Bjarne Ørskov Lindhardt HIV-INFEKTION 607 Hiv-infektion 2006 I Symptomer ved akut og kronisk hiv-infektion Den første af tre artikler om hiv omhandler symptomer ved akut hiv-infektion og symptomer hos patienter med tiltagende immunsuppression. Behandlingsindikationer omtales kort, ligeså kliniske problemer i forbindelse med start og eventuel ophør af behandling. biografi: Forfatteren er overlæge på Rigshospitalets epidemiafdeling og medlem af Lægemiddelstyrelsens Registreringsnævn. Siden 1995 har han været tilknyttet der eu ropæiske lægemiddelagentur EMEA som ekstern ekspert. Er aktuelt formand for agenturets rådgivningsgruppe vedrørende antimikrobiel kemoterapi. forfatters adresse: Epidemiafdeling M 5132, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: b.o.lindhardt@rh.dk I maj 1984 blev der i det amerikanske tidsskrift Science publiceret 4 artikler, som på overbevisende vis sandsynliggjorde sammenhængen mellem den sygdom, der et par år tidligere var blevet erkendt og kendt som acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), og en erhvervet virusinfektion. Dette virus, der oprindeligt blev kaldt human T-lymphotropic retrovirus type III (HTLV-III), er siden omdøbt til human immunodeficiency virus og kendes i dag derfor bedst under sit akronym hiv. Selv om man således relativt hurtigt havde fundet årsagen til den progredierende ødelæggelse af immunsystemet, som er karakteristisk for aids, gik der alligevel knap 15 år, før vi fik en nogenlunde effektiv medikamentel behandling af virusinfektionen. I den mellemliggende periode blev vi bedre til at forebygge og behandle de opportunistiske infektioner, som kendetegner det ødelagte immunsystem, men selve virusinfektionen syntes i en alt for lang fornemmedes det årrække umulig at kontrollere. Først i midten af 1990 erne, da der var mindst 3 forskellige antivirale stoffer at vælge imellem, startede den nuværende æra. Fra at have været en stort set 100% dødelig sygdom har vi i dag at gøre med en kronisk om end foreløbig uhelbredelig sygdom, som i de fleste tilfælde lader sig kontrollere medikamentelt. Selv om vi kun har ca. 10 års erfaring med denne behandling, er det svært at forestille sig, at denne gunstige situation ikke vil fortsætte. Dels
608 Blodtransfusion Fælles nåle ved intravenøst stofmisbrug Passiv part i analt samleje Aktiv part i analt samleje Nosokomielle stikuheld Mandlig part i vaginalt samleje Kvindelig part i vaginalt samleje Aktiv og passiv part ved oralsex med forbedring af de eksisterende behandlingsregimer, dels ved fremkomst af helt nye behandlingsprincipper. I Danmark varetages den antiretrovirale behandling udelukkende i hospitalsregi ved landets infektionsmedicinske afdelinger. I disse afdelingers ambulatorier får vi flere og flere patienter i behandling. Dette skyldes primært behandlingens effektivitet, men desværre også, at der fortsat er en tilgang af nye patienter, som er blevet smittet. En del af de patienter, som er i behandling eller følges med henblik på senere at starte behandling, bruger hospitalsambulatoriet som deres praktiserende læge. Andre derimod vedbliver med at bruge deres praktiserende læge til alt andet end hiv-behandling. Månedsskriftet har ønsket at tilbyde sine læsere en opdatering om hiv-infektionen og dens behandling. Udgangspunktet har været, hvilke kliniske problemstillinger man som praktiserende læge mere eller mindre bekendt med den enkelte patient og dennes historie kunne blive konfronteret med. Vi har valgt at gøre dette ved hjælp af 3 artikler. Den første artikel vil handle om symptomer associeret med akut hiv-infektion og symptomer hos patienter med tiltagende immunsuppression. Dernæst en kort omtale af principper for behandling og en orientering om kliniske problemer i forbindelse med start og som det af forskellige grunde sommetider sker også med ophør af behandling. Fig. 1. Risiko for erhvervelse af hiv-infektion angivet med faldende sandsynlighed. Artikel nummer 2 vil lidt mere detaljeret fortælle om de forskellige præpater, lidt om deres bivirkning og lidt mere detaljeret om langtidsbivirkninger ved antiretroviral behandling. Samtidig vil der blive gjort rede for de vigtigste interaktioner mellem hiv-behandling og gængs medikamentel behandling i øvrigt. Endelig vil den tredje artikel omtale baggrunden for registreringen af de forskellige antiretrovirale midler. I løbet af relativt få år er der i den Europæiske Union registreret ca. 18 antiretrovirale midler. Hastigheden og omfanget heraf savner sidestykke i nogen national eller international regulatorisk sammenhæng. Og selv om dette næppe har nogen umiddelbar relevans for praktiserende læger med hiv-inficerede patienter i deres praksis, er det ikke desto mindre en interessant historie. Lidt naturhistorie hiv-smitte Hiv smitter primært ved eksposition for blod eller seksuelt. De væsentligste smitteveje fremgår af Fig. 1, hvori smittevejene er angivet med faldende hyppighed. Således skønnes risikoen for erhvervelse af en hiv-infektion med transfusion med inficeret blod at være 85 100%, medens oralsex an gives at indebære en risiko af
609 Virustransmission: efter 2 3 uger Akut hiv-infektion: efter 2 3 uger Svind af symptomer og serokonversion: efter 2 4 uger Asymptomatisk hiv-infektion: efter gennemsnitligt 8 år Symptomatisk hiv-infektion (aids): efter gennemsnitlig 1,5 år Død Fig. 2. Naturhistorie for ubehandlet hiv-infektion. Feber og træthed Udslæt Muskelsmerter Hovedpine Faryngit og synkesmerter Hævede lymfeknuder Vægttab, kvalme og diaré Fig. 3. Hyppigste symptomer ved akut hiv-infektion. Fig. 4. Akut hiv-eksantem er et ikke-kløende makulopapuløst eksantem på øvre truncus, hals og i ansigtet. Dermatologi og venerologi, 3. udg. København: FADL s Forlag, 1999. størrelsesorden 0,005 0,02%. Blodtransfusionsrisikoen er for praktiske formål stort set elimineret, og på grund af en fornuftig politik med relativt let adgang til rene sprøjter og kanyler er smittespredningen ved intravenøst stofmisbrug her i landet beskeden. Kvantitativt er det således fortsat den seksuelle transmission, der er altafgørende. Og der er absolut intet i vores nuværende viden om hiv-infektionen og dens transmission, som ændrer en tøddel ved de gode»sikker-sex«-råd, vi er kommet med helt tilbage fra midten af 1980 erne. akut hiv-infektion Nogle få uger efter eksposition (Fig. 2) optræder hos 50 70% af de smittede symptomer på en akut infektion. Denne er oftest beskrevet som en mildere, forbigående, uspecifik tilstand, som mest ligner infektiøs mononukleose. Den væsentligste forskel mellem mononukleose og akut hiv er nok, at sidstnævnte ret ofte er associeret med et udslæt (Fig. 3). Dette er typisk et makulopapuløst erytem i ansigt og på truncus (Fig. 4 og 5). Som det fremgår af Fig. 4 er også andre symptomer beskrevet i forbindelse med akut hiv-infektion, og listen over tilstande kasuistisk knyttet til den primære hiv-infektion er ganske lang. I langt de fleste tilfælde forsvinder symptomerne af sig selv i løbet af nogle få uger. Herefter vil den altovervejende del af patienterne have en symptomfri periode på mellem 5 og 10 år foran sig. Hvis patienten på grund af symptomer kommer i forbindelse med sundhedsvæsenet, bliver den akutte infektion diagnosticeret på en kombination af det kliniske billede, tilstedeværelsen af virus og antistofsvaret herimod. Som ved en række andre virussygdomme er den akutte infektion karakteriseret ved
610 Fig. 5. Akut hiv-eksantem på halsen. Der er relativt store makulopapler, som følger hudfolderne. Dermatologi og venerologi, 3. udg. København: FADL s Forlag, 1999. en stor virusmængde og et begyndende antistofsvar såkaldt serokonversion. Oprindeligt målte vi hiv-antigen, men nu om dage bruges mængden af hiv-rna i blodet i stedet. Denne er ofte meget høj ved den akutte infektion, som et udtryk for den voldsomme virusreplikation, der foregår. Senere falder virusmængden i forbindelse med det begyndende antistofsvar. Denne dynamiske udvikling i antistofsvaret kan ved hjælp af en speciel teknik visualiseres, og som nævnt stilles diagnosen ved hjælp af klinik, virusmængde og antistofprofil. Hvis man har mistanke om akut hiv-infektion, er det altså ikke nok blot at undersøge for tilstedeværelsen af antistoffer, som meget vel tidligt i forløbet kan være negativ. Man skal også undersøge for tilstedeværelse af virus selv. Anbefalelsesværdigt er det, hvis klinikken og om jeg så må sige epidemiologien passer, da at henvise pa tienten til specielafdeling. Dette er patienter, som vi altid tager imod akut. Man kan i forbindelse med den akutte infektion også undersøge patientens immunfunktion. Dette gøres nu til dags primært ved at måle en bestemt subpopulation af T-lymfocytter, som kaldes CD4- positive lymfocytter eller i daglig tale blot CD4-celler. Normalområdet for disse er 500 1.500/mm 3. I forbindelse med den akutte infektion ses ofte et dyk til værdier under nedre normalgrænse, som efterfølgende bliver normale igen. Hos nogle få patienter forbliver CD4-tallet lavt, og det er som om den akutte infektion går direkte over i en mere eller mindre terminal, symptomatisk tilstand uden den langvarige asymptomatiske periode ind imellem. kronisk hiv-infektion Efterhånden som tiden går, bliver patienternes immunforsvar mere og mere påvirket. Fig. 6 og 7 viser en række hyppige infektiøse og non-infektiøse tilstande knyttet til et moderat påvirket immunforsvar (CD4-celler mellem 200 og 500/mm 3 ) og til mere udtalt immunsuppression med CD4-celler under 200/mm 3. Hvis patienterne er kendte og følges i et infektionsmedicinsk ambulatorium, er vi da som regel opmærksomme på symptomer, som optræder ved moderat immunsuppression. Er patienterne derimod ikke kendt med
611 Infektiøse Bakterielle pneumonier Herpes zoster Oral candidiasis Lungetuberkulose Kaposis sarkom Ikke-infektiøse Cervixcancer Hodgkins og B-celle-lymfom Trombocytopeni Mononeurit Fig. 6. Hyppige symptomer ved kronisk hiv-infektion med moderat immunsuppression. Infektiøse Pneumocystis carinii-pneumoni Ekstrapulmonal tuberkulose Leukoencefalopati Cerebral toksoplasmose Ikke-infektiøse Uforklaret vægttab Neuropati Demens Myelopati Non-Hodgkins lymfom Fig. 7. Hyppige symptomer ved kronisk hiv-infektion med alvorlig immunsuppression. hiv-infektion, er det selvfølgelig oftest patientens egen læge, der først konfronteres med symptomerne. I den forbindelse synes jeg, man kan fremhæve: recidiverende bakterielle pneumonier, oral candidiasis og (eventuel recidiverende) herpes zoster Akut hiv-infektion Symptomatisk hiv-infektion Asymptomatisk hiv-infektion med CD4- tal <300/mm 2 Graviditet Profylakse efter eksposition (nosokomiel og seksuelt) Fig. 8. Indikationer for hiv-behandling. som relativt hyppige kliniske tilstande, der bør lede tanken hen på en mulig udiagnosticeret hiv-infektion. Det er selvfølgelig ikke sådan, at alle patienter har alle symptomer knyttet til de forskellige faser af infektion, og en del patienter præsenterer sig først ved mere udtalt immunsuppression. Hos patienter, hvis CD4-celler er faldet til under 200/mm 3, er den hyppigste tilstand Pneumocystis carinii-pneumoni en ofte noget langvarig pneumonisk tilstand, det ikke responderer på gængs antibiotisk behandling og typisk er præget af udtalt åndenød. Herudover ses neurologiske symptomer (af forskellig genese) eller et stort, ufrivilligt vægttab, som iatrotrope symptomer. Hvis patienternes immunfunktion falder yderligere med CD4-celler under 50/mm 3 vil den kliniske tilstande typisk være præget af dissemineret infektion med enten atypiske mykobakterier eller cytomegalovirus. Det skal dog understreges, at det er meget sjældent, at patienterne først kommer til sundhedsvæsenets opmærksomhed så langt henne i forløbet af hivinfektionen. De fleste har præsenteret sig tidligere med nogle af de symptomer, som er nævnt ovenfor. Behandlingsindikationer Fig. 8 viser behandlingsindikationerne, som de aktuelt ser ud i Danmark. I tidens løb har disse indikationer af mange forskellige grunde selvfølgelig ændret sig. Der var også tidligere større forskel på indikationer forskellige steder i (den vestlige) verden, men i øjeblikket synes der at være nogen-
612 Nucleoside/nucleotide reverse transcriptasehæmmere (NRTI) Non-nucleoside reverse transcriptasehæmmere (NNRTI) Protease-hæmmere (PI) Fusion-hæmmere (FI) Fig. 9. Antiretrovirale stoffer inddelt efter angrebspunkt. lunde konsensus om, hvem og hvornår man behandler. Der skal ikke her nøjere redegøres for baggrunden for de forskellige indikationer. Jeg vil blot fremhæve, at vi i Danmark tilbyder post-exposure prophylaxis såkaldt PEP-behandling. Dette tilbydes personer, som nosokomielt eller seksuelt har været i en situation, hvor transmission af hiv er mulig. Tilbuddet gives efter en helt konkret vurdering af den specifikke situation og består af 1 måneds behandling med 3 forskellige antiretrovirale stoffer. Denne behandling skal helst iværksættes så hurtigt som muligt, men alt efter den konkrete situations karakter kan behandlingen påbegyndes helt op til 72 timer efter eksposition. Dette er værd at erindre, hvis man som praktiserende læge konfronteres med en mulig hiv-eksposition. Disse personer modtages selvfølgelig også akut på de infektionsmedicinske afdelinger. Fig. 9 viser de 4 stofgrupper, som aktuelt udgør vores behandlingsarmamentarium. Den sidstnævnte stofgruppe fusionhæmmere består foreløbig kun af et enkelt præparat, som ikke anvendes til behandlingsnaive patienter. Almindeligvis anvendes mindst 3 forskellige stoffer fra mindst 2 forskellige stofgrupper til patienter, som ikke før har været i behandling. I den følgende artikel vil jeg lidt nøjere redegøre for disse stoffers virkninger og bivirkninger. Mycobacterium avium: fokal lymfadenopati Mycobacterium tuberculosis: både pulmonal og ekstrapulmonal tuberkulose Cytomegalovirus: retinitis (synsforstyrrelser) Hepatitis C virus: genopblussen af hepatitis Hepatitis B virus: genopblussen af hepatitis Leukoencefalopati: neurologiske udfaldssymptomer Herpes zoster: hyppigere anfald Cryptococcus neoformans: meningitis Fig. 10. Immunrekonstitutionssyndrom. Og hvad er så immunrekonstitutionssyndrom? Når patienterne sættes i behandling er de som regel da grundigt oplyst om bivirkninger til behandlingen. Disse mere eller mindre forudsigelige bivirkninger skulle nødigt bringe patienten til egen læge. Imidlertid ses hos nogle få patienter, som påbegynder antiretroviral behandling med et lavt CD4-tal, en opblussen af en række (opportunistiske) infektioner. Fig. 10 viser de infektioner, der oftest er forbundet med dette immunrekonstitutionssyndrom. Som navnet antyder, antages det at skyldes, at immunapparatet på grund af den dæmpede hiv-infektion får mulighed for at regenerere sig, hvilket så giver anledning til et øget inflammatorisk respons. Noget lignende kendes fra ophør med steroidbehandling, ophør med knoglemarvstoksisk kemoterapi og i efterforløbet af en knoglemarvstransplantation. Relevansen i denne sammenhæng er som antydet, at patienter i nyligt påbegyndt behandling måske ikke tilstrækkeligt er gjort opmærksom på denne mulighed og derfor henvender sig
613 Primær Chanker: 2 3 uger efter eksposition fremkommer på inokulationsstedet et ca. 1 cm stort, uømt indureret sår, mørkerødt med skarpe sårrande Inokulationssted: penis, vulva-vagina, oralt, analt Sekundær efter 7 19 uger Almensymptomer: feber, hovedpine, kvalme, hævede lymfeknuder Hud: roseola (blegrøde runde eller ovale pletter på truncus) senere makulopapuløs affektion (skællende brunrøde papler i håndflader og fodsåler) Fig. 11. Symptomer ved primær og sekundær syfilis. hos deres praktiserende læge med symptomer, som ikke umiddelbart mistænkes associeret med hiv-infektionen og dens behandling. Akut hiv-infektion igen Behandlingens mål er at få virusmængden til at falde og CD4-cellerne til at stige. Uanset hvor meget CD4-cellerne stiger, vedbliver behandlingen. Der pågår studier af såkaldt structured treatment interruptions, hvor man ophører med behandlingen, når CD4-tallet har nået en vis størrelse, for efterfølgende at begynde igen når tallet på ny er faldet. Dette er ikke en behandling, som vi aktuelt benytter. Ikke desto mindre er der selvfølgelig patienter, som af den ene eller anden grund ophører med behandlingen. Når denne ophører, begynder virus på ny at vokse frit, og mængden af virus i blodet stiger. Denne stigning i mængden af cirkulerende virus giver sommetider anledning til, at patienter på ny får en akut infektion, som helt ligner den oprindelige akutte infektion med sin mangfoldighed af symptomer. Og man kunne godt forestille Fig. 12. Primær chanker (primær syfilis, hård chanker) på penis. Der ses et mindre, ophelet sår og et større element med let ulceration. Sårene er indurerede, uømme og meget smitsomme. Dermatologi og venerologi, 3. udg. København: FADL s Forlag, 1999. sig, at patienten, som måske uden at have orienteret sit infektionsmedicinske ambulatorium var ophørt med sin behandling, hellere ville henvende sig til sin praktiserende læge med de nye symptomer. Syfilis og hepatitis A virus (HAV)-infektion Ingen gennemgang af hiv-infektionen og dens behandling i 2006 kan undlade at nævne, at vi i Danmark de seneste år har haft en kraftig stigning i antallet af syfilisog HAV-tilfælde hos homoseksuelle mænd. Begge dele må betegnes som bekymrende, og må i det mindste give anledning til at sundhedssystemet (gen)overvejer både sin oplysnings- og vaccinationsstrategi. Jeg har valgt at slutte denne første artikel med 4 figurer (Fig. 11, 12, 13 og 14), som minder om symptomerne ved syfilis og HAV-infektion. Specielt syfilis kan man godt tage fejl af, hvis man ikke lige tænker
614 Fig. 13. Sekundær syfilis med skællende papler i håndfladerne, et vigtigt klinisk fund ved sekundær syfilis. Dermatologi og venerologi, 3. udg. København: FADL s Forlag, 1999. Ikterus Ekskretmisfarvning: kit-farvet fæces og porter-farvet urin Appetitløshed og kvalme Ømhed svarende til leveren Feber Fig. 14. Symptomer ve akut hepatitis A virus (HAV)- infektion. over muligheden skulle jeg hilse og sige af personlig erfaring! Interessekonflikter: Forfatteren har inden for de seneste 5 år deltaget i videnskabelige møder og/eller konferencer, hvor deltagergebyr og/eller rejse- og/eller opholdsomkostninger har været helt og/eller delvist betalt af følgende firmaer: GSK, BMS, MSD, BI, Abbott, Roche. Litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.