SAMMENSLUTNINGEN AF KRÆFTAFDELINGER 2/2014 juli 11. årgang ISSN 1901-5682 Immunterapi var det helt store emne på årets ASCO møde i Chicago, USA. Det afspejlede sig derfor også i indlæggene på SKAs Post- ASCO Symposium, som i år havde samlet 151 deltagere på Hotel Bella Sky, København. Mødet blev ledet på kyndig vis af Professor Dorte Nielsen, Herlev og Professor Per Pfeiffer, Odense. SKA vil gerne takke dem, de unge indlægsholdere og de erfarne overlæger for deres fine præstationer. INDHOLD 2. 11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 14. Danske abstracts præsenteret ved ASCO 2014 24. Publikationsnyt Nyhedsrunden 25. Publikationsnyt Artikler med dansk deltagelse 27. Nyt fra SKA Godkendelser fra FDA og EMA Anbefalinger fra KRIS 28. Nyt fra protokoloversigten 30. Nærvær og seksualitet 31. SKAs kursusprogram Efterår 35. Internationale møder
SAMMENSLUTNINGEN AF KRÆFTAFDELINGER 11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 Lungecancer Af Jon Røikjær Henriksen, læge Onkologisk Afdeling, OUH Lungecancer er ikke én sygdom, men mange. Det er derfor svært at komme ind på alle nyheder på ASCO, men jeg har forsøgt at fokusere på de vigtigste og største nyheder inden for NSCLC og har også medtaget en enkelt nyhed vedrørende SCLC. EGFR-TKI EGFR-tyrosinkinasehæmmere har efterhånden været et hot emne i nogle år, og er det stadig. Erlotinib og gefitinib er veletableret til behandling af dissemineret NSCLC, hvor der har været vist signifikant effekt på EGFR-muteredes progressionsfri overlevelse (PFS). Fase 3 studier for disse stoffer har dog ikke været i stand til at vise gevinst på overall survival (OS). Dette skyldes dels crossover (når patienterne i protokollerne er progredieret på kemoterapi, er de blevet skiftet over til EGFR- TKI og omvendt), dels udvikling af resistens. Nyt på ASCO var resultaterne fra LL3+LL: et fase 3 forsøg med afatinib vs. cisplatin + pemetrexed/gemcitabin i 1 linje behandling. Der var en signifikant gevinst i OS på 27,3 mdr vs. 24,3 mdr. foruden fordobling af PFS. Subgruppeundersøgelse af patienter med Del19 viser for denne gruppe særlig stor effekt (31,7 mdr. vs. 20,7 mdr. median OS) og ingen signifikant effekt for patienter med den anden mutation L858R(1). Dette rejser en række nye spørgsmål, både ifht. hvilken EGFR-TKI man skal vælge, men også om alle EGFR-muterede skal have behandlingen, eller man skal kigge yderligere på subgrupper. Studie med gefitinib vs. afatinib er på vej. Ovennævnte studie underbygger dog vigtigheden af at anvende EG- FR-TKI i 1. linje til EGFR-muterede. Mht. at imødekomme problemet med resistensudvikling viste 3 nye fase 1 forsøg med 3. generation af EGFR-TKI lovende antitumor effekt og tolerable bivirkninger i 2. linje efter udvikling af resistens på 1. generations EGFR-TKI (2, 3, 4). Fase 2 og 3 forsøg er på vej med disse nye stoffer. Derudover blev der præsenteret resultater fra RADIENT (fase 3 forsøg) og SELECT (fase 2 forsøg), der har tested adjuverende erlotinib i tillæg til kemoterapi efter operation for stadie IA/B-IIIA. I begge studier var der op til 2 års efterbehandling med erlotinib. Begge viste lovende resultater for EGFRmuterede. RADIENT viste ikke signifikante resultater for median OS, men for median disease-free survival (DFS) på 46,4 mdr. vs. 28,5 mdr., hvilket var signifikant (5). SE- LECT viste signifikant højere DFS vs. en historisk matchet kohorte og 2 års overlevelse på 89 % (6). Resultaterne peger i retning af en gevinst af EGFR-TKI også i adjuverende sammenhæng. Hvordan man giver det, vil nok i fremtiden være et diskussionsemne. Generelt ses således en lovende udvikling inden for behandling af EGFR-muterede NSCLC. ALK-hæmmere Targeteret behandling af ALKpositive patienter er et andet område i rivende udvikling. På ASCO præsenteredes resultaterne af et fase 3 forsøg med crizotinib vs. et platin og pemetrexed i 1. linje behandling af ALK positiv dissemineret NSCLC. Her demonstreredes en signifikant effekt på PFS 10,9 mdr. vs. 7 mdr. (7). Dette studie vil formentlig bane vejen for at anvende crizotinib i 1. linjebehandling af ALK positive her i Europa, som man allerede gør i USA. Resultater fra et fase 1 forsøg med ceritinib viser lovende resultater i forhold til at have effekt på ALKinhibitor (ALKi) naive og tidligere ALKi behandlede patienter (8). Fase 3 forsøg med ceritinib er på vej både i 1.- (vs. crizotinib) og 2.- (vs. kemoterapi) linje behandling. Flere andre ALKi er er på vej, og generelt ser behandlingen af denne - om end lidt lille gruppe af patienter - meget lovende ud. Immunterapi En helt ny og lovende form for terapi er hæmning af PD-1/PD- L1, der skaber et T-celle medieret drab af cancerceller, med hvad der indtil videre ser ud til at være vedholdende respons, hos op mod 20 % af patienter med overekspression af PD-L1. PD-1/PD-L1 baseret behandling kom frem allerede sidste år på ASCO, men er stadig hot. Vi mangler dog endnu tid, før vi med sikkerhed kan sige, om responset er sikkert langvarigt, og derudover er der usikkerhed om, hvem der vil have gavn af behandlingen. Hvor stor grad af PD-L1 ekspression skal man have? Og kan man skifte PD-L1 status i et sygdomsforløb? Kan anden terapi påvirke PD-L1 ekspressionen? På ASCO præsenteredes flere fase 1 forsøg med lovende resultater (9, 10, 11, 12, 13, 14). Fase 3 forsøg for MK-3475 og nivolumab er på trapperne, og de første PFSdata forventes næste år. Generelt er dette et lovende område, hvor også planocellulære og ikke-muterede patienter vil kunne behandles og måske endda med nogle langtidsoverlevere. Immunterapi var et stort emne på dette års ASCO og ikke bare ved lungecancer. SCLC Der blev præsenteret resultater, der viser signifikant overlevelsesgevinst (OS efter 2 år på 13 % vs 3 %) hos patienter med SCLC udvidet sygdom, der modtager pallierende strålebehandling mod thorakal tumor efter respons på initial kemoterapi (15) - noget der følges op på i flere forsøg, og som kan have betydning for vores fremtidige behandling af SCLC udvidet sygdom. Konklusion ASCO 2014 bød således heller ikke i år på banebrydende nyt inden for lungecancer, men mange lovende resultater blev præsenteret, og sammen med mindre fremskridt gør det, at det er absolut tilladeligt at se lyst på fremtiden. Referencer 1 Yang JC-H et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): Pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). Abstract 8004 2. Janne PA et al. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstract 8009 3. Sequist LV et al. First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). Abstract 8010 4. Kim D-W et al. Clinical activity and safety of HM61713, an EGFR-mutant selective inhibitor, in advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with EGFR mutations who had received EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Abstract 8011 5. Shepherd F et al. Adjuvant erlotinib (E) versus placebo (P) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) with tumors carrying EGFR-sensitizing mutations from the RADIANT trial. Abstract 7513 6. Pennell NA et al. SELECT: A multicenter phase II trial of adjuvant erlotinib in resected early-stage EGFR mutationpositive NSCLC. Abstract 7514 7. Mok T et al. First-line crizotinib versus pemetrexed cisplatin or pemetrexed carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014) Abstract 8002 8. Kim D-W et al. Ceritinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)- rearranged (ALK1) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the ASCEND-1 trial. Abstract 8003 9. Naiyer A. Rizvi NA et al. Safety and clinical activity of MK-3475 as initial therapy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Abstract 8007 10. Garon EB et al. Safety and clinical activity of MK-3475 in previously treated patients (pts) with non-small cell lung 2
11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 cancer (NSCLC). Abstract 8020 11. Brahmer JR et al. Clinical activity and biomarkers of MEDI4736, an anti-pd- L1 antibody, in patients with NSCLC. Abstract 8021 12. Rizvi NA et al. Safety and response with nivolumab (anti-pd-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. Abstract 8022 13. Anto SJ et al. Nivolumab (anti-pd-1; BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab in first-line NSCLC: Interim phase I results. Abstract 8023 14. Gettinger SN et al. First-line nivolumab (anti-pd-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: Safety, efficacy, and correlation of outcomes with PD-L1 status. Abstract 8024 15. Slotman BJ et al. Randomized trial on thoracic radiotherapy (TRT) in extensive-stage small cell lung cancer. Abstract 7502 Urogenitale kræftsygdomme Af Mikkel Bandak Klinisk assistent Onkologisk klinik Rigshospitalet Jeg har valgt at præsentere 3 højdepunkter: E3805-CHAARTED: Chemohormonal therapy versus androgen ablation randomized trial for extensive disease in prostate cancer. Christopher Sweeney et al. (Abstract LBA2) Dette fase 3 studie var et af højdepunkterne på ASCO 2014 og blevet præsenteret på Plenary Session. Det inkluderede 790 prostatakræftpatienter, som debuterede med dissemineret sygdom. De blev randomiseret til enten standard-behandling med medicinsk kastration eller medicinsk kastration og 6 serier docetaxel. Det primære endepunkt var overall survival. Patienter, som fik tidlig docetaxel, havde en overlevelsesgevinst på 14 måneder. I alt 87% af patienterne gennemførte docetaxel-behandlingen, og 74% fik fuld dosis. I alt 66% af patienterne havde udtalt knoglemetastasering og/eller viscerale metastaser, defineret som high-volume disease, og i denne gruppe sås en overlevelsesgevinst på 17 måneder med docetaxel. Androgen receptor splice variant-7 (AR-V7) and resistance to Enzalutamide and Abiraterone in men with metastatic castrationresistant prostate cancer. E.S. Antonarakis et al. (Abstract 5001) Dette biomarkør-studie inkluderede patienter med kastrationsrefraktær prostatacancer, som påbegyndte behandling med abiraterone eller enzalutamid. Der blev indsamlet cirkulerende tumorceller ved behandlingsstart, ved respons og ved progression og undersøgt for forekomsten af den muterede udgave af androgenreceptoren (AR-V7). I alt 12 af 31 patienter, som blev behandlet med enzalutamid var AR-V7 positive ved behandlingsstart, og ingen af disse havde PSA-respons under behandlingen. 6/31 patienter, som blev behandlet med abiraterone, var AR-V7 positive ved behandlingsstart, og ingen af disse havde PSA-respons under behandlingen. AR-V7 vil muligvis kunne anvendes som prædiktiv biomarkør ved behandling med enzalutamid og abiraterone. Perspektivet er, at AR-V7 positive patienter vil kunne undgå virkningsløs behandling med abiraterone og enzalutamid. Inbition of PD-L1 by MPDL3280A leads to clinical activity in patients with metastatic urothelial bladder cancer (UBC). Thomas Powles et al. (Abstract 5011) Dette fase 1 studie undersøger effekten af PDL-1 hæmmeren MPDL3280A ved dissemineret urotelcellecancer. PDL-1 hæmning er en immunbehandling, hvor immunceller reaktiveres og menes at kunne infiltrere tumor. 67 patienter blev inkluderet i studiet. Inklusionskriterier var dissemineret urotelcellecancer udgået fra blæren med målbar sygdom efter RECIST-kriterier og performance status 0-1. I alt 75% af patienterne havde viscerale metastaser og 79% var tidligere behandlet med cisplatin. Der er således tale om patienter med en forventet restlevetid på 5-10 måneder. To patienter oplevede komplet respons, 15 partielt respons, 21 stabil sygdom og 22 progression under behandling med MPDL3280A. Behandlingen var ikke forbundet med nyretoxicitet, og blot 4% oplevede grad 3-4 toxicitet. MPDL3280A ser ud til at være en lovende behandling ved dissemineret urotelcellecancer med en høj responsrate og beskeden toxicitet. Der pågår studier for yderligere at afklare effekten af PDL-1 hæmning ved denne sygdom. Øvre GI tumorer Af Magnus Pedersen Reservelæge Onkologisk afdeling Herlev Hospital På øvre GI området bød ASCO 2014 på spændende oversigtsforedrag i anledning af 50-års jubilæet, 128 posters til General Poster Session, 24 poster til Poster Highlights Session og 8 præsentationer til Oral Abstract Session. Desværre var der i år ikke noget banebrydende nyt inden for området. Der er dog nogle præsentationer fra den mundtlige abstract session, der er værd at nævne. Øsofagus- og ventrikelcancer Phase III study of apatinib in advanced gastric cancer: A randomized, double-blind, placebocontrolled trial (Abstract 4003). Dette studie omhandlede behandling med 850 mg apatinib (en VEGFR-2 tyrosin kinase hæmmer) én gang dagligt eller matchende placebo hos patienter med avanceret ventrikelcancer, der var progredieret på 2. linje behandling. Det primære endepunkt var overall survival (OS). I alt 273 patienter blev inkluderet 2:1 i apatinibs favør. Median OS var signifikant øget for apatinibgruppen (195 mod 140 dage, p<0.016). Progressionsfri overlevelse var også signifikant forlænget for apatinib-gruppen (78 mod 53 dage, P<0.0001). Apatinib blev generelt tålt godt. 3
SAMMENSLUTNINGEN AF KRÆFTAFDELINGER 11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 Konklusionen var, at man yderligere bekræftede apanitib som virksomt og sikkert til patienter med avanceret ventrikelcancer i en dosis på 850 mg én gang dagligt, den anbefalede dosis til klinisk brug. Ramucirumab (RAM) plus FOL- FOX as front-line therapy (Rx) for advanced gastric or esophageal adenocarcinoma (GE-AC): Randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial (Abstract 4004). Dette studie omhandlede behandling med FOLFOX plus ramucirumab (et anti-vegfr monoklonalt antistof, dosis 8 mg/kg) eller placebo til patienter med tidligere ubehandlet metastatisk eller lokalt avanceret og ikke-resektabel ventrikelcancer eller øsofagalt adenokarcinom. Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse, mens de sekundære endepunkter var OS, responsrate, sygdomskontrol og sikkerhedsprofil. I alt 168 patienter blev inkluderet 1:1. I det følgende nævnes ramucirumab før placebo. Median progressionsfri overlevelse var 6,4 mod 6,7 måneder (p=0,89) og OS 11,7 mod 11,5 måneder. Subgruppeanalyser på primærtumor viste ingen signifikante forskelle. Progressionsfri overlevelse var højere efter 3 måneder for ramucirumab (89%) end for placebo (75%) (p=0,020), men ikke ved 6, 9 og 12 måneder. Konklusionen var, at ramucirumab plus FOLFOX ikke øgede median progressionsfri overlevelse, men viste forskel i progressionsfri overlevelse efter 3 måneder samt øget sygdomskontrol. I kontrast til ovenstående negative resultat om ramucirumab, undersøgte en anden oral præsentation demografiske forskelle i et tidligere studie, RAINBOW-studiet, hvor man havde vist en signifikant gevinst ved tillæg af ramucirumab til paclitaxel 1. Der afventes nu godkendelse af ramucirumab fra EMA (European Medicines Agency). RTOG 0436: A phase III trial evaluating the addition of cetuximab to paclitaxel, cisplatin, and radiation for patients with esophageal cancer treated without surgery (Abstract 4007). 4 Dette studie omhandlede tillæg af cetuximab (monoklonalt antistof mod EGFR, dosis 400 mg/m 2 dag 1 og derefter 250 mg/m 2 ugentligt) til kemoradioterapi (cisplatin 50 mg/m 2, paclitaxel 25 mg/m 2 og i alt 50,4 Gy med 1,8 Gy per fraktion) hos patienter med øsofaguscancer, der ikke skulle opereres. Det primære endepunkt var OS. I alt 328 patienter blev inkluderet (203 adenokarcinom, 125 skvamøst). I det følgende nævnes tillæg af cetuximab først. 12 og 24 måneders OS var 64% og 44% mod 65% og 43% (p=0.70). Der var heller ikke signifikant forskel mellem histologityperne. Konklusionen var, at tillæg af cetuximab til kemoradioterapi for patienter med øsofaguscancer, der ikke skulle opereres, ikke øgede OS. Dette bekræftede eksisterende litteratur om, at nuværende EGFR targeteret behandling til uselekteret øsofaguscancer ikke gavner 2. Hepatocellulært karcinom STORM: A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant sorafenib after resection or ablation to prevent recurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) (Abstract 4006). Dette studie undersøgte effekt og sikkerhed ved brug af sorafenib (multi kinase hæmmer, dosis 400 mg 2 gange dagligt) som adjuverende behandling til hepatocellulært karcinom over for placebo. Det primære endepunkt var recidivfri overlevelse. De sekundære endepunkter var tid til recidiv og OS. I alt 1114 patienter blev inkluderet (556 fik sorafenib, 558 fik placebo). Der blev ikke observeret forskelle i recidivfri overlevelse, tid til recidiv eller OS. Sorafenibgruppen havde kortere behandlingsvarighed (12,5 mod 22,2 måneder) med flere behandlingsrelaterede bivirkninger (24% mod 7%). Konklusionen var, at det primære endepunkt ikke blev mødt, og at de registrerede bivirkninger stemte overens med sorafenibs sikkerhedsprofil. Pancreas cancer A randomized double-blind phase 2 study of ruxolitinib (RUX) or placebo (PBO) with capecitabine (CAPE) as second-line therapy in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mpc) (Abstract 4000). Dette studie omhandlede behandling med capecitabine (1000 mg/m 2 dag 1-14) og ruxolitinib (en JAK1/JAK2 hæmmer, dosis 15 mg) eller capecitabine plus placebo (på dag 1-21 i 21 dages cyklus) som anden linje behandling til patienter med metastatisk pancreascancer. Det primære endepunkt var OS, mens de sekundære endepunkter var progressionsfri overlevelse og ORR. I alt 127 patienter blev inkluderet. Der var ingen signifikant forskel mellem ruxolitinib og placebo armen for OS og progressionsfri overlevelse. Så man på patienter med CRP >13mg/L, var der til gengæld signifikant øget OS for ruxolitinib-gruppen (p=0.01). I denne subgruppe så man også 3 og 6 måneders overlevelse for ruxolitinib på 48% og 42% mod 29% og 11% (signifikans ikke nævnt). Konklusionen var, at ruxolitinib muligvis øger OS og progressionsfri overlevelse hos patienter med metastatisk pancreascancer, der samtidig har lokal og systemisk inflammation. Samlet konklusion Som nævnt indledningsvis, var der ikke de store banebrydende nyheder inden for øvre GI tumorer. Alan P. Venook, M.D. fra University of California, der både præsenterede egne forskningsresultater og holdt et jubilæumsforedrag, opsummerede det meget godt, da han sagde:.. Big news in noncolorectal GI cancer are the negative results the things we need to know, but do not want to hear. Referencer 1. Hironaka S, Shimada Y, Sugimoto N, Komatsu Y, Nishina T, Yamaguchi K et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of metastatic gastroesophageal junction and gastric adenocarcinoma (mgc) following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy Efficacy analysis in Japanese and Western patients. J Clin Oncol 2014; 32:5s (abstract 4005) 2. Crosby T, Hurt CN, Falk S,Gollins S, Mukherjee S, Staffurth J et al. Chemoradiotherapy with or without cetuximab in patients with oesophageal cancer (SCOPE1): a multicentre, phase 2/3 randomised trial. Lancet Oncol. 2013;14:627-37. Glimt fra 11. SKA Post-ASCO Symposium
11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 Nedre GI tumorer Af Camilla Boesen Reservelæge Onkologisk afd., Hillerød Hospital De største forventninger inden for nedre GI onkologi var formentlig rettet mod offentliggørelse af data for CALGB/SWOG 80405 studiet - et to-armet fase III studie, som sammenligner outcome af hhv. Folfiri eller Folfox6 kombineret med Bevacizumab versus Cetuximab hos patienter med tidligere ubehandlet metastatisk KRAS wildtype adenocarcinoma (mcrc) i rectum eller colon. Studiet blev præsenteret som late-breaking abstract i forbindelse med plenary session. Derudover bød ASCO 2014 atter på gennemgang af data fra Crystal og Opus studierne. Denne gang med effektdata på NRAS subgruppen. Igen i år blev maintenance debateret, både i forhold til kemoterapi og bevacizumab ved behandling af kolorectal patienter. Inden for rectum cancer blev langtidsresultater for behandling med radiokemoterapi præsenteret, herunder oxaliplatins rolle i behandlingen. Nogen fokus blev ligeledes rettet mod præsentationer omhandlende prognostisk betydning af microsattelit instabilitet (MSI) og adjuverende kemoterapi til patienter med stadie II og III MSI colon cancer. CALGB/SWONG 80405 Baggrunden for forsøget skal findes i, at Folfiri eller Folfox kombineret med enten Bevacizumab (BV) eller Cetuximab (CET) er første-linie behandling hos patienter med mcrc. Hensigten med studiet var at efterprøve, om der er forskel i outcome mellem de anvendte behandlingsstrategier. Patienter med mcrc KRAS wt i codon 12 og 13 i exon 2, PS 0-1 modtog enten Folfox eller Folfiri (afhængig af behandlers/ patientens præferencer). Derefter blev patienterne randomiseret til enten BV eller CET. Patienterne fordelte sig med 559 i kemo/bev og 578 i kemo/cet gruppen. Folfiri blev givet til 26,6% og FOLFOX6 blev givet til 73,4% af patienterne. Primær endepunkt var overall survival (OS). Ved den 10. interim analyse pr. 1/29/14 sås der OS på hhv. 29,4 mdr. (kemo+bev) vs 29,93 mdr. (kemo+cet); HR 0.92, P=0,34. Der var 94 patienter fri for sygdom, efter at de i forløbet har modtaget kirurgisk tillægsbehandling, median follow-up, 40 mdr. Behandlingsresultaterne var uafhængig af køn. Toxicitet og antallet af dødsfald var som forventet. Subanalyser på vej: Udvidet RAS test, Folfox vs. Folfiri, analyse af efterfølgende kemoregimer, analyse af forholdene omkring patienter med langtidsoverlevelse. Den foreløbige konklusion er, at kemo+cet og kemo+ BEV er ligeværdige som første-linie behandling af patienter med KRAS wt exon 2, mcrc. Overall survival på over 29 måneder og 8% langtidsoverlevere demonstrerer behandlingsfremskridt inden for behandlingen af denne patientgruppe. RAS data fra Crystal Abstract nr. 3506 Crystal studiet var oprindelig designet som et fase III forsøg, hvor patienter med mcrc blev randomiseret til enten Folfiri eller Folfiri/Cetuximab som 1. linie behandling. Nye behandlingsresultater fra Crystal studiet blev offentliggjort, efter at der på tidligere anvendt væv var udført screening for total RAS status; KRAS wt exon 2 patienter blev screenet i forhold til ny RAS status, dvs. for 26 mutationer i yderligere 4 KRAS codons (exon 3 og 4) plus 6 NRAS codons (exon 2, 3 og 4). Resultater blev fremlagt i forhold til RAS mutationsstatus (KRAS exon 2+ new RAS). Mutationsstatus var opnåelig i 430/666 (65%) af prøverne med KRAS exon 2 wt status. Ny RAS mutation fandtes hos 63/430 (15%). Hos patienter med total RAS wt var alle endepunkter associeret med signifikant forbedring ved tilæg af Cetuximab til Folfiri, responsrate 66,3% vs. 38,6%, odds ratio 3,11, P 0,0001, median progressionsfri overlevelse (PFS), 11,4 vs. 8,4 mdr, HR 0,56, P 0,0002, median overall survival (OS), 28,4 vs 20,2 mdr, HR 0,69, P 0,0024. I patientgruppen med ny RAS mutationsstatus sås der ikke nogen væsentlig forskel i udfald mellem behandling med Folfiri vs. Folfiri/Cetuximab. Total RAS data på Crystal studiet var således endnu engang med til at manifestere, at patienten med RAS wt mcrc opnår en markant forbedring med tillæg af Cetuximab i forbindelse med 1. linie behandling med Folfiri. Ligeledes viste studiet, at der var flere hensyn at tage i forbindelse med RAS screening end tidligere antaget. RAS data fra OPUS Abstract nr. 3505 Opus studiet var oprindelig designet som et randomiseret fase III forsøg til at afprøve behandlingen af Folfox4 vs Folfox4/Cetuximab hos patienter med mcrc. Lige som i Crystal studiet blev tidligere anvendt væv testet for total RAS status. I tilfældet med OPUS data var mutationsstatus opnåelig i 118/179 (66%) af tilfælde med KRAS exon 2 wt. Ny RAS mutationer fandtes i 31/118 (26%). Hos patienter med RAS wt sås signifikant bedre behandlingsresultater end hos patienter med RAS mutationer, responsrate 57,9% vs 28,6%, oddsratio 3,33, P= 0,008; PFS 12,0 vs 5,8 mdr., HR 0,53, P= 0,062; OS 19,8 vs 17,8 mrd, HR 0,94, P=0,80. Patientgruppen, der havde fået påvist mutationer i forhold til ny RAS status, udgjorde for lille en gruppe til, at der kunne drages entydige konklusioner omkring udfaldet. Men når der blev set på gruppen af patienter med mutation i total RAS området, så man, at der ikke var nogen benefit af tillæg af Cetuximab til Folfox4, snarere sås der en tendens til at det gik dem værre, hvis de modtog Cetuximab i tillæg til Folfox4, responsrate 37,0% vs. 50,7%, odds ratio 0,58, P=0,087; PFS 5,6 vs 7,8 mdr, HR 1,55, P= 0,031 og for OS 13,5 vs 17,8 mdr, HR 1,29, p=0,157. 5
SAMMENSLUTNINGEN AF KRÆFTAFDELINGER 11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 Maintenance Abstract nr. 3503 Et tre-armet, fase III non-inferiority studie (AIO KRK 0207) så på maintenance i forbindelse med første-linie behandling af patienter med metastaserende kolorectal cancer. Alle patienter blev indledningsvis behandlet over en periode på 24 uger med induktionskemoterapi i form af flouro-pyrimidin og Bevacizumab. Patienter med CR/PR (60%) og SD (40%) blev derefter randomiseret til hhv. standard maintenance med fluoro-pyramidiner plus Bevacizumab (A), Bevacizumab alene (B) eller ingen behandling (C). Studiet var designet til at påvise non-inferiority af arm B og C i forhold til arm A. Ved første progression var patienterne planlagt til at skulle modtage reinduktion med det initielle regime. Det primære endepunkt var time to failure of strategy (TFS), dvs. tiden til det tidspunkt, hvor patienten modtog maintenance behandling plus re-induktionen efter første progression. Sekundære endepunkter var tid til første progression (PFS 1) og over-all survival (OS). Median PFS1 var hhv.: 6,2 (A), 4,6 (B) og 3,6 (C) måneder (P 0,0001; A vs C: HR 2,11, A vs B: HR 1,28, B vs C: HR 1,56). Mht. TFS fandtes arm A bedre end arm C ( HR: 1,31, p=0,038). Der fandtes ingen forskel mellem arm A og B (HR: 1,04, p=0,74). Dog modtog kun 24% fra arm A og 47% fra hhv. arm B og C reinduktion med det initielle regime ved første progression. Efter en begrænset follow-up periode ses der ikke signifikant forskel på OS mellem de tre arme. Abstract nr. 3504 Her blev de endelige resultater af CAIRO3 (fase III studie) opgjort, ligesom der blev præsenteret subgruppeanalyser. Patienter med tidligere ubehandlet metastaserende kolorectal cancer blev indledningsvis behandlet ens med Capecitabine, Oxaliplatin og Bevacizumab, ialt 6 serier. Patienter, der ikke progredierede under induktionskemoterapien, blev siden hen randomiseret til enten observation (arm A) eller til maintenance med Capecitabine 625 mg/m 2 x to dagligt plus Bevacizumab (arm B). Efter første progression (PFS1) var patienterne fra begge arme planlagt til behandling med CapeOx (Capecitalin og Oxaliplatin) indtil næste progression (PFS2). 61% fra arm A og 47% fra arm B modtog CapeOx. For patienter, der ikke modtog reinduktion med CapeOx, var PFS2=PFS1. Primær endepunkt var PFS2. Median PFS2 var hhv. 8,5 (arm A) og 11,7 måneder (arm B), HR 0,67, p 0,0001. Sekundære endepunkter var OS, TTP2 (tid til anden progression uanset behandlingsvalg efter PFS1) og Qol (quality of life). Multivariable analyser viste signifikant længere OS i forbindelse med maintenance. Specielt viste subgruppeanalyse signifikant OS hos patienter med synkrone levermetastaser og resekteret primærtumor (n=180, median OS 18,0(A) vs 25,0(B), p 0,0001), ligesom der sås udtalt gevinst ved vedligeholdelse behandling hos den patientgruppe, som havde opnået CR/PR under induktionskemoterapi (n=366, median OS 18,8 (A) vs. 24,1 (B), p 0,0001). Qol fandtes ikke at være inferior i arm B i forhold til arm A. Rectum cancer Abstract nr. 3500 Tidligere studier CAO/ARO/AIO- 94 har understøttet retningslinier med præoperativ kemo/stråleterapi (CRT), mesorectal excision (TME) og adjuverende kemoterapi med 5-FU i forbindelse med lokal avanceret rectal cancer. Målet med CAO/ARO/AIO-04 var at undersøge, om der var mulighed for en mere effektiv systemisk behandling. I år blev dette studies primære endepunkt disease-free survival (DFS) efter tre år fremlagt. Studiet var tilrettelagt som et fase III studie med hhv. 637 patienter i arm A og 628 patienter i arm B. Patienterne, alle med ct3/4 eller cn+, blev randomiseret inden opstart på behandling. Arm 1 modtog præoperativt 50,4 Gy plus infusions-kemoterapi med 5-FU, 1g/m 2 dag 1-5 og 29-33; efterfølgende TME og postoperativ 4 serier adjuverende bolus 5-FU 500 mg/m 2 i fem dage. Arm 2 modtog præoperativt 50,4 Gy plus infusionskemoterapi med 5-FU, 250 mg/m 2 dag 1-14 og 22-35. Oxaliplatin 50 mg/m 2 dag 1, 8, 22 og 29. Efterfølgende TME og 8 serier adjuverende kemoterapi med oxaliplatin 100 mg/m 2, dag1 / leucovorin 400 mg/m 2, dag 1 og infusions 5-FU 2400 mg/m 2 dag 1-2. DFS efter tre år var hhv. 71,2% i arm 1 og 75,9% i arm 2, p= 0,03. Ved median follow-up efter 50 måneder sås signifikant bedre resultater i arm 2 med DFS relaterede events på 159 mod 198 i arm 1 (HR 0,79 og p=0,03). Mht. grad 3 og 4 toksisitet relateret til behandling sås der ikke signifikant overvægt i arm 2, hhv. 23% (arm 1) og 26% (arm 2), p=0,14. Sensorisk neuropati grad 3-4 sås hos 7% af patienterne, faldende til 3% efter et år ved follow-up. Abstact nr. 3501 PETACC-6 studiet randomiserede patienter med lokal avanceret rectal cancer til præ- og post- operativ kemoterapi med Capecitabine med eller uden Oxaliplatin. DFS efter tre år (interim analyse) viste hhv. 74,5% i Capecitabin armen mod 73,9% i forbindelse med kombinationskemoterapi. Interim analysen indikerer således, at kombination af capecitabin og oxaliplatin plus strålebehandling ikke forbedrer DFS. Abstract nr. 3502 Omhandler opdaterede resultater fra ADORE studiet (randomiseret fase II studie) i form af DFS efter tre år. Patienterne blev ligeligt randomiseret mellem to arme til enten at modtage behandling med Folfox eller 5-FU/leucovorin (FL) alene i forbindelse med den adjuverende behandling. Forud modtog alle patienter CRT med fluoropyramidin alene. DFS var 71,6 % i Folfox armen og 62,9 % i FL armen. I dette studie sås ligeledes forbedret DFS i forbindelse med adjuverende kombinationskemoterapi. I forbindelse med opgørelse af grad 3 og 4 bivirkninger sås der ikke signifikant forskel mellem forsøgsarmene. Microsatellit instabilitet (MSI): Abstract nr. 3507 Studiet omhandlede patientdata analyse fra 17 adjuverende studier fra ACCENT databasen (ialt 7803 patienter), hvorunder der blev kigget på den prognostiske betydning af defekt mismatch repair gener (dmmr) hos stadie II/III colon cancer patienter. De øvrige patienter uden genetiske deficit i deres MMR proteiner blev klassificeret som pmmr. I alt 571 patienter modtog kun kirurgisk behandling, 3878 modtog 5FU monoterapi, 2299 modtog 5FU+Oxaliplatin og 1055 modtog 5-FU og Irinotecan. Median follow-up var syv år. Sammenligningsanalyser blev foretaget på alle patienter, men prognostiske analyser var begrænset til at omfatte de patienter, der modtog kirurgi alene eller 5-FU monoterapi i adjuverende øjemed. Ialt 23% af stadie II og 14,9% af stadie III patienter viste dmmr status. MMR status var associeret til kvindeligt køn (dmmr 19% vs 16%, p=0,004); højere T stadie (dmmr 11% T1/T2 vs 18% T3 vs 21% T4, P 0,001); tumor lokalisation i højre side (dmmr 9% venstre vs 27% højre, p 0,001). Sammenlignet med pmmr var dmmr status forbundet med bedre OS (HR=0,27, P=0,01) og tid til recidiv (TTR) (HR=0,27, P=0,001) for stadie II patienter, som kun havde modtaget kirurgisk behandling. Dette understøtter brugen af MMR status som prognostisk markør hos stadie II coloncancer patienter. Der fandtes ingen overlevelsesgevinst ved adjuverende monoterapi med 5-FU for denne gruppe. Ved behandling af stadie III, hhv. dmmr og pmmr patienter med 5-FU monoterapi sås der signifikant øget TTR med HR=0,80, P= 0,02 og OS med HR= 0,79, P=0,02 til fordel for dmmr. Abstract nr. 3508 Betydningen af adjuverende kemoterapi i form af 5-FU eller Folfox hos patienter med coloncancer med microsattelit instabilitet (MSI) blev I dette studie undersøgt. Studiet var et retrospektivt multicenter studie, hvor patienter 6
11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 med MSI coloncancer stadie II/III coloncancer indgik efter kurativ kirurgisk behandling. Det primære endepunkt var recidivfri overlevelse (RFS). I alt 433 patienter indgik i studiet med en fordeling på hhv. 57% stadie II og 43% stadie III coloncancere. Median follow-up var 35 måneder. Studiet tog højde for high risk stage II, dvs. stadie II coloncancer med en eller flere af følgende risikofaktorer: T4 tumor, malign tarm obstruktion, tumor perforation, kar invasion, perineural indvækst, lymfeknude indvolvering, eller antal af undersøgte lymfeknuder 10. Overordnet set modtog 61% (stadie II), 27% (high risk stadie II) og 12% stadie III kirurgi alene (n=263). Adjuverende Folfox blev givet til n=119, 5-FU til n=51. Hos 17 % (n=41) af stadie II patienter blev der givet adjuverende kemoterapi, hvor imod dette var tilfældet for 70% (n=129) af stadie III patienterne. Recidivraten var på 6% (n=14) og 21% (n=39) hos hhv. stadie II og III patienter. RFS efter tre år var 75% for gruppen af patienter med kirurgisk behandling alene, 66% for patienter, der havde modtaget 5-FU alene og 84% for patienter, der var blevet behandlet med Folfox (p=0.02). I multivariante analyser ses det, at adjuvant kemoterapi med Folfox er forbundet med signifikant bedre RFS (HR=0,29, p=0,003). I subgruppeanalyser sås det, at fordelen ved Folfox sammenlignet med 5-FU eller kirurgi alene var signifikant for stadie III patienter (HR=0,38, p=0,0014), og en tendens til fordel for Folfox kunne også spores hos high-risk stadie II patienter (HR=0,141, p=0,0549). Konklusionen på studiet var, at tillæg af Oxaliplatin til 5-FU kan etablere kemosensitivitet hos MSI coloncancer patienter. Referencer 1. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz H-J et al. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-fu/leucovorin (FOLFIRI) oxaliplatin/5-fu/leucovorin (mfolfox6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wildtype (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). Abstract LBA3 2. Ciardiello F, Lenz H-J, Kohne C-H et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) randomized to FOLFIRI with/ without cetuximab. Abstract 3506. 3. Bokemeyer C, Kohne C-H, Ciardiello F et al. Treatment outcome according to tumor RAS status in OPYS study patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) randomized to FOLFOX4 with/ without cetuximab. Abstract 3505. 4. Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA et al. Maintenance strategy with fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumeb (BEV), BEV alone or no treatment, following a standard combination of FP, oxaliplatin (OX), and BEVas a first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): A phase III non- interiority trial (AIO KRK 0207). Abstract 3503. 5. Koopman M, Simkens L, May AM et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO study: Maintenance treatment with capacitabine+ bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy+ bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mcrc). Abstract 3504. 6. Rodel C, Liersch T, Fietkau R et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with 5-fluorouracil and oxaliplatin versus 5-flurouracil alone in locally advanced rectal cancer: Results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. Abtract 3500. 7. Schmoll HJ, Haustermans K, Price TJ et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capacitabine and oxaliplatin versus capacitabine alone in locally advanced rectal cancer: Disease-free survival results at interim analysis. Abstract 3501. 8. Hong YS, Nom B-H, Kim K-P et al. Adjuvant chemotherapy with oxaliplatin/5- flurouracil/leucovorin (FOLFOX) versus 5-fluorouracil/leucovorin (FL) for rectal cancer patients whose postoperative yp stage 2 or 3 after preoperative chemoradiotherapy: Updated results of 3-year disease free survival from a randomized phase II study (The ADORE). Abstract 3502. 9. Sargent DJ, Shi Q, Yothers G et al. Prognostic impact of deficient mismatch repair (dmmr) in 7803 stage II/III colon cancer (CC) patients (pts): A pooled individual pt data analysis of 17 adjuvant trails in the ACCENT database. Abstract 3507. 10. Tougeron D, Sickersen G, Lecomte T et al. Impact on adjuvant chemotherapy with 5-FU or FOLFOX in colon cancers with microsatellite instability: An AGRO multicentre study. Abstract 3508. Glimt fra 11. SKA Post-ASCO Symposium Af Kasper Toustrup H-læge, ph.d. Onkologisk afd. Århus Universitetshospital Nyhederne inden for hoved-halskræft var på årets ASCO møde væsentligst grupperet under overskrifterne: immunologi, prognostiske/prediktive markører, neoadjuverende/adjuverende kemoterapi og øvrige randomiserede studier. Inden for immunologisk behandling blev der præsenteret et fase Ib studie af PD-L1 hæmmeren Pembrolizumab. PD-L1 medvirker Hovedhalskræft til immune escape hos tumorcellen og er ved kliniske studier også fundet at være overrepræsenteret i planocellullære hoved-hals tumorer. Med baggrund i at hæmmere af PD-L1 har vist anti-tumor aktivitet inden for både malignt melanom og lungecancer, var det derfor fundet relevant også at teste antistoffet ved hoved-halskræft. Stoffet blev givet til patienter med lokalrecidiverende og fjernmetastatisk hoved-halskræft, og kun til patienter hos hvem mere end 1% af cellerne i tumorbiopsien var positive for PD-L1 ved immunhistokemi (IHK). Af de screenede patienter blev 78% fundet positive for PD-L1, og 61 patienter var indtil videre indrulleret og fulgt i perioder fra 4 mdr. til knapt 1 år. Behandlingen vurderedes tålelig med kun milde bivirkninger. Umiddelbart registrerede man reduceret tumorbyrde 7
SAMMENSLUTNINGEN AF KRÆFTAFDELINGER 11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 hos halvdelen af patienterne, men når RECIST kriterierne skulle overholdes, blev responsraten dog reduceret til ca. 20%. Ikke desto mindre var der tale om lovende resultater, og der er planlagt opstart af et randomiseret fase III forsøg allerede i 2014, hvilket bliver spændende at følge. For år tilbage viste et randomiseret fase III studie af stråleterapi vs stråleterapi + Cetuximab ved lokalavanceret hoved-halskræft (det såkaldte Bonner trial ), at der var signifikant forbedret effekt ved tilføjelsen af Cetuximab til strålebehandlingen. En svaghed ved studiet var dog, at man ikke havde data for HPV-status af tumorerne og derfor ikke kunne redegøre for, om der var balance i fordelingen af HPV-positive good prognosis tumorer og HPV-negative poor prognosis tumorer. Ved forestplot kunne man dog konstatere, at den gavnlige effekt af Cetuximab var mest udpræget i HPV-positivlignende tumorer, som var kendetegnet ved at være lokaliseret i oropharynx, lymfeknudepositive og hos yngre patienter. Det var derfor nærliggende at overveje, om HPVstatus - i form af surrogat markøren p16 målt ved IHK - kunne være en prædiktiv markør for effekt af Cetuximab i oropharyngeale tumorer. Man har nu evalueret p16-status hos de oropharyngeale tumorer i den oprindelige Bonner trial, hvor det har været muligt at indsamle tumormateriale fra 182 tumorer (76%). Kaplan Meier estimater til tiden 3 år viste signifikant effekt af stråleterapi + Cetuximab hos de p16positive tumorer, både hvad angik lokoregional kontrol og overall overlevelse, hvorimod der kun blev fundet en insignifikant trend, hvad angik effekt hos de p16negative tumorer. Ved test for interaktion fandt man ikke signifikant forskel på respons på Cetuximab i henholdsvis de p16positive og de p16negative tumorer. HPV/ p16 status blev altså ikke fundet at være en prædiktiv markør for gavnlig effekt af Cetuximab under strålebehandlingen. Der blev præsenteret flere randomiserede studier med neoadjuverende/adjuverende kemobehandling. I et studie afprøvede man et regime med neoadjuverende Gemcitabine/Carboplatin og Paclitaxel forud for kemo-strålebehandlingen ved lokalavanceret nasopharyngealt carcinom. Denne supplerende behandling havde ingen gavnlig effekt. I et andet studie undersøgtes effekten af adjuverende behandling med proteinkinasehæmmeren lapatinib givet i perioden 1 uge før, under og 12 måneder efter strålebehandlingen af stadie II-IV planocellullært hoved-hals karcinom. Heller ikke her sås signifikant effekt af den supplerende behandling. I ét studie vistes signifikant effekt af neoadjuverende kemobehandling. I dette italienske studie randomiserede man 421 patienter med stadie III-IV planocellullært hovedhals karcinom til enten kemo-strålebehandling/strålebehandling + Cetuximab eller denne behandling suppleret med 3 serier neoadjuverende Docetaxel/Cisplatin/5-FU. Studiet kom ud med en signifikant gevinst til den neoadjuverende arm, både hvad angik lokal kontrol og overlevelse. I den efterfølgende diskussion blev resultatet dog vurderet mindre overbevisende i lyset af, at overlevelsen selv i den neoadjuverende arm var dårligere end i lignende studier, hvor forskellige neoadjuverende eller konkomitante behandlingsregimer var undersøgt. En mulig årsag til forskellen kunne være en større andel af HPV-negative tumorer i det italienske studie, hvor HVPdata desværre ikke forelå. Dog var andelen af oropharynx tumorer i det italienske studie sammenlignelig med de øvrige studier, hvorfor dette alligevel ikke vurderedes som en oplagt årsag. Konklusionen blev, at der fortsat kan være muligheder i neoadjuverende kemobehandling ved hoved-halskræft, men at dette stadig mangler at blive overbevisende bekræftet. Blandt de øvrige randomiserede studier stak især ét ud. Det var et randomiseret, placebo-kontrolleret, fase III, multicenter studie af tyrosin kinase inhibitoren (TKI) Lenvatinib, der blev givet som behandling af progredierende iodrefraktær thyroidea kræft. Hvad angik studiets primære endepunkt, progressionsfri overlevelse, fandtes en median forlængelse på 14,7 mdr. i gruppen som fik Lenvatinib (n=261). Præparatet var dog ikke uden bivirkninger og udover hypertension og nyrerelaterede gener, der blev vurderet traktable med dosismodifikation eller medicinsk behandling, blev der observeret enkelte fatale events i behandlingsgruppen (2%). Overraskende nok betød den betydelige forlængelse i progressionsfri overlevelse ikke en samtidig signifikant forlængelse i OS. Ved diskussion af studiet blev data sammenholdt med data fra et studie af Sorafenib (en anden TKI), som har vist lignende overbevisende resultater. Væsentligste forskel var, at der ved behandling med Lenvatinib, udover en forlængelse af den progressionsfri overlevelse med yderligere 9,7 mdr., også var et væsentligt bedre behandlingsrespons på 65% sammenholdt med 12% i Sorafenib-studiet. Den overordnede konklusion blev derfor, at man nok bør overveje Lenvatinib i stedet for Sorafenib ved behandlingen af progredierende iod-refraktær thyroidea kræft. Herudover bød ASCO 2014 også på interessante og reflekterende sessioner, som omhandlede mere bløde emner såsom begrebet værdi. Både helt hardcore samfundsmæssige omkostningsvurderinger af behandlingsudgifter, men også diskussion af, om der er stor forskel i klinikerens nogen gange meget mål-fixerede opfattelse af, hvad der er værdi, og så patientens opfattelse af livsværdi? Er der forskel i værdibegrebet for den unge og den gamle patient? Og husker vi som klinikere at lytte til patientens opfattelse af værdi, når vi i tiltagende grad ønsker at individualisere og personalisere behandlingen? Der blev ikke givet svar, men i stedet stof til eftertanke. Så alt i alt, et spændende ASCO 2014. Gynækologisk cancer Af Mette Hjortkjær, reservelæge Gynækologisk Obstetrisk Afdeling Aalborg Universitetshospital og Onkologisk Afdeling, Vejle Sygehus Generelt var ASCO 2014 præget af targeteret behandling og immunterapi, begge områder hvor gynækologisk cancer ikke er helt med i frontlinjen, omend man er på vej. Ovariecancer fylder langt mest, og de studier jeg har valgt at fremdrage handler således også herom og om nye behandlingsmodaliteter. PARP hæmmer i kombination med VEGFRhæmmer til ovariecancer Olaparib er en PARP inhibitor, som er godkendt i behandlingen af ovariecancer. Cediranib er en tyrosin kinase hæmmer af VEGFR -1, -2 og -3, som virker antiangiogent. Begge stoffer administreres peroralt. Hypotetisk vil de to stoffer sammen virke synergistisk, idet effekten af en PARP-hæmmer bliver mere udtalt i hypoksiske celler. Studiet er et randomiseret fase II studie af 90 patienter (ptt.) med recidiv af cancer udgående fra 8
11. SKA Post-ASCO Symposium 2014 ovariet, tuba eller primær peritoneal cancer (FIGO stadie ikke anført), platin sensitiv sygdom (dvs. recidiv > 6 mdr. efter seneste behandling med platinholdig kemoterapi). Patienterne blev fulgt med CT eller MR scanning hver 8. uge under behandling indtil sygdomsprogression I henhold til RECIST 1.1 kriterier. Man inkluderede patienter, der ikke tidligere havde modtaget behandling med hverken PARP-hæmmer eller antiangiogen behandling (undtaget var Iniparib eller primær anti-angiogen behandling), og som havde enten high-grade serøst eller endometrioidt adenokarcinom, eller patienter med andre subtyper, men med en påvist sygdomsgivende BRCA mutation. Patienter blev randomiseret til at modtage enten Olaparib monoterapi (400 mg x 2 dgl) eller Olaparib (200 mg x 2 dgl.) i kombination med Cediranib (30 mg dgl.). Resultaterne viste bedre progression-free survival (PFS) for kombinationsbehandlingen med median PFS på 17,7 vs. 9,0 mdr, (HR = 0,42; p = 0,005). Patienterne blev stratificeret i tre grupper, hhv. BRCA mutation carrier over for non-carrier (wild type) og ukendt BRCA status, og sidstnævnte to grupper havde tilsammen interessant nok mest udtalt effekt af kombinationsbehandlingen, altså af addition af Cediranib til Olaparib (BRCA non-carrier/unknown median PFS 16,5 vs. 5,7 mdr.; HR 0,32; p = 0,008). Alle mediananalyser er dog udført på små patientgrupper, dvs. halvdelen af de inkluderede patienter. Der er ikke lavet overall survival på data, da de, som forfatterne selv anfører, er immature (1). Molekylær subgruppering af ovariecancer og respons på Bevacizumab Primært blev præparater fra 265 patienter med high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), der er behandlet med primær debulking kirurgi efterfulgt af standard kemoterapi med Carboplatin og Paclitaxel, undersøgt. mrna blev isoleret fra disse tumorer, der blev lavet laver microarray analyser og unsupervised hierachichal clustering herpå og expressionen af gener inddelt i tre grupper: en gruppe med høj expression af angiogenese gener, en gruppe med lav expression af angiogenese gener, men høj expression af gener relateret til immunrespons (immun-gruppen), og en tredje gruppe med blandet expression af ovenstående gener. Derefter analyseredes overlevelsesdata på patienterne efter ovenstående inddeling. Immun-gruppen havde signifikant bedre PFS og OS sammenlignet med de to øvrige grupper under ét (HR = 0,66 (95 % CI (0,46-0,94)). Inddelingen af HGSOC i disse subtyper ønskedes valideret i en anden patientgruppe, hvorfor man på baggrund af gen-testen lavede en immunsignatur (63-gen-immunsignatur). Denne blev undersøgt på 152 patienter med HGSOC, som alle havde modtaget Carboplatin/Paclitaxel, og man fandt, at immunsignaturen er en prognostisk faktor for dårligere OS (HR = 0,357, p < 0,001). Da immun-gruppen har lav expression af angiogenese gener, er hypotesen, at disse patienter vil have dårligere effect af behandling med Bevacizumab og deraf lavere PFS og OS. Man afprøvede derfor analysen på populationen fra ICON-7-studiet, som var et randomiseret studie af recidiverende HGSOC patienter, behandlet med Carboplatin og Paclitaxel +/- Bevacizumab. I alt 284 patienter blev undersøgt. Den prognostiske værdi af immunsignaturen i kontrolgruppen (dvs. uden Bevacizumab) blev først undersøgt, og man fandt signifikant dårligere PFS og OS (HR = 0,45, p = 0,005) for immun-gruppen. Fordelingen af patienter i hhv. immungruppen og progangiogene (samlet) var 41 % vs. 59 %. Herefter fandt man i immungruppen bedre PFS og OS (HR 2,0, p =0,022) for de patienter, der ikke havde fået Bevacizumab, sammenlignet med dem i undergruppen, der havde modtaget behandlingen. Der var en trend imod, at patienterne i de to andre subgrupper (angiogenese/blandet expression) havde bedre effekt af Bevacizumab i addition til kemoterapien, men resultatet var ikke signifikant (OS (HR = 1,19, p = 0,386)) (2). Immunterapi som vedligeholdelsesbehandling til ovariecancer Mucin 1 er et glycoprotein, der sidder på overfladen af mange forskellige, normale celletyper. Proteinet findes i en reduceret form (kulhydratkæderne er forkortede) på maligne celler, og denne ændrede form udviser overekspression i mange forskellige cancertyper. For ovariecancer gælder det ca. 83 %. Man ved fra in vitro forsøg, at mucin 1 er i stand til at facilitere et hurtigt T-celle-respons, hvorfor dette er et oplagt mål for immunterapi. I det aktuelle studie undersøgte man patienter med epithelial ovariecancer (EOC), FIGO stadie III-IV, som efter primær behandling med kirugi og første eller anden linje kemoterapi (standard) er i komplet remission (billeddiagnostisk og iht. CA-125). Patienterne inkluderes i studiet senest 12 uger efter erkendt komplet remission. Immunbehandlingen fremstilles fra den enkelte patients egne celler. Man udtager blodprøver og laver leukoferese mhp. isolering af dendritiske T-celler. I laboratoriet udsættes disse for Mucin 1 antigen, og de internaliserer, spiser, dette. Cellerne fryses ned. Herudfra laves vaccinen, cvac. Efter injektion i patienten af de autologe dentriske celler udsat for Mucin 1, præsenterer disse mucin 1 antigen for kroppens egne T-celler og faciliterer et selektiv T-celle killer respons mod de mucin 1 præsenterende celler, dvs. cancercellerne. Ialt inkluderedes 56 patienter til randomisering 1:1; en behandlingsarm hhv. kontrolarm (standard observationelt kontrolprogram). I behandlingsarmen modtager patienterne en dosis vaccine med fire ugers mellemrum, dette gentages syv gange, og derefter gives en dosis vaccine med otte ugers mellemrum, gentaget tre gange. Alle patienter bliver løbende fulgt mht. sygdomsstatus. Der er tale om en vedligeholdelsesbehandling, dvs. patienterne har ikke aktiv sygdom. PFS og OS opgøres, og patienterne stratificeres i to grupper: Patienter, der er inkluderet efter første komplette remission 1 (CR1), hhv. anden komplette remission 2 (CR2) (dvs. efter 1. linje hhv. anden linje behandling). Der er få og ingen alvorlige bivirkninger. Overordnet set er der en trend imod bedre PFS for behandlingsgruppen (ikke signifikant), men stratificeret i ovennævnte grupper finder man en signifikant bedre PFS for behandlingsarmen i CR2, omend denne gruppe endnu ikke har nået sin median PFS. For OS er der ikke tale om signifikante forskelle ingen af grupperne har nået deres mediane OS, og der er tale om immature data. Referencer 1. Liu J et al. A randomized phase 2 trial comparing efficacy of the combination of the PARP inhibitor olaparib and the antiangiogenic cediranib against olaparib alone in recurrent platinumsensitive ovarian cancer, ASCO annual meeting 2014. Abstract LBA5500 2. Gourley C et al. Molecular subgroup of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) as a predictor of outcome following bevacizumab. ASCO annual meeting 2014. Abstract 5502 3. Gray H J et al. Progression-free survival in ovarian cancer patients in second remission is improved with Mucin 1 autologous dendritic cell therapy (CAN-003). ASCO annual meeting 2014. Abstract 5504 9