Kolinerg farmakologi Kap 6+7 Centralnervesystem (CNS) Perifere nervesystem Morten Engholm Pedersen, MD/PhD-stud. Farmakologisk Institut Somatisk -under viljens kontrol (ex: skeletmuskulatur) Sympatisk fight or flight Autonom -ubevidst regulering af indre organer Parasympatisk Rest and digest autonomt nervesystem Sympatikus Parasympatikus -Præganglionære nervefibre udspringer fra T1-L2 -Synapser i truncus sympaticus -Præganglionære nervefibre udspringer fra kranienerverne 3, 7, 9 og 10 samt S2-S4 -Synapser nær målorganet -kort præganglionær nervefiber / lang postganglionær nervefiber -Neurotransmitter er noradrenalin (NA) (Én undtagelse er svedkirtler hvor neurotransmitteren er ) Receptor: α + β -Lang præganglionær nervefiber / kort postganglionær nervefiber -Neurotransmitter er acetylkolin () Receptor: (N) + (M) sympatisk stimulation: - takykardi - kardilatation i muskler - karkontraktion i viscera - dilatation af bronkier - kontraktion af sfinktere - mydriasis fight or flight parasympatisk stimulation - bradykardi - kardilatation i viscera - kontraktion af bronkier - afslapning af sfinktere - miosis rest and digest Enterisk nervesystem e-receptorer 2 typer erge-receptorer NANC: non-adrenergic, non-cholinergic -ATP - vasoaktiv peptid (VIP) - substans P - calcitonin gene related peptide (CGRP) - neuropeptid Y (NPY) - nitrogenoxid - Stimuleres af acetylkolin Skal kendes til eksamen!!!
-receptoren ACh : Isoleret fra fluesvampen Amanita Muscaria -Subtyper: M 1,M 2,M 3,M 4,M 5 -G-protein-koblede kanaler Nogle åbner andre lukker K kanaler -findes på målcellerne for postganglionære parasympatiske fibre K + α β γ α β -Hæmmes af atropin + selektive inhibitorer γ IP 3 ACh PLC camp M 1, M 3, M 5 M 2, M 4 Lukning af K- kanaler depolarisering (ex. Kirtler) Åbning af K- kanaler hyperpolarisering (ex. Vagus hæmning i hjertet) Øje M 3 -m. constrictor pupilae kontraktion (miosis) -m. ciliaris kontraktion (akkomodation) Lunger M 3 kontraktion af luftvejene Hjerte M 2 -SA-knuden nedsat frekvens -arterier nedsat kontraktilitet -AV-knuden nedsat ledningshastighed -ventrikler let nedsat kontraktilitet Kar M 3 -hud, slimhinder vasodilation (NO medieret) skeletmuskulatur -koronarkar kontraktion Kirtler M 3 sekretion Mavesæk, tarm, blære M 3 -væg øget tonus -sfinktere afslapning Uterus M 3 kontraktion Nerveterminaler M 2 hæmning af NAfrigivelse fra sympatiske nerver Hjerne M 1 cortex, hippocampus M 4 forhjerne, striatum M 5 substantia nigra -receptoren -subtyper: N N N M Agonist: (ex. Fra tobak) -ligandkoblede ionkanaler Åbner Na- og K kanaler -findes i sympatiske og parasympatiske ganglier samt i den motoriske endeplade -ganglierne hæmmes af hexamethonium og den motoriske endeplade af kurare -Efter depolarisering er Na-kanalerne refraktære Alzheimer, skizofreni, Parkinsson depolarisering Na + Parasympatikus: -receptor + -receptor AcCoA + kolin kolin Sympatikus: receptorer NA α-receptorer + β-receptorer kolinoceptorer -receptorer -receptorer Effektor-celle
impuls Na + Na + AcCoA + kolin kolin AcCoA + kolin kolin -esterase Kolin + Acetat Effekt kolinerge transmissionsprocessor Hæmmere M AcCoA hemikolinium Kat P acetylkolin mitokondrier acetyl-coa kolinacetyltransferase neuropeptid vesamicol -Hæmmer fusion af ack-holdige vesikler med nervecelle membranen og dermed frigivelse af acetylkolin Anvendelse: -Dystoni -Irreversibel nerveblokade nerveterminaler degenererer -hyperhidrosis botulinus toxin(lokale spastiske tilstande) aktivatorer -Muskelfibre atrofierer paralyse -Letal dosis: 2-3 µg Og selvfølgelig Hollywood antagonister Direkte agonister Indirekte agonister Virker i måneder indtil nye nerveterminaler udvikles fra axonet (M-type) Agonisterstimulerer Antagonisterblokerer e (M) Atropin, skopolamin Tropikamid Ipratropium erge (N) Ganglieblokerende Suxametonium Pankuronium Fælles: fremmer virkningen af det parasympatiske nervesystem Inddeling: Direkte virkende Virker som Ex: Metakolin Indirekte virkende Hæmmer acetylkolin-esterase og dermed nedbrydning af Ex: Neostigmin Fysiostigmin Edrofonium Donepezil Galantamin Rivastigmin
e Hurtig nedbrydning Direkte e Indirekte (kolinesterase-hæmmere) Edrofonium Fysostigmin (reversible) Neostigmin Organofosfater (irreversible) Anvendelse af parasympatomimetika Blæreatoni neostigmin kontraherer blæren Tør mund pilokarpin sekretion Glaukom pilokarpin (muskarinagonist) kontraherer m.sfinkter pupilae og m. cilaris neostigmin (esterasehæmmer) pupil kontraktion, akkomodation forbedret afløb for kammervæsken fysostigmin (esterasehæmmer) Revertering af neuro- neostigmin indirekte displacering af N M - muskulær blokade receptor antagonister Neuromuskulær suxameton inaktivering af nikotinreceptorer blokade Alzheimers sygdom donezepil forsinker udvikling af sygdom rivastigmin galantamin Overstimulations syndrom -Antistoffer mod nikotinreceptorer i den neuromuskulære endeplade. -Muskel træthed og svaghed Symptomer: -hængende øjenlåg -dobbeltsyn -tale og synke besvær -svagehed i hoved- og halsmuskulatur -svage ekstremiteter Behandling: Pyridostigmin (Ach-esterase hæmmer) virkninger -svedudbrud -spytflod -bradykardi -bronkospasmer -tarmspasmer, diaré, urinafgang -pupilkonstriktion virkninger -stimulation af autonome ganglier...bt stigning -stimulation af motoriske endeplader...kramper senere -blokering af ganglier og endeplader...bt fald, pareser CNS virkninger -stimulation...angst, mareridt derefter, depression...koma, respirationsdepression
Astma (Bronchokonstriktion) Hjerteinsufficiens (nedsat kontraktilitet) Kardielle ledningsforstyrrelser (bradycardi, nedsat puls) Peptisk ulcus (mavesår) (øget sekretion) Iritis (betændelse i regnbuehinde) Mekanisk tarm-/ureterobstruktion (øget motilitet) Agonisterstimulerer Antagonisterblokerer e (M) Atropin, Ipratropium skopolamin Tropikamid erge (N) Ganglieblokerende Suxametonium Pankuronium e Antagonister Blokerer virkningen af det parasympatiske nervesystem -Oprindeligt fra galnebær (atropa belladonna) Atropin Ipratropium Naturligt forekommende alkaloider -Absorberes og fordeles let -T½ = 2 timer, i øjet dog virkning i flere dage af atropin (48-72 t) Syntetisk, kvarternær amin -Hydrofil -Dårligere absorption (10-30%) Kvarternære forbindelser generelt har udtalt virkning på abdominalorganer - antagonist (kompetetiv) -klinik: Oftalmoskopi, forgiftninger med sarin-gasser. -Dødelig dosis hos børn: 3-5 bær Antidot: fysostigmin hæmmer acetylkolinesterase Perifere Øje: Hæmning af m. Sphincter pupillae og m. Ciliaris pupildilatation og akkomodationsparese hæmmet afløb af kammervæske Kirtler: Antisekretorisk, tør mund Termoregulatoriske svedkirtler : Temperaturstigning (kan ikke svede..) = atropin feber Glat muskulatur-afslappende: Spasmolyse (tarm, urinveje, luftveje), ringe virkning på blodkar Hjerte: Takykardi (hurtig hjerte rytme) Centrale Mindre doser søvnighed, sedation Større doser CNS depression (døsighed, apati, slaphed) Respiratorisk: akut Astma /KOL (Ipratropium) Hjerte: Sinusbradykardi, asystoli (hjertestop) (Atropin) Præmedicinering (morfin-skopolamin) Mydriatika (pupil udvidende) ved iritis og oftalmoskopi Spasmolyse tarm (relaxerer) Overaktiv blære Urge inkontinens, 17 % af befolkningen Atropin: Myastenia gravis (antidot til bivirkninger), forgiftning med kolinesterasehæmmere
Mundtørhed Akkomodationsparese Takykardi Obstipation Vandladningsbesvær motorisk uro...kramper excitation.koma respirationsdepression Hyperpyreksi (pga. ophævet svedproduktion) Antidot - fysostigmin -Bindes til nikotin-receptorer i den neuromuskulære endeplade medfører ikke stimulation muskelparalyse -Aktivt stof: tubokurarin -Ikke depolariserende neuromuskulært blokerende -kompetetiv antagonist Klinik: (muskelrelaksantia) Intubering + abdominal kirurgi -Antidot: acetylkolinesterase-hæmmere (ex. neostigmin) Oprindelig anvendt som pilegift hos indianere i sydamerika