Ole Bonderup, Jesper Hansen & Henrik Krarup H E P A T O L O G I 59 Kronisk hepatitis C Vi skal i almen praksis screene risikogrupperne for hepatitis C, og vi skal være klædt på til at rådgive patienter og pårørende. Behandlingen varetages i specialregi. BIOGRAFI: Ole Bonderup er overlæge på medicinsk afdeling i Randers, Jesper Hansen er afdelingslæge på medicinsk gastroenterologisk afdeling i Aalborg, hvor Henrik Krarup er klinisk kemiker. OLE BONDERUPS ADRESSE: Birkevej 6 b, 8240 Risskov. E-mail: obo@rc.aaa.dk Infektion med hepatitis C-virus (HCV) er særdeles udbredt, og globalt regnes omtrent 170 millioner mennesker for kronisk inficerede. Der er betydelige regionale forskelle i prævalensen af kronisk hepatitis C. I visse områder i Afrika og Asien findes 5 10% af befolkningen smittet. Prævalensrater op mod 20% er fundet i Egypten (1). I USA skønnes 4 millioner at have antistoffer mod HCV, og blandt disse har 2,7 millioner tegn på kronisk hepatitis. Globalt er kronisk hepatitis C en hyppig årsag til levercirrose, og i USA ligeledes den hyppigste årsag til levertransplantation. Nordeuropa er et lavprævalensområde, og i Danmark skønnes 15.000 smittet med hepatitis C (2). Antistoffer påvises hos under 0,1% af danske bloddonorer. Fra Oslo foreligger en nyere befolkningsundersøgelse, hvor mere end 11.000 personer over 30 år blev undersøgt. I denne undersøgelse havde 0,7% antistoffer (3). Et estimat på baggrund af disse tal ville svare til omkring 20.000 smittede i Danmark. På trods af at sygdommen er relativ sjælden her i landet, må det forventes, at kronisk hepatitis C de kommende år vil medføre betydelige samfundsmæssige omkostninger til opsporing og behandling. I almen praksis vil der blive et øget behov for screening af risikogrupper samt rådgivning af patienter og pårørende til smittede. Der findes nu effektive behandlingsmuligheder for kronisk hepatitis C. Det er derfor vigtigt, at patienter med konstateret
60 Fig. 1. Kronisk hepatitis C-virus-infektion. Typisk serologisk udvikling. hepatitis C bliver henvist til en specialafdeling med særlig interesse for hepatitis med henblik på vurdering og eventuel behandling. Hepatitis C-virus HCV er et enkeltstrenget RNA-virus tilhørende Flaviridae-familien. Der er beskrevet 6 forskellige genotyper med en række undertyper. Virus overføres med blod og kropsvæsker. Infektionen giver anledning til dannelse af HCV-antistoffer, som er ikke-neutraliserende antistoffer, og dannelse af antistoffer er således ikke udtryk for immunitet. Det typiske serologiske forløb ved kronisk infektion ses i Fig. 1. Primær infektion giver i 65 80% af tilfældene anledning til kronisk hepatitis C-infektion, hvilket medfører øget risiko for levercirrose og hepatocellulært karcinom. Klinik Da den akutte infektion med HCV ofte forløber subklinisk, vil hovedparten af de smittede ikke have erkendt den primære infektion. Omkring 35% af de inficerede helbredes spontant, medens 65% vil udvikle kronisk infektion (Fig. 2) Forløbet for den enkelte patient er uforudsigeligt, og en stor del af kronisk inficerede vil ikke udvikle tegn på leversygdom. 25% vil vedvarende have normal leverbiokemi. Hos personer med persisterende infektion vil der imidlertid være en betydelig øget risiko for udvikling af kronisk leversygdom. Ubehandlet vil omkring 20% af patienterne med persisterende infektion udvikle levercirrose over 20 30 år. I patientgruppen med levercirrose vil femårsrisikoen for udvikling af dekompenseret leversygdom være omkring 18%, og 1 4% vil årligt udvikle hepatocellulært karcinom (2). Kronisk hepatitis C har ofte et snigende forløb, og symptomer på leverlidelse optræder sent i forløbet. Flertallet af patienter med kronisk hepatitis C i tidlig fase har ingen specifikke symptomer. Uspecifikke symptomer som træthed, sygdomsfølelse og muskelsmerter kan forekomme. De få og ukarakteristiske symptomer bevirker, at mange patienter får stillet diagnosen ved en tilfældighed. Flere patienter diagnosticeres i
61 Fig. 2. Hepatitis C-virusinfektions forløb. Kilde: (2). HCVinfektion 35% Spontan helbredelse 65% Kronisk HCV-infektion 50% Kronisk hepatitis 20% Levercirrose Hepatocellulært karcinom 1 4% pr. år Død forbindelse med rutinemæssig blodprøvetagning, hvor der findes påvirket leverbiokemi, eller findes i forbindelse med den rutinemæssige screening af bloddonorer. Uddybning af anamnesen afslører ofte risikoforhold, der kan ligge mange år tilbage i tiden. I den præcirrotiske fase kan der være betydelig variation i sygdomsaktiviteten. Leverbiokemien vil kun i begrænset omfang afspejle den inflammatoriske aktivitet og forekomsten af levercellenekrose. Det er derfor relevant at undersøge for kronisk HCV-infektion selv ved beskeden påvirkning af leverbiokemien. Patienter med nyopdaget levercirrose eller hepatocellulært karcinom bør undersøges for kronisk hepatitis C (Boks 1). HCV-infektion er associeret med en række ekstrahepatiske autoimmune symptombilleder. Hyppigst forekommer glomerulonefritis, porfyria cutanea tarda eller polyarteritis, og forekomsten af disse skal foranledige undersøgelse af anti-hcv (4) (Boks 2). Diagnostik Det er ikke praktisk muligt at dyrke virus, men serologiske test og molekylærbiologiske undersøgelser baseret på PCR-teknik har udviklet sig hurtigt, efter virus blev identificeret i 1989. Anti-HCV: Ved serologiske test undersøges for forekomsten af cirkulerende antistoffer rettet mod flere loci i HCV-genomet. Undersøgelsen har nu en meget høj sensitivitet og specificitet, men såvel falsk positive som falsk negative resultater forekommer. Hos immunkompromiterede patienter som f.eks. hiv-inficerede er risikoen for falsk negative resultater således øget. Serologiske test er billige og benyttes ved screening af f.eks. bloddonorer. Positiv test udvikles sædvanligvis først 7 8 uger efter akut infektion (5). HCV-RNA: Udvikling af PCR-teknik gør det muligt at identificere selv små mængder af virus. Der er udviklet specifikke metoder til påvisning og kvantitering af HCV-RNA, ligesom det er muligt at foretage genotypebestemmelse. Undersøgelse for HCV-RNA er ikke velegnet som screeningundersøgelse, men bør foretages
62 Vedvarende forhøjet ALAT. Længerevarende madlede og vægttab. Vedvarende artralgier uden anden kendt årsag. Levercirrose/hepatocellulært karcinom. Autoimmune ekstrahepatiske symptombilleder. Boks 1. Symptomer/fund der bør medføre undersøgelse for kronisk hepatitis C. Porfyria cutanea tarda. Mixed essentiel kryoglobulinæmi. Membranoproliferativ glomerulonefritis. Polyarteritis nodosa. Boks 2. Ekstrahepatiske manifestationer associeret til kronisk hepatitis C. Stofmisbrugere. Personer med aktuelt eller tidligere stofmisbrug samt personer med tæt kontakt til stofmisbrugere. Børn født af HCV-inficerede mødre. Personer der har fået multiple blodtransfusioner, inden obligatorisk donorscreening blev indført i 1991. Personer der har fået blodtransfussion eller har været behandlet på hospitaler i tredjeverdenslande. Boks 3. Personer der bør screenes for kronisk hepatitis C. hos alle patienter med positiv anti-hcv. Herudover kan undersøgelsen foretages som led i udredning af akut hepatitis samt ved mistanke om falsk negativ undersøgelse for anti-hcv. Undersøgelsen indgår ligeledes i vurderingen og monitoreringen af behandlingsresponset (5). Leverbiopsi er fortsat en nødvendig undersøgelse som led i vurdering af kronisk hepatitis C. Leverenzymer og HCV-RNA korrelerer ikke til sygdomsaktiviteten, og den histologisk vurdering er derfor væsentlig med henblik på at bedømme inflammationsgrad og cirroseudvikling. De histologiske fund har betydning for prognosen og vurderingen af behandlingsindikationen. Leverbiopsi indgår ligeledes som langtidskontrol og monitoreringen af behandlingsresponset (1, 6). Profylakse Der er ingen effekt af passiv immunprofylakse med immunglobulin, og en vaccine er endnu ikke tilgængelig. Opsporing og rådgivning af smittebærer er derfor særdeles væsentlig for at undgå yderligere spredning af HCV. Da kronisk hepatitis C kun sjælden giver symptomer, er det vigtigt at undersøge risikogruppen for HCV. Praktiserende læger bør ud fra deres kendskab til patienten være opmærksomme på, om pågældende kan tilhøre risikogruppen, og eventuelt tilråde blodprøvetagning (Boks 3). IV-stofmisbrug er den dominerende smittevej her i landet, og ca. 90% af patienter med kendt smittemåde er smittet i forbindelse hermed. Kronisk HCV-infektion skal således overvejes blandt alle nuværende og tidligere stofmisbrugere. Mange personer, der i slutningen af 1960 erne og i 1970 erne kortvarig har eksperimenteret med intravenøse stoffer, kan være smittede, selv om de ikke efterfølgende har haft et stofmisbrug. Personer, der ikke selv har haft et stofmis-
63 brug, men som har haft tæt kontakt med stofmisbrugere, har også en øget risiko. HCV overføres kun meget sjældent ved seksuel kontakt. Epidemiologiske undersøgelser har således ikke vist øget forekomst af HCV-infektion i de grupper, der normalt har høj forekomst af seksuelt overførte sygdomme. I 2004 var seksuel kontakt anført som smittemåde ved 5 af 232 anmeldte tilfælde (7). Smitte fra en HVCinficeret partner i et monogamt parforhold forekommer meget sjældent. Der foreligger flere nye undersøgelser som påviser en risiko for smitte i faste parforhold på 0 2% og for praktiske formål må smitteoverførsel mellem par der lever i et monogamt forhold vurderes til at være negligeabel. Risikoen er dog øget med specielle forhold, som ubeskyttet samleje i forbindelse med menstruation eller ved specielle seksuelle praktikker (8, 9). Vertikal smitte fra mor til barn forekommer, men risikoen er ligeledes lav. Enkelte patienter smittes hvert år ved tatovering og piercing. Risikoen vurderes til at være så lav, at der kun skal foretages undersøgelse, såfremt det er foretaget under dårlige hygiejniske forhold. Forud for indførelse af obligatorisk screening af donorblod blev en del patienter smittet ved blodtransfusion. Denne risiko er nu minimeret, efter at donorblodscreening blev indført i 1991. Risikoen for smitte i forbindelse med transfusion skønnes nu at være 1 per 500.000 transfusioner. Personer, der har fået hyppige blodtransfusioner forud for indførelse af screening, bør fortsat mistænkes for at kunne være smittet. Personer, der har været sygdomsbehandlet under dårlige hygiejniske forhold i udviklingslande, kan være blevet smittet i forbindelse med operation, transfusion eller injektion. Smitte fra patienter til sundhedspersonale er beskrevet. Flere undersøgelser taler dog mod en generelt øget risiko for smitte blandt sundhedspersonale, og der er ikke indikation for rutinemæssig kontrol af sundhedspersonale (10). Risikoen for at blive smittet efter nålestiksuheld er generelt lav, men det tilrådes, at der tages opfølgende blodprøver fra den eksponerede for at afklare, om smitte har fundet sted. Stikker man sig på en kanyle, som er forurenet med blod fra en person med kendt HCV- infektion, er risikoen omkring 3%. Tidlig behandling med interferon ved smitte med HCV kan være indiceret. Såfremt en person har været udsat for risiko for HCV-smitte bør der foranstaltes undersøgelse for HVC-RNA 4 uger efter eksposition. For at have overblik over sygdommens udvikling i Danmark er hepatitis C anmeldelsespligtig og skal blanketanmeldes til Epidemiologisk Afdeling, Statens Serum Institut. Siden 1991 har akut hepatitis C været anmeldelsespligtig, og fra 2000 har også anmeldelsen af kronisk hepatitis C
64 været lovpligtig. Der anmeldes 200 300 tilfælde årligt, men der finder formentlig en betydelig underrapportering sted. Patienter, der henvises til sygehus, registreres i den landsdækkende, kliniske hepatitisdatabase, DANHEP. På lang sigt vil dette give et mere sikkert billede af de epidemiologiske forhold omkring hepatitis C i Danmark. Behandling Personer, der får konstateret kronisk hepatitis C, bør henvises til specialafdeling med henblik på supplerende udredning og stillingtagen til eventuelt behandling. Beslutningen om medicinsk behandling er kompleks. I denne beslutning indgår patientens alder, generelle helbredstilstand, andre sygdomme samt sandsynligheden for et behandlingsrespons opvejet mod bivirkninger til den medicinske behandling. Bedømmelse af de histologiske forandringer i leveren indgår i vurderingen af, om patienten skal tilbydes behandling. Patienter, der henvises med henblik på vurdering, bør derfor informeres om, at de vil få foretaget en leverbiopsi. Der har de seneste år været en betydelig forbedring i resultaterne ved medicinsk behandling. Den aktuelle standardbehandling er subkutane injektioner af langtidsvirkende interferon (Peg-interferon) én gang ugentlig kombineret med en nucleosidanalog (ribavirin), der administreres som en daglig tabletbehandling. Behandlingen er langvarig (24 48 uger) og ofte forbundet med bivirkninger, hvorfor det kræver velmotiverede patienter for at kunne indgå i et behandlingsforløb. Bivirkninger til interferonbehandling er tidligere beskrevet (11). Det langsigtede behandlingsmål er at nedsætte risikoen for udvikling af kronisk leverskade som levercirrose og hepatocellulært karcinom. Som kortsigtet mål for behandlingen anvendes blivende virologisk respons med negativ HCV-RNA 6 måneder efter afsluttet behandling. Dette kan opnås hos 35 78% af de behandlede, afhængig af genotype, virusmængde og eventuel forekomst af levercirrose (12). En del patienter med kronisk hepatitis C er ikke kandidater til behandling. Gevinsten ved at behandle patienter med beskeden inflammatorisk aktivitet er usikker, og patienter med lette histologiske forandringer tilrådes ikke behandling. Patienter med vedvarende negativ HCV-RNA er ikke kandidater til behandling, og patienter med vedvarende normal leverbiokemi behandles kun, såfremt de histologiske forandringer taler stærkt herfor (12). Patienter med et højt alkoholforbrug vil ikke profitere af behandlingen, da alkohol forringer behandlingsresponset (13). En forudsætning for behandling er derfor total alkoholabstinens og eventuel antabusbehandling. Fortsat aktiv intravenøs misbrug er ligeledes en kontraindikation på baggrund af risikoen for reinfektion. Herudover kræver behandling og kontrol betydelig kom-
65 plians, og det er derfor et krav, at patienten er ophørt med al form for misbrug. Stabil metadonbehandling er ikke kontraindikation for behandling. Der er en stor risiko for forværring af leverfunktionen ved behandling af patienter med dekompenseret levercirrose, hvorfor vurderingen af disse patienter er individuel. Rådgivning Den primære rådgivning har til formål at undgå yderligere smittespredning. Alle patienter skal informeres om risikoen for at smitte andre ved kontakt med deres blod. Smittede kan således ikke være bloddonorer eller organdonorer. Den smittede skal undlade handlinger, der giver risiko for blodeksposition af andre, f.eks. at dele tandbørste eller barberskraber med andre familiemedlemmer. Herudover er der ingen specielle forholdsregler i forhold til familien. Smittede, der er intravenøse stofmisbrugere, bør motiveres til ophør. Ved fortsat misbrug skal personen instrueres om kun at bruge rent»værktøj«og ikke dele dette med andre. Sygdommen smitter kun sjældent ved seksuel kontakt, og såfremt den smittede lever i et fast parforhold, vil man ikke anbefale særlige forholdsregler. Beskyttelse i form af kondom anbefales til gengæld ved sex i forbindelse med menstruation, udbrud af genital herpes og ved analsex. Herudover anbefales kondomanvendelse til de HCV-inficerede i lighed med alle andre personer såfremt de har flere skiftende partnere. Der er ingen restriktioner med hensyn til smittede børn i relation til skole og børneinstitutioner, og der er ikke nogle erhvervsmæssige restriktioner forbundet med sygdommen. Smitterisikoen fra mor til barn er så lav, at der ikke er grund til at fraråde graviditet eller amning hos kvinder med kronisk hepatitis C (14, 15). Herudover skal smittede med HCV rådgives med henblik på at undgå sygdomsprogression. Flere studier har vist, at alkoholindtagelse øger risikoen for sygdomsprogression ved kronisk hepatitis C-infektion, ligesom risikoen for udvikling af hepatocellulært karcinom øges (13). Selv et let til moderat forbrug øger risikoen, hvorfor smittede tilrådes alkoholafholdenhed. Akut infektion med hepatitis A eller hepatitis B har ofte et mere kompliceret forløb hos patienter, der har kronisk hepatitis C, hvorfor kombineret hepatitis A/B-vaccination bør overvejes. Sundhedsstyrelsen anbefaler at i.v.-stofmisbrugere vaccineres, og til denne gruppe kan søges enkelttilskud efter sædvanlige retningslinjer. Patienter, der på diagnosetidspunktet har normal leverbiokemi og således ikke behov for behandling, tilrådes regelmæssig kontrol af blodprøver, initialt hver 3. 6. måned. Har patienten på diagnosetidspunktet udviklet levercirrose, bør der tilrådes regelmæssig kontrol m.h.p. udvikling af hepatocellulært karcinom (11). Interessekonflikter: ingen angivet.
66 LITTERATUR 1. Booth JCL, O Grady J, Neuberger J. Clinical guidelines on the management of hepatitis C. Gut 2001; 49 (Suppl. I): i1 i21. 2. Weis N, Krogsgaard K, Kjærgaard LL et al. Kronisk hepatitis C. Kombinationsbehandling med alfa-interferon og ribavirin. Medicinsk Teknologivurdering puljeprojekter 2002; 2 (2). 3. Dalgaard O et al. Hepatitis C in the general adult population of Oslo: prevalence and clinical spectrum. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 864 70. 4. Manns MP, Rambush EG. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Journal of Hepatology 1999; 31 (Suppl. 1): 39 42. 5. Ferreira-Gonzales A, Shiffman ML. Use of diagnostic testing for managing hepatitis C virus infection. Seminar in Liver diseases 2004; 24: 9 18. 6. Dienes HP, Drebber U, von Both I. Liver biopsy in Hepatitis C. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Journal of Hepatology 1999; 31 (Suppl. 1): 43 6. 7. Statens Serum Institut. Epi-nyt, uge 7, 2005. 8. Vandelli C et al. Lack of evidence of sexual transmission of hepatitis C among monogamous couples: results of a 10-year prospective follow-up study. Am J Gastroenterol 2004; 99: 855 9. 9. Tahan V et al. Sexual transmission of HCV between spouses. Am J Gastroenterol 2005; 100: 821 4. 10. Fisker N et al. Blood borne viral infections among Danish health care workers-frequent blood exposure but low prevalence of infection. Eur J Epidemiol 2004; 19: 61 7. 11. Hansen J, Bonderup O, Krarup H. Kronisk hepatitis B. Månedsskr Prakt Lægegern 2005; 83: 1439 49. 12. Strader DBC, Wright T, Thomas DL et al. AASLD Practice guideline. Diagnosis, management and treatment of Hepatitis. Hepatology 2004; 39: 1147 71. 13. Degos F. Hepatitis C and alcohol. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Journal of Hepatology 1999; 31 (Suppl. 1): 113 8. 14. Counselling patients with hepatitis C. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Journal of Hepatology 1999; 31 (Suppl. 1): 136 40. 15. Vejledning om forebyggelse af viral hepatitis. København: Sundhedsstyrelsen, 2002.