a/c 100 % T1b 91 % T2a 76 % pt % T2b 52 % >pt2 59 % T2c 60 %

64 Klinisk lokaliseret prostatacancer - behandling SPCG 4. Bill Axelsson NEJM 2007,

65 Prostate cancer curative treatment Bill-Axelson et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting. SPCG-4 study. JNCI 2008;16: % reduction in risk of PC death after 12 years Absolute reduction in PC mortality 5.4% Number needed to treat ~ 20 Significant reduction in risk of metastasis RR 0.65, however absolute risk reduction only 6.7%

66 Klinisk lokalavanceret prostatacancer - behandling Bolla, NEJM

67 Hormonbehandling og prostatacancer, hvem og hvornår Absolutte indikationer manifest eller truende medullær kompression udbredte knoglemetastaser ureter obstruktion Relative indikationer avanceret sygdom T3/T4 N+ sygdom efter radikal prostatektomi knoglemetastaser

68 Early vs Deferred Endocrine Therapy Survival Difference??? Død Tumor byrde M-1 Tid

69 Hormonbehandling og prostatacancer, hvem og hvornår 1218 patienter med enten lokaliseret eller lokalavanceret PC randomiseret til standardbehandling +/- antiandrogen (Casodex) Iversen P et. al. Scand J Urol Nephrol 2006; 40:

70 Hormonbehandling og prostatacancer, hvem og hvornår Lokaliseret PC Hazard > 1 = overdødelighed i Casodex armen Iversen P et. al. Scand J Urol Nephrol 2006; 40:

71 Hormonbehandling og prostatacancer, hvem og hvornår Lokalavanceret kl PC Hazard > 1 = overdødelighed i Casodex armen Iversen P et. al. Scand J Urol Nephrol 2006; 40:

72 Svigt af primær behandling, radikal prostatektomi Freedland SJ. JAMA 2005;294:

73 Svigt af primær behandling, radikal prostatektomi Freedland SJ. JAMA 2005;294:

74 Svigt af primær behandling, radikal prostatektomi Freedland SJ. JAMA 2005;294:

75 Svigt af primær behandling, radikal prostatektomi Lokalt recidiv eller fjernmetastaser? Lokalt recidiv Margen positiv cancer Biokemisk recidiv frihed > 1 år PSA doblingstid > 12 mdr Salvage strålebehandling eller sen hormonbehandling Fjernmetastaser Hurtigt biokemisk recidiv PSA doblingstid kort Margen negativ cancer Hormonbehandling afhængigt g af PSA-niveau og doblingstid

76 Svigt af primær behandling, strålebehandling Cryobehandling ved påvist tlokal lrecidiv Hormonbehandling Salvage radikal prostatektomi

77 Prostatacancer screening???

78 Screening Leadtime bias, gevinst på grund af tidligere diagnose Lengthtime bias, gevinst på grund af fredeligere cancere i screening Overdiagnostik, diagnose af sygdomme som ikke vil blive kliniske Overbehandling, behandling af sygdom som ikke medfører mortalitet eller morbiditet

79 Prostatacancer - Lang udviklingshistorie Lokaliseret Lokalt avanceret Metastaseret år 5-10 år 1,5-10 år Svulsten kun i selve prostata Svulsten vokset igennem prostata og/eller med spredning til lymfekirtler Spredning til andre steder i kroppen - metastaser

80 Prostatacancer før og efter screening PIN Regional N+ Lokaliseret M+ Potentiel kurabel PC

81 Screening for Prostatacancer Formål PIN Regional N+ Lokaliseret M+ Målet er at reducere dødeligheden ikke at finde flere mænd med cancer

82 Den ligger lige til højrebenet..! eller..?

83 Screening for PC??? American Urological la Association i PSA årligt for > 50 år med mere end 10 års forventet levetid American Cancer Society PSA + DRE årligt for > 50 år og mere end 10 års forventet levetid Canadian Task Force on Preventive Health Care American College of Physicians American College of Preventive Medicine US Preventive Servicws Task Force alle fraråder rutine screening for PC

84 Screening for Prostatacancer Flere og yngre patienter med PC Mindre syge på diagnose tidspunktet klinisk i k/bi biokemisk i k/hi histologisk i Længere overlevelse med PC Endemålet; reduktion i mortalitet er ikke dokumenteret

85 Prostatacancer før PSA Klinisk detektion Overlevelse Død

86 Prostatacancer PSA-screening PSA induceret leadtime bias ~ 7-10 år Lead time Overlevelsen forlænges

87 Prostate t Cancer after PSA Lead time Overlevelsen forlænges

88 A model of the natural history of screen-detected PCa Parker C. Br J Cancer 2006;94:1361-8

89 Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian mænd (55-74 år), Årlig PSA i 6 år, Årlig rektaleksploration i 4 år PSA > 4 eller suspekt rektaleksploration screening ikke screening Deltager 85%-86% Screenet 40-52% 2820 PC 2322 PC 1,2 (1,2-1,3) 50 PC død 44 PC død 1,1 1 (0,8-17) 1,7) Andriole, New Eng J Med 2009;360:1310-9

90 European Randomised Study on Prostate Cancer Screening - ERSPC mænd d( (50-74 å) år), PSA-screening hvert 2-4. år PSA > 3, follow-up 9 år Screening Kontrolarm Antal PC (8,2%) (4,8%) PC dødd Risikoreduktion 20% Number needed dto screen 1410 Number needed to treat 48 Schröeder, N Eng J Med 2009;360:1320-8

91 Prostatacancer screening i Danmark??? 1200 dødsfald af PC, mål 25% reduktion. Der skal screenes Der skal opereres mænd mænd Risiko for at dø af PC 3% Risiko for ikke at dø af PC 97% Gevinst ved screening (25% af 3%) 97,75%

92 Prostatacancer Hvor stort er problemet??

93 Prostatacancer i Danmark Incidens nye tilfælde / Mortalitet Antal døde / Sundhedsstyrelsen august 2008

94 Udvikling i Incidens og Prævalens Antal nye pt./år t/å Antal pt.er med PC Incidens Prævalens

95 Prostatacancer og anden Urologisk Cancer Ambulante Besøg i DK Sundhedsstyrelsen 2006

96 Screening for PCa - Konklusioner Evidens for fald i mortalitet Betydelig overbehandling en realitet DUS fraråder generel screening Usystematisk screening pågår PSA er kommet for at blive

97 Tidlig Prostatacancer - Udfordringen Ordet cancer udløser aggressive behandlingsønsker og -strategier Diagnosen af tidlig PCa må afkobles fra automatisk og aggressiv behandling Dette repræsenterer en gigantisk udfording Kommunikation i Uddannelse Forskning

98 Tilhør den hvide race, men dyrk solen Motionèr, hold dig slank Spis som en kanin Spis Selen og E-vitaminer og fyld efter med NSAID præparater Hvordan undgår man at få prostatacancer t? Sex? undgå det for en sikkerheds skyld! Ryg ikke Spis tonsvis af tomater Så der er ikke meget at grine af!! Drik 2 liter grøn te hver dag

99 Stofgruppe 5-alfa-reduktasehæmmere Statiner NSAID Selen Vitamin D/E Lycopener Soya/fytoøstrogen Prostatacancer - prævention Kemoprævention Effekt Incidens Avanceret cancer Incidens (kun aspirin) Incidens Incidens Incidens Incidens Grøn te Incidens

100 Dietary Intake of Phytoestrogens,Estrogen Receptor-beta Polymorphisms and the Risk of Prostate Cancer. Our study provides strong evidence that high intake of phytoestrogens substantially reduce prostate cancer risk among men with specific polymorphic variation in the promoter region of estrogen receptor-beta gene Hedelin M. Prostate 2006;66:

101 Prostatacancer - prævention PCPT-studiet mænd med normal rektaleksploration og PSA < 3 Randomiset til Finasterid 5 mg eller placebo Cancer detektion hhv. 18,4% og 24,4% efter 7 år Reduce studiet ca mænd med negative biopsier < 6 måneder før start og PSA 2,5-10 Randomiset til Dutasterid eller placebo. Rebiopsi efter 2 og 4 år Cancer detektion i alt 22,5% ca. 20% risikoreduktion

102 Prostatacancer - et kig ud i fremtiden Stigende incidens id - PSA-screening Differentieret behandling af tidlig cancer Forbedringer i hormonbehandling Kemoterapi Nye terapeutiske modaliteter Angiogenese hæmmere Tyrosinkinase hæmmere Vacciner - immunterapi

103 Enden er nået

104 PSA måling i praksis 56 årig mand, uden LUTS, søger egen læge PSA målt til årig mand ses igen efter 1 år, PSA nu 18 Udredning; T3N+M-, umiddelbar hormonbehandling Efter 2 år er patienten hormonrefraktær og i progression trods kemoterapi Hva gik galt???

105 PSA måling i praksis 73 årig mand med velbehandlet LUTS, søger egen læge med urinvejsinfektion, PSA 8 Henvist til urologisk afdeling PSA faldet til 6 1. sæt biopsier uden malignitet PSA falder til 4, rebiopsi 1 focus få mm Gleason 6 Viderehenvist til kurativ terapi, PSA nu 2 Opereret og kureret Hva gik galt???

106 PSA måling i praksis 56 årig mand, uden LUTS, søger egen læge PSA målt til årig mand ses igen efter 1 år, PSA nu 18 Udredning; T3N+M-, umiddelbar hormonbehandling Efter 2 år er patienten hormonrefraktær og i progression trods kemoterapi Hva gik galt???

107 PSA måling i praksis 73 årig mand med velbehandlet LUTS, søger egen læge med urinvejsinfektion, PSA 8 Henvist til urologisk afdeling PSA faldet til 6 1. sæt biopsier uden malignitet PSA falder til 4, rebiopsi 1 focus få mm Gleason 6 Viderehenvist til kurativ terapi, PSA nu 2 Opereret og kureret Hva gik galt???

108 PSA måling i praksis 56 årig mand, uden LUTS, søger egen læge PSA målt til årig mand ses igen efter 1 år, PSA nu 18 Udredning; T3N+M-, umiddelbar hormonbehandling Efter 2 år er patienten hormonrefraktær og i progression trods kemoterapi Hva gik galt???

109 PSA måling i praksis 73 årig mand med velbehandlet LUTS, søger egen læge med urinvejsinfektion, PSA 8 Henvist til urologisk afdeling PSA faldet til 6 1. sæt biopsier uden malignitet PSA falder til 4, rebiopsi 1 focus få mm Gleason 6 Viderehenvist til kurativ terapi, PSA nu 2 Opereret og kureret Hva gik galt???

110 PSA måling i praksis 56 årig mand, uden LUTS, søger egen læge PSA målt til årig mand ses igen efter 1 år, PSA nu 18 Udredning; T3N+M-, umiddelbar hormonbehandling Efter 2 år er patienten hormonrefraktær og i progression trods kemoterapi Hva gik galt???

111 PSA måling i praksis 73 årig mand med velbehandlet LUTS, søger egen læge med urinvejsinfektion, PSA 8 Henvist til urologisk afdeling PSA faldet til 6 1. sæt biopsier uden malignitet PSA falder til 4, rebiopsi 1 focus få mm Gleason 6 Viderehenvist til kurativ terapi, PSA nu 2 Opereret og kureret Hva gik galt???

112 PSA måling i praksis 56 årig mand, uden LUTS, søger egen læge PSA målt til årig mand ses igen efter 1 år, PSA nu 18 Udredning; T3N+M-, umiddelbar hormonbehandling Efter 2 år er patienten hormonrefraktær og i progression trods kemoterapi Hva gik galt???

113 PSA måling i praksis 73 årig mand med velbehandlet LUTS, søger egen læge med urinvejsinfektion, PSA 8 Henvist til urologisk afdeling PSA faldet til 6 1. sæt biopsier uden malignitet PSA falder til 4, rebiopsi 1 focus få mm Gleason 6 Viderehenvist til kurativ terapi, PSA nu 2 Opereret og kureret Hva gik galt???

114 PSA måling i praksis Antal PSA-målinger Københavns Praktiserende Læger Antallet af PSA målinger er 6 doblet