Fremskridt for skræddersyet lægemiddelbehandling mod kræft

Transkript

1 FARMA Fremskridt for skræddersyet lægemiddelbehandling mod kræft Medicinsk kræftbehandling er under hastig forvandling, og en række nye og mere effektive lægemidler vil i de kommende år se dagens lys. Tre af disse banebrydende nye lægemidler, der bygger på principperne i den skræddersyede lægemiddelbehandling og alle står over for at blive introduceret i Danmark, beskrives her. Af: Jan Trøst Jørgensen, farmaceut, ph.d., Dx-Rx Institute Selvom der igennem de sidste år er sket mange fremskridt i den medicinske behandling af kræft, så er der stadig et stort behov for nye og mere effektive lægemidler. Med udgangspunkt i den molekylære medicin ved man i dag, at kræftsygdomme er heterogene altså forskelligartede og at der ikke blot findes én standardbehandling til alle patienter med fx lungekræft. For en del kræftsygdomme kan man ved brug af molekylærdiagnostik opdele sygdommene i undergrupper, der hver især har specifikke biologiske karakteristika. En forståelse af de enkelte kræftsygdommes tumorbiologi er helt afgørende for en effektiv behandling og er grundlaget for den skræddersyede lægemiddelbehandling eller, mere korrekt, stratificeret lægemiddelbehandling. Her anvendes molekylær testing også kaldet en farmakodiagnostisk test til at udvælge den behandling, der bedst matcher den enkelte patients biologi. I engelsksproget faglitteratur benævnes disse test som companion diagnostics. Inden for de seneste måneder har man set overbevisende data fra kliniske studier med en række nye banebrydende kræftlægemidler, der netop bygger på disse principper. Det er tre lægemidler til behandling af grupper af patienter med ikke-småcellet lungekræft, brystkræft og malignt melanom, hvor specifikke tumorbiologiske karakteristika er en forudsætning for effekten af det enkelte lægemiddel. Ingen af disse lægemidler er endnu godkendt til behandling af patienter i Danmark, men man må forvente, at det vil ske her i løbet af 2012 eller Det bemærkelsesværdige crizotinib Det nok mest bemærkelsesværdige af de tre nye kræftlægemidler er crizotinib (Xalkori, Pfizer), der er en specifik hæmmer af ALK og MET tyrosin kinase. Hos cirka fem procent af patienterne med ikke-småcellet lungekræft finder man en speciel translokation, der involverer generne for EML4 og ALK. Denne transloka- tion resulterer i dannelsen af et EML4-ALK fusions protein, som udviser kraftig ALK tyrosin kinase aktivitet. Crizotinib hæmmer netop denne aktivitet i de tumorceller, som udtrykker dette protein. Dette resulterer i tumorregression. Den kemiske strukturformel for crizotinib fremgår af Figur 1. Figur 1. Kemisk struktur for crizotinib. (Kilde: Det, der gør udviklingen af crizotinib så bemærkelsesværdig, er, at man først i 2007 beskrev den gentranslokation, der fører til dannelsen af EML4-ALK fusionsproteinet i patienter med ikkesmåcellet lungekræft. Derefter tog det Pfizer kun fire år at få crizotinib godkendt og bragt på markedet. Det må betegnes som lidt af en bedrift og vel nok noget nær en rekord, når man taler lægemiddeludvikling. I den sammenhæng skal det dog 24 pharma marts 2012

2 Figur 2. Bedste respons i 79 ALK-positive patienter med metastaserede ikke-småcellet lungekræft, som på tidspunktet for opgørelsen i gennemsnit havde været behandlet med crizotinib i 6,4 måneder. (Kilde: N Engl J Med 2010; 363: ). Figuren er reproduceret med tilladelse fra New England Journal of Medicine. nævens, at Pfizer på det tidspunkt, hvor ALK translokationen beskrives i patienter med ikke-småcellet lungekræft, allerede var i gang med at undersøge effekten af crizotinib i patienter med forskellige sjældne tumorer. Pfizer har altså ikke skullet starte helt på bar bund. Crizotinib opnåede FDA s godkendelse den 26. august 2011 efter en behandlingstid på knap fem måneder. Sammen med lægemidlet blev den farmakodiagnostiske test, der bruges til at udvælge patienterne til behandling med crizotinib, ligeledes godkendt. Testen anvender fluorescens in situ hybridisering (FISH) teknologien og er udviklet af Abbott Molecular. Den sælges under navnet Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit. Stadig dødbringende Lungecancer er en af de hyppigst forekommende kræftsygdomme og desværre stadig for de fleste patienter en dødelig sygdom. Specifikt for ikke-småcellet lungekræft er fem-års overlevelsen på cirka 15 procent. Sygdommens stadie på diagnosetidspunktet spiller en afgørende rolle for overlevelsen, og har den allerede spredt sig, når den diagnosticeres, er chancerne for at overleve endnu dårligere. Standard første linje behandling er kombinationskemoterapi, hvori der bl.a. indgår et platinholdigt cytostatikum, og ved anden linje behandling anvendes enkeltstofbehandling med fx docetaxel eller gemcitabine. I sidstnævnte situation er responsraten hyppigst under 10 procent, og overlevelsen nogle få måneder. På trods af at crizotinib har opnået FDA s godkendelse, så er de kliniske data endnu relativt begrænsede, hvilket er endnu en ting, der gør lægemidlet bemærkelsesværdigt. På godkendelsestidspunktet forelå der data fra kun 255 patienter fordelt på to ikke randomiserede fase 1/2-studier, hvor den primære effektvariabel var objektiv responsrate. Godkendelsen blev naturligt nok betinget af, at der skulle leveres yderligere data, herunder færdiggørelsen af to igangværende randomiserede fase 3-studier. Et unikt lægemiddel Men hvad er det så, der har gjort, at FDA på det relative spinkle datagrundlag alligevel har godkendt crizotinib? Noget af forklaringen finder man i FDA s medicinske review, og her skrives der bl.a. følgende om de kliniske data:»this new drug application is supported by 2 single arm studies (Study A and Study B). Response rate of 50% in Study A and 61% in study B that is higher than any approved single and or combined chemotherapeutic agent for the treatment of NSCLC along with favorable safety profile compared to these chemotherapeutic agents is the basis for approval for this application.«i det, som FDA skriver, indikeres, at man her har med et unikt lægemiddel at gøre. Responsrater i den størrelsesorden er uhørte for den type patienter som tidligere beskrevet ligger de typisk på under 10 procent. Ved at se på ovenstående vandfaldsgraf, som stammer fra en artikel, der blev publiceret i oktober 2010 (N Engl J Med 2010; 363: ), får man et godt indtryk af den høje responsrate/effekt på tumorsvind. Alle de afbildede patienter i Figur 2 er ALK positive og behandlet med crizotinib i gennemsnitlig 6,4 måneder. I oktober måned sidste år kom der så en publikation, der beskrev overlevelsen for den samme gruppe af patienter, som New England Journal of Medicine tidligere havde rapporteret responsrater for (Lancet Oncol 2011; 12: ). Her viste det sig, at et-års overlevelsen lå på 74 procent, hvilket igen er overraskende højt i betragtning af patienternes fremskredne sygdom. Den mediane overlevelse for denne gruppe af patienter har endnu ikke kunnet opgøres, men de præliminære data tyder på, at behandlingen med crizotinib også vil resultere i en > pharma marts

3 FARMA betydelig overlevelsesgevinst i forhold til standard enkeltstof kemoterapibehandling. Det monoklonale antistof pertuzumab I modsætning til de to andre kræftlægemidler, der beskrives i denne artikel, er pertuzumab (Roche) et monoklonalt antistof. De to andre stoffer tilhører gruppen af småmolekyle kinase hæmmere. Target for pertuzumab er, som man kender det fra trastuzumab (Herceptin, Roche), den ekstracellulære del af den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2 (HER2). Der er dog forskelle. I modsætning til trastuzumab, som binder specifikt til subdomæne IV, så har pertuzumab affinitet over for subdomæne II. Derved sker der en hæmning af den ligand-afhængige signalering, hvor HER2 danner heterodimere med andre medlemmer af HER familien (HER1, HER3, HER4). Dette er i modsætning til trastuzumab, der hæmmer den ligand-uafhængige HER2-signalering ved dannelse af HER2 homodimere. I nedenstående Figur 3 vises strukturen af HER2 og pertuzumabs binding til subdomæne II. Figur 3. Strukturen af HER2 med subdomænerne I til IV. Pertuzumab binder som vist i figuren til subdomæne II.(Kilde: org/wiki/pertuzumab) Pertuzumab kaldes også en HER dimeriserings hæmmer og er p.t. under udvikling til behandling af kvinder med HER2 positiv brystkræft. Cirka 25 procent af alle tilfælde af brystkræft tilhører denne biologiske undergruppe. De farmakodiagnostiske tests, som anvendes til at identificere de patienter, der vil have gavn af behandlingen med pertuzumab, er den immunohistokemiske (IHC) test for overexpression af HER2 eller in situ hybridiserings tests (FISH/CISH) for amplifikation af HER2 genet. Kliniske data fra et studie publiceret i januar 2012 viser, at der er synergi mellem de to monoklonale antistoffer pertuzumab med trastuzumab, når de gives sammen med docetaxel præoperativt til kvinder med HER2 positiv brystkræft (Lancet Oncol 2012; 13: 25-32). Et andet studie, også publiceret i januar 2012, synes at bekræfte data fra den præoperative anvendelse. I dette studie indgik kvinder med metastaserede HER2 positiv brystkræft, og her viste data ligeledes, at der var en gevinst ved at kombinere de to monoklonale antistoffer med hensyn til sygdomsfri overlevelse (N Engl J Med. 2012; 366: ). Den gruppe af patienter, der fik kombinationen af trastuzumab, pertuzumab og kemoterapi (docetaxel), opnåede en median sygdomsfri overlevelse på 18,5 måneder. For gruppen, der alene fik trastuzumab og kemoterapi, var det kun 12,4 måneder. Altså en gevinst på mere end seks måneder, og det vel og mærke uden at toksiciteten af behandlingen blev øget. Behandles som hasteansøgning Udviklingen af pertuzumab viser, hvor vigtigt det er at forstå de basale molekylære mekanismer omkring sygdommen for at kunne udvikle effektive lægemidler, og at talemåden en sygdom, et target og et lægemiddel nu er absolut historie. Selvom både trastuzumab og pertuzumab binder til den ekstracellulære del af HER2, så påvirker de alligevel den cellulære signaltransduktion forskelligt og dermed effekten af behandlingen. Pertuzumab har endnu ikke opnået godkendelse i noget land, men af en pressemeddelelse fra Genentech, som ejes af Roche, fremgår det, at der i begyndelsen af december 2011 er indsendt ansøgninger til både FDA og EMA. Med de data, som har været publiceret, må man forvente, at pertuzumab også vil blive behandlet som en hasteansøgning. Dermed skulle pertuzumab allerede i 2012 kunne nå ud til de cirka 25 procent af brystkræftpatienterne, som har en HER2 positiv sygdom. Vemurafenib mod malignt melanom Det sidste af de tre nye kræftlægemidler er vemurafenib (Zel- 26 pharma marts 2012

4 boraf, Roche), der er en oral hæmmer af en muteret form for BRAF serin-threonin kinase. Mutationen, der forårsager dannelsen af proteinet, kaldes BRAF V600E og blev første gang beskrevet i Proteinet, som dannes ved denne mutation, udøver en kontant aktivering af MAP-kinase-signalvejen og fører dermed til en ukontrolleret celleproliferation. BRAF V600E mutationen er beskrevet ved forskellige kræftsygdomme, herunder også hos patienter med malignt melanom, hvor den optræder hos cirka 50 procent. Vemurafenib er indtil nu kun udviklet til behandling af metastaserende malignt melanom hos patienter, hvis tumorer har denne specielle mutation. Den kemiske strukturformel for vemurafenib fremgår af Figur 4. Om forfatteren: Jan Trøst Jørgensen har beskæftiget sig professionelt med personalized medicine også kaldet stratificeret lægemiddelbehandling eller individualiseret farmakoterapi i over 10 år. Han har skrevet en lang række artikler om emnet til internationale fagtidsskrifter og udgav også i 2010 en anerkendt bog The Key Driver in Personalized Cancer Medicine: Molecular Diagnostics. Læs også hans tidligere artikler i Pharma. De kan findes på under publikationer: Forskningen i Personalized Medicine intensiveres men udfordringerne stiger, januar 2011 Personalized medicine ti år efter, maj 2009 Danske fingeraftryk på skræddersyet medicin, november 2007 Skræddersyet medicin kan slå blockbusterne ihjel, juli 2007 Figur 4. Kemisk struktur for vemurafenib. (Kilde: anvender RT-PCR (Real Time Polymerase Chain Reaction) teknologien og er udviklet af Roche Diagnostics. Den sælges under navnet Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test. Hvor effektiv er vemurafenib? Hvor effektiv er så behandlingen med vemurafenib? I forhold til Ser man generelt på behandlingen af fremskredent malignt melanom, så eksisterer der i dag stort set ikke nogen effektiv behandling. Man har forsøgt sig med højdosis interleukin-2 og kemoterapi (dacarbazin) behandling, men uden nævneværdig effekt. Responsraterne på den type behandling ligger på procent, og den mediane overlevelse er mindre end otte måneder, så også for denne kræftform er der et stort udækket medicinsk behov. Af samme årsag opnåede vemurafenib FDA s godkendelse den 17. august 2011 efter en behandlingstid på kun tre-fire måneder. Samtidig med denne godkendelse blev den test, der skal anvendes til at udvælge de patienter, som forventes at have gavn af behandlingen, også godkendt. Denne test de behandlingsmuligheder, der foreligger i dag, syntes den at være særdeles effektiv. De indledende fase 1- og 2-forsøg viste responsrater på omkring 50 procent, hvilket også blev bekræftet i et større fase 3-forsøg, der blev publiceret i 2011 (N Engl J Med 2011;364: ). Her blev vemurafenib sammenlignet med dacarbazin i patienter med metastaserende malignt melanom, som var positive i BRAF V600E mutations testen. Responsraten for de patienter, der blev behandlet med vemurafenib, var 48 procent og kun fem procent for gruppen, der fik dacarbazin. Og nok så vigtigt viste det sig også, at overlevelsen efter seks måneder var betydelig forbedret. For gruppen, der fik vemurafenib, var den 84 procent mod 64 procent for > pharma marts

5 FARMA Figur 5. Tumor respons hos patienter behandlet med henholdsvis vemurafenib (A) og dacarbazin (B). (Kilde: N Engl J Med 2011; 364: ). Figuren er reproduceret med tilladelse fra New England Journal of Medicine. dacarbazin. Disse tal skal dog tages med et vist forbehold, da det drejer sig om en interim analyse, og forskellen kan vise sig at være større, når den endelige opgørelse foreligger. I Figur 5 vises tumorrespons for en del af patienterne i fase 3-forsøget, og heraf fremgår det, at andelen af patienter, der oplevede tumorsvind, var langt større for dem, der blev behandlet med vemurafenib, end tilfældet var for dacarbazin. I slutningen af februar 2012 blev der publiceret overlevelsesdata på BRAF V600E positive patienter med metastaserende malignt melanom behandlet med vemurafenib (N Engl J Med. 2012; 366: ). Disse data stammer fra et fase 2-forsøg på 132 patienter, der alle tidligere havde været behandlet for deres fremskredne sygdom. Resultatet var overraskende positivt og viste en median overlevelse på 15,9 måneder, hvilket svarer til næsten en fordobling i forhold til, hvad der typisk ses hos denne gruppe af patienter med de behandlinger, der indtil nu har været til rådighed. Den 20. februar 2012 godkendte EMA vemurafenib til behandling af BRAF V600E positive patienter med metastaserende malignt melanom, og det må nu forventes, at lægemidlet meget snart introduceres i Danmark. Antallet af patienter i Danmark I Tabel 1 er der givet et kort resume af de lægemidler, som er omtalt her i artiklen, deres forventede indikation, de farmakodiagnostiske tests, samt et groft estimat af, hvor mange patienter der formodentligt er tale om i Danmark. Disse estimater skal dog tages med forbehold, da tallene i Tabel 1 er beregnet ud fra incidensen af de enkelte sygdomme, samt data for fem-års overlevelsen, og må derfor betragtes som minimumstal. Data for antallet af patienter med metastaserende sygdom i Danmark har ikke umiddelbart været tilgængelige. Bivirkninger og pris Selvom lægemidlerne omtalt i denne artikel har vist markant effekt hos patienter med fremskreden brystkræft, ikke-småcellet lungekræft og malignt melanom, så er der også en bagside. Udvikling af resistens er allerede beskrevet for både crizotinib og vemurafenib, og specielt for vemurafenib er der ligeledes alvorlige bivirkninger bl.a. i form af sekundær hudkræft hos en del patienter. Dette betyder, at patienter i behandling med vemurafenib skal have foretaget hyppig kontrol af huden, så disse hudkarcinomer kan fjernes, hvis de opstår. Problemer omkring resistens og bivirkninger kan muligvis formindskes ved kombination med anden behandling og en eventuelt forbedret selektion af patienterne. Når det drejer sig om de sekundære kræfttilfælde i forbindelse med vemurafenib, kan en del af disse 28 pharma marts 2012

6 Lægemiddel Forventet indikation Farmakodiagnostik test Estimat for antal pt./år i DK 1 Crizotinib (Xalkori, Pfizer) ALK-positiv metastaserende ikke-småcellet lungekræft Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Molecular) 5 % af patienterne med metastaserende ikke-småcellet lungekræft ~ 150 Pertuzumab (Roche) HER2-postiv metastaserende brystkræft HercepTest (Dako) HER2 FISH pharmdx Kit (Dako) 25 % af patienterne med metastaserende brystkræft ~ 250 Vemurafenib (Zelboraf, Roche) Metastaserende malignt melanom med BRAF V600E mutation Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test (Roche Diagnostics) 50 % af patienterne med metastaserende malignt melanom ~ 140 Tabel 1. Kort oversigt over de tre nye kræftlægemidler 1 Tallene er estimeret på baggrund af Kræft i tal, Kræftens Bekæmpelse ( muligvis undgås ved testing for RAS mutationer. De kommende års kliniske forskning vil forhåbentlig give os en løsning på nogle af disse problemer. En helt anden bivirkning er formodentlig priserne på disse nye lægemidler, som dog på nuværende tidspunkt ikke kendes her i Danmark. Men fra USA ved man, at lægemiddeludgifterne til et års behandling med crizotinib løber op i mere end kroner. I den sammenhæng skal det dog nævnes, at priserne på lægemidler i USA generelt er højere end i Danmark. Fremtiden De nye lægemidler, som er beskrevet i denne artikel, må nok betegnes som en mindre revolution. De fremskridt, vi oplever, er sket på baggrund af en erkendelse af, at kræftsygdomme er biologisk heterogene, og at one size fits all lægemidler sjældent er en optimal løsning. Den molekylære medicin har givet os adgang til nogle værktøjer, som har øget vores forståelse af sygdommenes patofysiologi og lægemidlernes virkningsmekanismer. Selvom det i disse år er kræftområdet, som er i front med stratificeret lægemiddelbehandling, er den samme erkendelse så småt også ved at brede sig til andre sygdomsområder, så som diabetes, sygdomme i centralnervesystemet, de autoimmune sygdomme, infektionsmedicin etc. Brugen af den moleky- lære diagnostisk spiller her en afgørende rolle for denne udvikling, fordi den skaber forudsætningerne for en mere specifik og individualiseret anvendelse af lægemidler (Drug Discov Today 2011;16: ). Selvom rygraden i det meste af den medicinske kræftbehandling forsat er kemoterapi, så giver udviklingen af nye lægemidler med mere specifikke virkningsmekanismer håb om, at det vil ændre sig i fremtiden. Specielt med udviklingen af de nye småmolekyle kinase hæmmere er man blevet i stand til specifikt at gribe ind i de intracellulære signalveje og derved opnå tumorregression hos nogle kræftformer, som tidligere har vist sig vanskelige at behandle. Uviklingen af crizotinib og vemurafenib er eksempler på dette, og man vil i de kommende år se et antal nye innovative kræftlægemidler, som bygger på principperne i stratificeret lægemiddelbehandling, blive tilgængelige for patienter med kræftsygdomme. Referencer til artiklen kan fås ved henvendelse til artiklens forfatter: jan.trost@dx-rx.dk pharma marts