Den nyeste udvikling af medicin og behandlingsregimer Kapitel 9 gennemgår udviklingen af de allernyeste behandlingstiltag inden for myelomatose. I starten af kapitlet beskrives udvikling af lægemidler og afprøvning i præ-kliniske og kliniske forsøg generelt. 9 sygeplejerske info om myelomatose
Introduktion Udviklingen af et nyt lægemiddel er en proces, som er dyr, tidskrævende og forbundet med en høj grad af kontrol. Det kan tage fra 10 til 15 år og koste over 5 mia. kr at bringe et præparat fra ide til markedsføring, herunder også præ-kliniske og kliniske forsøg samt godkendelse af myndighederne. På trods af de særdeles høje udgifter og et stort tidsforbrug er der ingen garanti for succes, idet der er en stor spildprocent under udviklingen af nye lægemidler. Kun 5 ud af 5000 stoffer, som bliver undersøgt i laboratoriet, når frem til at blive afprøvet i klinikken, og kun ét af disse 5 vil blive markedsført (Figur 1). I de seneste år har videnskabelige fremskridt gjort det muligt at identificere molekylære mål i cellebiologien, specifikke for cancerceller, for behandling. Det har resulteret i målrettet behandling (også kaldet targeteret behandling (target = mål på engelsk)), som er mere selektiv, mere effektiv og mindre toksisk. Sandsynligvis vil fremkomsten af disse nye målrettede behandlinger føre til yderligere stigning i udgifterne til udvikling af medicin og medføre, at medicinalfirmaer vil tage endnu højere priser for deres produkter for at dække omkostningerne. Figur 1. Antallet af lægemidler, der kommer på markedet Tiden fra udvikling af et præparat til godkendelse er generelt blevet kortere, idet flere stoffer bliver godkendt tidligere i forløbet af deres udviklingsprogram end førhen. Udviklingen af nye lægemidler Første trin i processen med at udvikle ny medicin er at opdage et nyt stof. Tidligere blev mange stoffer opdaget enten ved et rent tilfælde, som f.eks. penicillin, eller ved at analysere den aktive ingrediens af forskellige midler, kendt fra folke-medicinen, f.eks. ved kinin. En nyere tilgang i forskningen er at opnå indsigt i, hvordan sygdom kontrolleres på det molekylære og fysiologiske plan og derudfra målrette specifikke stoffers virkning på baggrund af denne viden. Opdagelsen af nye stoffer er i dag en systematisk proces, som indebærer screening af mange stoffer, hvor hele biblioteker af kemiske stoffer testes for deres evne til at påvirke det ønskede mål. Hvis målet f.eks. er et protein, som spiller en specifik rolle for væksten og overlevelsen af myelomceller, vil de kemiske stoffer blive testet for deres evne til at hæmme produktionen af netop dette protein. Det ideelle præparat er dét, som kun påvirker det valgte mål og ikke andre lignende mål. Det er usandsynligt, at man finder den perfekte kandidat til et nyt lægemiddel i denne indledende screening. Oftest finder man flere mulige stoffer, og disse bliver derefter modificeret af kemikere for at forbedre visse egenskaber yderligere, hvorved stofferne bliver mere egnede til prækliniske og kliniske undersøgelser. En anden metode til opdagelse af nye lægemidler er at forbedre et eksisterende molekyle ved at ændre dets struktur. Som et eksempel har thalidomid vist sig at have kraftig antimyelom effekt, men brugen af stoffet har været begrænset af dets fosterskadelige egenskaber og andre bivirkninger. Thalidomid-molekylet er nu blevet modificeret, og der er blevet udviklet en gruppe af lægemidler, kaldet IMiDs (Immunmodulerende Drugs), som har lignende og endda bedre effekt end thalidomid samt færre bivirkninger.
Præ-kliniske forsøg Når det målrettede lægemiddel er blevet fremstillet, skal der gennemføres omfattende forsøg, før stoffet kan bruges til mennesker. Dette stade kaldes præ-kliniske forsøg og omfatter især dyreforsøg. Præ-kliniske forsøg handler om at udforske sikkerhed, farmakologi og farmakokinetik ved midlet, kort sagt hvordan stoffet opfører sig i kroppen. Resultatet af disse præ-kliniske forsøg kan også afklare, hvordan stoffet bedst kan formuleres til klinisk brug, dvs. som f.eks. tabletter, injektion eller creme. Når de præ-kliniske forsøg er afsluttet, vil gruppen af mulige kemiske stoffer allerede være skåret ned til et væsentligt mindre antal. Det er denne håndfuld mulige nye lægemidler, som går videre til det næste stade af undersøgelser de kliniske forsøg (Figur 2). Figur 2. Forsøgs-faserne i lægemiddeludvikling Kliniske forsøg Kliniske forsøg er et afgørende skridt i udviklingen af lægemidler. De hjælper med at definere den korrekte dosering og det korrekte doseringsskema, giver en fornemmelse af stoffets effektivitet og giver værdifuld information om bivirkninger. En af de vigtigste udfordringer, når man gennemfører kliniske forsøg er rekruttering af patienter. Hvis ikke tilstrækkeligt mange patienter deltager i forsøg, falder tempoet i forskningen og i lægemiddeludviklingen. Det er dog heller ikke alle patienter, som ønsker at deltage, der kan passe ind i forsøget, da der er specifikke inklusionskriterier, som skal være opfyldt. Der er 4 hovedfaser i klinisk udvikling af lægemidler, og disse faser skal hver især besvare forskellige spørgsmål om den nye behandling. Fase I Fase I forsøg er designet til at afklare sikkerheden af den nye behandling ved brug til mennesker, at finde et sikkert doseringsområde og -skema og til at identificere mulige bivirkninger af det nye lægemiddel. Dette gøres med udgangspunkt i data fra de præ-kliniske forsøg. Disse forsøg vil typisk rekruttere et lavt antal af enten raske frivillige eller patienter (færre end 50). I fase I undersøgelser omkring kræft drejer det sig ofte om patienter med meget avanceret sygdom, som ikke har responderet på standardbehandlingen. Fase I studier behøver ikke at være begrænset til én tumortype, men kan rekruttere patienter med forskellige cancerformer for at sammenligne effekten. En af fordelene ved at deltage i et Fase I forsøg er muligheden for at være blandt de første, som får en ny behandling, der kan vise sig effektiv mod en sygdom. Selvom effekten af en behandling ikke er blevet bevist på dette trin, er der patienter, som har oplevet forbedring i Fase I forsøg. For nogle kræftpatienter med udbredt sygdom er Fase I forsøg den eneste mulighed for at få yderligere behandling og ofte den eneste mulighed for adgang til nye lægemidler under udvikling. Der er imidlertid også en risiko ved at deltage i Fase I forsøg, idet det er første gang, produktet bliver anvendt på mennesker. Selvom prækliniske forsøg giver en idé om produktets sikkerhed, kan virkningen på mennesker være uforudsigelig. Det vigtigste formål med Fase I forsøg er fastlæggelse af den maksimalt tålte dosis (maximum tolerated dose) MTD. Denne defineres som den højeste dosis af lægemidlet, som kan gives med acceptable bivirkninger. Figur 3. Karakteristika ved fase I forsøg
Fase II Fase II forsøg giver forskerne mulighed for at bygge videre på, hvad de har erfaret ved Fase I forsøget. Fase II undersøgelser designes med henblik på at teste effektiviteten af det nye stof, og antallet af deltagere er større. Der kan være op til 100 til 300 patienter, men størrelsen af undersøgelsen afhænger i sagens natur af hyppigheden af den sygdom, som behandles. Da myelomatose f.eks. er sjældnere end brystkræft, vil der være stor forskel i antallet af patienter i kliniske forsøg ved disse to kræftformer. Ved nogle sygdomme kan det undersøgte lægemiddel sammenlignes med placebo, et inaktivt stof (ved peroral placebo anvendes betegnelsen kalktabletter ofte i folkemunde i Danmark). Placebo anvendes dog meget sjældent i Fase III cancer forsøg, idet det regnes for uetisk. Den type patienter, som rekrutteres til Fase III forsøg, skal normalt ligne den type patienter, som skal behandles med lægemidlet, når det er godkendt. Figur 5. Karakteristika ved fase III forsøg Da der deltager flere patienter i denne fase, kan forskerne opdage nogle sjældnere bivirkninger og således lære mere om sikkerheden ved lægemidlet. I almindelighed vil der kun deltage patienter med én cancertype i Fase II kræftundersøgelser. Figur 4. Karakteristika ved fase II forsøg Fase IV Fase IV forsøg gennemføres efter, at lægemidlet er blevet godkendt og er blevet tilladt til anvendelse hos mennesker. Med andre ord undersøger disse forsøg lægemidler, som allerede kan ordineres af læger. Fase IV studier udføres fortrinsvis for at få mere information om lægemidlets sikkerhed og effektivitet på længere sigt. Fase III I denne fase sammenlignes behandlingen med og/eller kombineres med standardbehandlingen for sygdommen. Patienterne vil efter tilfældighedsprincippet blive fordelt på enten en behandlingsgruppe, som får forsøgslægemidlet, eller en kontrolgruppe, som bliver behandlet efter den gældende standard for sygdommen, således at forskerne kan sammenligne resultaterne. Fase III forsøg ligner Fase II forsøg, men omfatter væsentligt flere deltagere. For nogle sygdommes vedkommende, f.eks. diabetes, kan fase III forsøg rekruttere flere tusinde patienter. Ved myelomatose vil Fase III forsøg normalt omfatte 400 600 patienter, men antallet kan være større. En igangværende klinisk undersøgelse indenfor behandling af myelomatose sigter f.eks. mod at rekruttere 1600 patienter, og det er således den største af sin art på verdensplan. Fremskyndet godkendelse I specielle tilfælde kan lovende stoffer til livstruende sygdomme, f.eks. nye lægemidler mod cancer, udvælges til fremskyndet godkendelse. I sådanne tilfælde vil lægemidlet allerede have vist sig at have effekt ved sygdommen - omend dette normalt ikke omfatter effekt på overlevelsen, idet det kan tage flere år at bevise dette. Beslutning om at bevilge en fremskyndet godkendelse hviler på overvejelser om, hvor alvorlig sygdommen er, hvorvidt alternative behandlinger enten ikke findes eller ikke er til rådighed, og om hvor høj en behandlingsmæssig gevinst der forventes. Selvom fremskyndet godkendelse betyder, at værdifulde og livreddende lægemidler hurtigere kan stilles til rådighed for patienter, giver det også anledning til en del problemer og overvejelser.
Den fremskyndede godkendelse kan medføre, at visse lægemidler gennemgår færre kontrolforanstaltninger, og at der er ringere videnskabeligt belæg for deres effekt og sikkerhed. Med andre ord har disse lægemidler måske ikke så mange data til støtte for deres anvendelse som de lægemidler, der har gennemgået den normale godkendelsesprocedure. Fremskyndet godkendelse skaber problemer for læger, som, i mangel af tilstrækkelige data om lægemidlet, kan have svært ved at afgøre, om de skal anvende lægemidlet, eller hvordan de skal anvende det i en bestemt patientgruppe. Fremskyndet godkendelse kan også være problematisk for de lokale myndigheder, som ofte vil forlange data fra mindst ét randomiseret fase III forsøg, før lægemidlet kan godkendes på lokalt niveau. Banebrydende og dyr behandling Gennem de seneste år har der været en stigning i antallet af målrettede præparater, som er blevet lanceret i cancerbehandlingen. Stoffet Herceptin, som bruges i behandlingen af brystkræft, kom f.eks. på forsiden i England, da en kvinde lagde sag an mod myndighederne, som nægtede at betale for behandlingen, der ikke var godkendt på daværende tidspunkt. Sagen blev afvist, men den rejser bl.a. spørgsmål om, hvordan man bedst sikrer, at cancerpatienter får lige adgang til behandling, i hvilken grad lægemidler kan tilbageholdes af myndighederne, når kræftpatienter har opdaget, at de findes osv. I Danmark har stoffet Herceptin også været på forsiden af aviser og i andre medier, inden det blev alment udbredt i landet. Det blev bragt frem af en kvinde med brystkræft, som var blevet bekendt med stoffet og med, at det endnu ikke var taget i anvendelse til grupper af brystkræftpatienter, hvor det var relevant. Det er vigtigt at give patienterne mulighed for at få indflydelse på deres egen situation. Men det er ikke den eneste kilde til indflydelse, der findes. Vi har alle en rolle at spille, når det drejer sig om at løse problemet med adgang til nye lægemidler og påvirke opinion og myndigheder. Målrettede behandlinger som f.eks. Glivec og Velcade er nye præparater, som er meget selektive, og som rettes mod bestemte molekylære forandringer, der adskiller tumorceller fra normale celler. Når stofferne er mere selektive, kan effekten være bedre og bivirkningerne færre. Disse behandlinger er banebrydende opfindelser, som er i gang med at forandre kræftbehandlingen. Men det medfører også høje omkostninger i udviklingen af dem og altså også højere omkostninger for sundhedsvæsenet efter godkendelsen. Anvendelsen af disse bekostelige lægemidler kan således få alvorlige konsekvenser for de allerede belastede budgetter i sundhedsvæsenet Kræftpatienters indflydelse Flertallet af kræftpatienter har i dag større indflydelse, stiller flere krav og har mere kontrol over deres situation, ligesom de er bedre informerede end nogensinde tidligere. Med den uendeligt store mængde af informationer, der er til rådighed fra kilder som internettet, kræftorganisationer og patientforeninger, har patienterne i højere grad adgang til information om nye cancerpræparater under udvikling, og de kræver adgang til effektive behandlinger hurtigere, end de gjorde før i tiden. Generelt om de nye lægemidler Konventionel kemoterapi med cellegifte er relativt uspecifik, eftersom den angriber såvel normale som ondartede celler. En af de mest revolutionerende udviklinger i den farmaceutiske medicin gennem de seneste år har som sagt været fremkomsten af de targeterede behandlinger. De virker ved at udnytte de biologiske egenskaber ved en bestemt tumor/ kræftcelle og sigter mod at øge anti-tumor effekten uden at øge toksiciteten for det normale væv nævneværdigt. Fremskridt i forståelsen af myelomcellernes biologi har muliggjort lægemidler som thalidomid, Velcade og Revlimid, der retter sig mod de biologiske processer, der ligger bag myelomcellernes vækst og overlevelse. Nøglen til at forstå dette ligger i de mange måder, hvorpå myelomceller reagerer med og manipulerer med mikromiljøet i knoglemarven. På myelomceller findes adhæsionsmolekyler på overfladen, som gør det muligt for dem at binde sig til hinanden og til de stromaceller (bindevævsceller), som beklæder hulrummene i knoglemarven. Bindingen af myelomceller til knoglemarvens stromaceller aktiverer såvel en række signalveje som udskillelsen af en mængde signalstoffer (cytokiner) fra begge celletyper.
Blandt de vigtige signalveje, som senest er blevet erkendt af forskerne, og som aktiveres, er MAPK, NF-κB, JAK/STAT og PI-3/Akt, og blandt de cytokiner, som udskilles, er interleukin 6 (IL-6), insulinlignende vækstfaktor (IGF-1), vaskulær endothel vækstfaktor (VEGF) og tumor necrosis factor alfa (TNF-α) De nye målrettede lægemidler hæmmer adskillige centrale områder af myelomcellernes samspil med mikromiljøet og hæmmer på denne måde direkte myelomcellernes vækst og fører til myelomcellernes død. Resultatet af denne aktivitet er en stigning i myelomcellernes tilhæftning, proliferation, bevægelsesevne og overlevelse. Derudover hæmmer myelomcellerne osteoblasternes aktivitet samt stimulerer osteoklasterne, hvilket fører til nedbrydning af knoglevæv (osteolyse). Samspillet mellem myelomcellerne og deres mikromiljø i knoglemarven illustreres i figur 6 og 7. I det efterfølgende beskrives en række af de nye lægemidler, som er under udvikling og afprøvning ved myelomatose. Listen er ingenlunde komplet, men illustrerer ganske overbevisende, at der er en meget stor forskningsaktivitet omkring udvikling af nye lægemidler til at behandle myelomatose. Figur 6. Cytokiners indflydelse på myelomcellernes biologi
Figur 7. Samspillet mellem myelomcellerne og knoglemarvens stromaceller påvirker myelomcellernes proliferation, overlevelse og bevægelse Det har været kendt længe, at patienter ofte reagerer forskelligt på den samme behandling. Vi ved nu, at meget af denne variation er genetisk bestemt. Der foregår intensiv forskning med henblik på at finde redskaber til at bestemme den individuelle patients farmakogenetiske profil, inden han/hun tilbydes behandling. Dette vil betyde, at man kan udvælge behandlinger, som er skræddersyet til den enkelte patient, og dermed få en større chance for respons på behandlingen, færre bivirkninger og en større følsomhed i vurderingen af responset. Da myelomatose er en sygdom, som i sig selv er meget heterogen, er der mange forskere og klinikere som tror på, at farmakogenetiske profiler af myelomatosepatienter før påbegyndelse af behandling vil være et markant skridt fremad i kampen mod denne sygdom. De fleste eksperter inden for myelomatose tror, at de nye lægemidler, som på det seneste er blevet tilgængelige og er under yderligere udvikling, giver løfter om helt ændrede behandlingsresultater for patienter med myelomatose. Fremtidig behandling Den øgede forståelse af sygdomsbiologien og patofysiologien ved myelomatose har rettet fokus på nye potentielle muligheder for behandlingsmæssigt at angribe myelomcellerne. Herudover pågår løbende forskning i at udvikle nye lægemidler indenfor kendte stofgrupper såsom immunmodulerende stoffer (IMiDs) og proteasom-hæmmere. Der stræbes efter at finde lægemidler, som er mere effektive, mindre toksiske, eller som kan administreres mere enkelt og skånsomt for patienten, f.eks. peroralt frem for intravenøst. Et fjernere, men ikke desto mindre spændende fremtidsperspektiv, er behandling, som er tilpasset det enkelte individ ( personalised drug treatment ). Idéen bygger på, at den enkelte patients genetiske sammensætning har indflydelse på responset på behandling. Undersøgelser indenfor dette aspekt af behandling med lægemidler kaldes famakogenetik. I det følgende gennemgås kort den seneste udvikling inden for de væsentligste lægemiddelgrupper. IMiDs Med anvendelsen af thalidomid fra ca. 1999 og lenalidomid (Revlimid) fra ca. 2005 er behandling med IMiDs blevet en etableret del af behandlingen af myelomatose. Thalidomid var det først anvendte IMID og indgår nu rutinemæssigt som en del af førstelinjebehandlingen i kombination med melphalan og prednisolon (MPT-regimet) af typisk ældre patienter, hvor der ikke stiles mod højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Thalidomid er ofte neurotoksisk, og det var derfor ønskeligt at udvikle andre lignende stoffer, som havde mindre bivirkninger, men samme effektivitet - eller selvfølgelig gerne med højere effektivitet. Med Revlimid var der skabt et IMiD, som ikke er neurotoksisk, og som har lige så kraftig effekt på myelomcellerne. Faktisk er virkningen anderledes, hvilket viser sig ved, at Revlimid også er effektiv hos en del patienter, hvor sygdommen er refraktær overfor thalidomid. Nye IMiDs er udviklet og har i de foreløbige studier også vist tegn på effektivitet ved myelomatose. Pomalidomid, som kan betegnes som et 3. generations IMiD, er således nu under afprøvning i et fase 3 studium hos patienter med
tilbagefald af myelomatose. Pomalidomid har en bivirkningsprofil, som minder om Revlimid, idet der f.eks. kan ses myelosuppression under behandlingen. Pomalidomid har ikke vist tegn på at være betydende neurotoksisk. Virkningsmekanismen ser dog igen ud til være anderledes, idet fase 2 studier har vist, at pomalidomid kan være effektiv hos patienter, hvis myelomatose er blevet resistent overfor Revlimid. Carfilzomib indgives i de foreløbige studier intravenøst og efter regimer, som minder om den traditionelle for Velcade. Det er for nuværende under fase 3 studium hos patienter med tilbagefald af myelomatose. En anden ny proteasom-hæmmer, kaldet salinosporamid (NPI-0052), har angiveligt hæmmende aktivitet overfor alle de aktive enzymer i proteasomet. Proteasom-hæmmere Proteasom-hæmmerne blev som lægemiddelgruppe skabt ved udviklingen af bortezomib (Velcade). Velcade blev som standard de første mange år givet som 2 ugentlige intravenøse doser som monoterapi, eller oftere i kombination med dexamethason. Velcade har været en meget vigtig brik i at gøre behandlingen af myelomatose mere effektiv. Der har dog også været problemer med toksicitet til behandlingen, specielt neurotoksicitet. Der har derfor været forsket i at anvende Velcade i reducerede doser i kombinationer med andre lægemidler samt forsket i at ændre indgiftsmåden af Velcade. Flere regimer, som anvender kombination med alkylerende stoffer (eks. melphalan) og IMiD (eks. thalidomid) har vist høj effektivitet, selvom Velcade kun indgives én gang om ugen i stedet for 2 gange ugentligt og med mindre neurotoksicitet til følge. Et fase 3 studium har også vist, at Velcade kan indgives som subcutan injektion frem for intravenøs uden tab af effekt, og at der til gengæld glædeligt ses mindre udvikling af perifer polyneuropati. Subcutan indgift af Velcade ventes derfor snarligt at blive ny standard. En række nye proteasom-hæmmere er udviklet og er nu under fase 2 og fase 3 afprøvninger ved myelomatose. Carfilzomib er en proteasom-hæmmer, som hæmmer flere af de aktive enzymgrupper i proteasomet. Dette kunne potentielt muliggøre, at carfilzomib er mere effektiv end Velcade. Fase 2 har vist, at carfilzomib er effektiv hos nogle patienter, hvor sygdommen er blevet resistent overfor Velcade. Carfilzomib har tilsyneladende også en anden bivirkningsprofil end Velcade, og her er det særligt interessant at bemærke, at det ser ud til at være mindre neurotoksisk. Der er også udviklet proteasom-hæmmere, der kan indgives peroralt, og som altså kan optages med bevaret bio-aktivitet via mavetarmkanalen. Såfremt effektiviteten af disse er sammenlignelig med Velcade, vil det selvsagt være et godt behandlingsmæssigt fremskridt i forhold til skånsomhed for patienterne og ressourcebelastning i ambulatorierne. Foreløbig har disse perorale proteasom-hæmmere kun arbejdsnavne såsom ONX 0912 (minder om carfilzomib) og MLN 9708. Immunterapi Vaccinationer Immunterapi kan indledningsvist opdeles i aktiv immunterapi - behandlinger, som forsøger at aktivere immunforsvarets evne og mulighed for at hæmme myelomatosen. Til denne type behandling hører især vaccinationsbehandling. I en årrække har det været forsøgt at udvikle kræftvacciner, som kan aktivere patientens egne cytotoksiske T-celler mod myelomcellerne. Desværre er gennembruddet udeblevet. En af årsagerne er formentlig, at myelomcellerne aktivt hæmmer de cytotoksiske T-celler hos patienter med myelomatose. Det er bl.a. vist, at myelomceller kan overføre inaktiverende proteiner til T-cellerne, og at myelomcelerne selv er i stand til at beskytte sig mod aktive T-celler ved at udtrykke specielle proteinstoffer, som hæmmer T-cellerne. Der forskes stadig i at udvikle vacciner ved myelomatose. Antistoffer En anden form for immunterapi er behandling med antistoffer, som er rettet mod specielle antigener eller proteinstoffer på myelomcellerne. Princippet er særlig kendt inden for behandling af maligne B-celle lymfomer, hvor lymfomcellernes udtryk af CD20-antigenet på cellernes overflade udnyttes som angrebspunkt for det monoklonale antistof rituximab
(Mabthera). Mabthera er et splejset immunglobulin bestående af en muse-proteindel (den variable del af immunglobulinet) og en human proteindel (den faste del af immunglobulinet). Dette er en typisk opbygning af et antistof, idet der sikres bedst tolerabilitet ved, at antistoffet er delvist humant. Tillægget af Mabthera til behandling med kemoterapi har forbedret behandlingen og overlevelseschancen væsentligt for patienter med en række lymfomsygdomme. Myelomceller udtrykker dog ikke eller kun sjældent CD20- antigenet, og behandling med Mabthera har derfor ikke haft betydende effekt ved behandlingen af myelomatose. Derimod udtrykker myelomceller en række andre antigener, og nogle af dem er mere eller mindre specifikt udtrykt af de maligne plasmaceller. Den ideelle situation for antistofbehandling indeholder således bl.a. følgende elementer: 1) at det angrebne antigen helst kun udtrykkes af de syge celler, hvorved der undgås toksicitet og funktionstab af raske celler 2) at bindingen af antistof til antigen på myelomcellen medfører svækkelse af myelomcellen og gerne med udløsning af celledød (apoptose) 3) at der ikke er svære bivirkinger, f.eks. hyppige allergiske reaktioner 4) at der ikke stimuleres til dannelse af inaktiverende antistoffer mod antistoffet. En række antistoffer er udviklet og er nu under fase 1, 2 og sågar fase 3 afprøvning i behandlingen af patienter med myelomatose. Som tidligere anført er der klare tegn på effekt af et lægemiddel i forudgående fase 2 forsøg, inden der påbegyndes fase 3 forsøg. Der er således optimisme omkring, at det lykkes at udvikle effektive antistoffer, som kan styrke effekten af den samlede behandling af myelomatose. Ved B-lymfomsygdomme har behandlingsmuligheden med Mabthera medført en betydelig gevinst i form af forbedret overlevelse. Det er håbet, at samme historie nu vil gentage sig ved myelomatose. Elotuzumab Et de antistoffer, som er længst fremme i afprøvning ved myelomatose, er elotuzumab. Der pågår nu fase-forsøg af dette antistof hos patienter med tilbagefald af myelomatose. I fase 2 studier har antistoffet været veltolereret, og der er rapporteret tegn på effekt hos over 50 % af ellers refraktære patienter. Antistoffet er rettet mod et antigen, som hedder CS-1, og som i særlig grad udtrykkes på myelomcellernes overflade, hvorimod det ellers kun udtrykkes i mindre grad af enkelte B-celler. Antigenet er således ret specifikt for myelomceller, og da det samtidig udtrykkes af stort set alle patienters myelomceller, er det i udgangspunktet et ideelt mål (target) for antistofbehandling. Hæmning af CS-1 med antistoffet ser ud til at fremme apoptose af myelomceller. Andre antistoffer mod andre membranbundne antigener Der er udviklet antistoffer mod en række andre antigener, som udtrykkes på myelomcellers overflademembraner, og antistoffer mod følgende overfladeantigener er også under aktuelle afprøvninger: Anti-CD138, anti-cd40, anti-cd138, anti-cd38, anti-igf1-receptor. Antistoffer mod cytokiner og signalstoffer Atter andre antistoffer er udviklet for at hæmme nogle af de cytokiner eller signalstoffer, som også er vigtige for myelomcellers overlevelse. Det drejer sig f.eks. om følgende antistoffer: Siltuximab, et antistof, rettet mod IL-6, som er en af de vigtige vækstfaktorer for myelomceller. Fase 3 studium pågår. Denosumab, et antistof rettet mod RANK-Ligand, som er den vigtigste stimulator af osteoklasterne og dermed med til at udløse knoglesygdom. Fase 3 studium pågår. Anti-BAFF, som også hæmmer osteoklast-aktiveringen. Anti-DKK-1, et antistof rettet mod signalfaktoren DKK-1, der dannes af myelomcellerne, og som er medvirkende til at hæmme osteoblasterne og dermed til udvikling af knoglesygdom. Fase 1-2 studier pågår.
Deacetylase-hæmmere o.a. Histon-Deacetylase-hæmmere (HDAC inhibitors) og hæmmere af andre deacetylase er en anden ny gruppe medikamina, der påvirker intracellulære signalveje, som testes ved myelomatose. Stofferne har bl.a. effekt på transcriptionsaktiviten af DNA i cellekernerne. Acetylase-hæmmerne virker f.eks. ved at åbne DNA et op, hvilket gør cellerne mere udsatte og fragile og fremmer muligheden for at fremkalde apoptose af cellerne. Acetylase-hæmmerne har vist sig ikke at have særlig stor effekt på myelomceller, hvis de gives som monoterapi, og effekten er heller ikke stor, hvis der kombineres med dexamethason. Derimod kan kombinationer med andre lægemidler - og specielt Velcade - give en kraftig potenserende effekt. En del acetylase-hæmmere virker også på signalveje ude i cellernes cytoplasma, som bl.a. omfatter og påvirker aktiviteten af faktorerne HSP90 (Heat Chok Protein), alfa-tubulin, p53. Cyclin-D inhibitorer er en anden ny type lægemiddel, som er designet med henblik på at hæmme det øgede udtryk af Cyclin-D1, som er en af de første påviselige forandringer, der sker i maligne plasmaceller hos patienter, som overgår fra at have MGUS til myelomatose. Patienter med translokationen t(11;14) har særlig høj aktivering af Cyclin-D1, men både cyclin-d1 og andre cyclin-d varianter (D2, D3) er også overaktive hos andre patienter. Cyclin-D er en af de vigtige faktorer for at fremme proliferation af tumorcellerne. Andre nye lægemidler er mtor inhibitorer. mtor betegnes som cellernes indre kraftværk og ved at hæmme denne faktor, forsøges cellerne slukket. Nøgleområder l At udvikle nye lægemidler er en meget kompleks og enormt bekostelig proces, hvor der tilmed er en høj spildprocent. Lægemiddeludvikling gennemgår for tiden en revolution i og med, at der er kommet metoder til rationel udvikling af målrettet terapi. l At markedsføre et lægemiddel er en proces, som er nøje kontrolleret og kræver en række kliniske forsøg, som skal bevise effekten og sikkerheden hos den gruppe af patienter, som midlet er tiltænkt. Det bliver efterhånden hyppigere, at stoffer til sjældne og livstruende tilstande bliver godkendt tidligt i denne proces. l Fase I kliniske forsøg har til opgave at vise, at et nyt lægemiddel er sikkert til brug hos mennesker. Fase II forsøg skal teste effekten af et stof i en bestemt gruppe af patienter. Fase III forsøg skal undersøge, om et stof har fordele frem for den eksisterende standardbehandling. l En større forståelse for biologien ved myelomatose har ført til udviklingen af flere målrettede behandlinger som thalidomid, Revlimid og Velcade, og der står flere nye lægemidler på spring. l Pomalidomid er en ny IMiD, som aktuelt testes i fase 3 studium l Carfilzomib er en ny proteasomhæmmer, som ser ud til have mindre neurotoksisitet end Velcade l Immunterapi er et nyt, lovende område med aktuel fase 3 afprøvning af en række antistoffer, som har vist effekt i fase 2 studier. En afsluttende konklusion er, at der er en lang række af nye lægemidler under udvikling og afprøvning. Inden for en periode på 5-10 år ventes mange af disse at være nået frem til den kliniske behandling af patienter med myelomatose.