Nedre GI-cancer. Hanne Spangsberg Holm, Odense Universitetshospital

Transkript

1 Nedre GI-cancer Hanne Spangsberg Holm, Odense Universitetshospital

2 Oversigt Adjuverende behandling af coloncancer Alder og comorbiditet (Stadium III) mirna-21 (Stadium II) Behandling af metastaserende colorectalcancer gennemgang af 3 fase III studier Treatment beyond progression Vedligeholdelsesbeh. Kemoterapirefraktær coloncancer

3 Adjuverende behandling Stadium III colon cancer Pt. i god AT: 5-FU i kombination med oxaliplatin Forbedret DFS og/eller OS er fundet ved tillæg af oxaliplatin til enten LV/5-FU (FOLFOX, FLOX) eller oral capecitabin (XELOX) i randomiserede kontrollerede forsøg (1,2,3) Pt. i mindre god AT: Monoterapi 5-FU eller capecitabin (4) 1. André T. et al. J Clin Oncol 2009;27: Yothers G et al. J Clin Oncol 2011;29: Haller DG, et al. J Clin Oncol 2011;29: Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:

4 Adjuverende behandling Stadium II colon cancer Heterogen gruppe. Der er en relativ gevinst på 30 % ved behandling med 5-FU (1,2) Ingen effekt af tillæg af oxaliplatin (3) DCCG: Højrisiko Lavt diff. adenokarcinom T4-tumor Perineural tumorvækst, veneindvækst Ileus/perforation < 12 udtagne lymfeknuder 1. Quarar Collaborativ Group Gill: J Clin Oncol ; 2004; 22: André T. et al. J Clin Oncol 2009;27:

5 Optimering af adjuverende beh. Kan vi blive bedre til at udvælge, hvem der har gavn af adjuverende beh.? Stadie III Impact of age and medical comorbidity on adjuvant treatment outcomes for stage III colon cancer (# 3522) Haller DG et al Education session (Adjuvant terapy for Older) Stadie II The prognostic impact of mirna-21 in stage II colon cancer (# 3513) Kjaer-Frifeldt et al.

6 Alder og comorbiditet Abstract # 3522 Haller DG et al Målet var at undersøge betydningen af alder og comorbiditet ved adjuverende behandling af stadie III colon cancer. Baggrund: Der har været modstridende resultater af fordelen ved tillæg af oxaliplatin hos ældre pt. (MOSAIC, XELOXA, NASBP C-07) Ingen undersøgelser af comorbiditets betydning

7 Education session Adjuverende terapi til ældre ACCENT 2009 (N=12.696): Ingen DFS, OS eller TTR fordel ved oxaliplatin hos ældre Ingen data på toksisitet, dosis eller komorbiditet MOSAIC 2009: Ingen OS fordel ved FOLFOX vs 5-FU > 65 år NSABP C-07 (N=2409): Ingen DFS eller OS fordel ved FLOX vs bolus FU > 70 år NO (N=1886): Ingen DFS eller OS fordel ved XELOX vs bolus 5-FU > 70 år

8 Alder og comorbiditet Abstract # 3522 Haller DG et al Metode: Pooled analyse af individuelle patientdata fra 4 randomiserede kontrollerede studier (X-ACT, XELOXA, NSABP C-08, AVANT) 2 subgrupper: LV/5-FU (N=1.921) XELOX/FOLFOX (N=2.898) Endemål: Primær: Disease-free survival (DFS) Sekundær: Overall survival (OS)

9 Abstract # 3522 Haller DG et al Resultater Univar. DFS HR P-værdi XELOX/FOLFOX < 70 år 0,68 0,61-0,76 < 0,0001 vs. LV/5-FU 70 år 0,77 0,62-0,95 0,014 XELOX/FOLFOX CCI < 1 0,69 0,61-0,78 < 0,0001 vs. LV/5-FU CCI 1 0,59 0,46-0,76 < 0,0001

10 Abstract # 3522 Haller DG et al. Resultater Univar. OS HR P-værdi XELOX/FOLFOX < 70 år 0,62 0,54-0,72 < 0,001 vs. LV/5-FU 70 år 0,78 0,61-0,99 0,045 XELOX/FOLFOX CCI < 1 0,65 0,56-0,75 < 0,001 vs. LV/5-FU CCI 1 0,59 0,44-0,78 0,003

11 Bivirkninger: Abstract # 3522 Haller DG et al Resultater Hyppigheden af neuropati var sammenlignelige uanset alder og CCI Alvorlige grad 3/4 adverse events 17,7 % ved LV/5-FU vs 15,2 % ved XELOX/FOLFOX 18,1 % ved CCI 1 vs 22,2 % ved CCI >1 14,2 % ved alder < 70 år vs 24,8 % ved alder 70 år

12 Alder og comorbiditet Abstract # 3522 Haller DG et al Konklusion: Fordel ved XELOX/FOLFOX vs LV/5-FU som adj. terapi til stadium III coloncancer til pt. i alle aldre og pt. med komorbiditet, dog med afsvækket effekt og øget toksitet hos ældre

13 Education session Adjuverende terapi til ældre Konklusion: Oxaliplatin bør ikke længere være standardbeh. til ældre > 70 år med stadium III colon cancer Standardbeh. bør være 5-FU monoterapi

14 Adjuverende terapi til ældre Diskussion Skal de nationale retningslinjer for pt. ældre > 70 år ændres? Måske! Tage højde for comorbiditet

15 The prognostic importance of mirna-21 in stage II colon cancer S. Kjaer-Frifeldt et al. Formål: At undersøge den mulige prognostiske betydning af mirna-21 kvantificeret ved in situ hybridisering i en unik stor populationsbaseret cohorte af patienter behandlet for stadie II colon cancer Metode: Studiet inkluderede alle pt. diagnostiseret med stadie II colon cancer i Danmark i 2003 (711 pt). Pt. der havde modtaget adjuverende beh. blev ekskluderet.

16 The prognostic importance of mirna- 21 in stage II colon cancer S. Kjaer-Frifelt et al. Resultater/konklusion: Endelig population 520 patienter Øget niveau af mirna-21-ekspression er signifikant korreleret til lavere cancer specifik overlevelse Analyse af mirna-21 kunne blive en potentiel hjælp i udvælgelsen af højrisiko stadie II pt.

17 Metastaserende colorectalcancer mcrc Treatment beyond progression TML studiet (Abstract #CRA3503) Arnold D et al. VELOUR (Abstract # 3505) Allegra C J et al Vedligeholdelsesbeh. DREAM-studiet (Abstract # LBA 3500) Tournigand et al Kemoterapirefraktær coloncancer CORRECT-studiet (Abstract #3502) Van Cutsem E. et al

18 Metastaserende colorectalcancer (mcrc) Bevacizumab (Bev) i kombination med 5-FU holdigt kombinationskemoterapi er en af flere mulige standardbeh. for mcrc som 1. eller 2. linje beh. (Bev-naive) Bevacizumab er et monoklonalt antistof, der hæmmer VEGF-A, som har størst betydning for karnydannelsen

19 Treatment beyond progression TML-studiet Arnold D et al Randomiseret fase III studie Bevacizumab (Bev) plus kemoterapi (CT) fortsat efter første progression hos pt. med mcrc tidligere behandlet med Bev plus CT Baggrund: BRiTE(1) (observationelt cohorte studie) viste forlænget overlevelse ved fortsat behandling med bevacizumab + kemoterapi efter første progression sammenholdt med kemoterapi alene (1) Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:

20 ML18147 study design (phase III) BEV + standard first-line CT (either oxaliplatin or irinotecan-based) (n=820) PD Randomise 1:1 CT switch: Oxaliplatin Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin Standard second-line CT (oxaliplatin or irinotecanbased) until PD BEV (2.5 mg/kg/wk) + standard second-line CT (oxaliplatin or irinotecanbased) until PD Primary endpoint Secondary endpoints included Stratification factors Overall survival (OS) from randomisation Progression-free survival (PFS) Best overall response rate Safety First-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based) First-line PFS ( 9 months, >9 months) Time from last BEV dose ( 42 days, >42 days) ECOG PS at baseline (0/1, 2) Study conducted in 220 centres in Europe and Saudi Arabia

21 OS estimate OS: ITT population CT (n=410) BEV + CT (n=409) Unstratified a HR: 0.81 (95% CI: ) p= (log-rank test) Stratified b HR: 0.83 (95% CI: ) p= (log-rank test) mo 11.2 mo No. at risk Time (months) CT BEV + CT Median follow-up: 0 CT, 9.6 months (range ); BEV + CT, 11.1 months (range ) a Primary analysis method; b Stratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS ( 9 months, >9 months), time from last dose of BEV ( 42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, 1)

22 PFS estimate PFS: ITT population 1.0 CT (n=410) BEV + CT (n=409) Unstratified a HR: 0.68 (95% CI: ( ) p< (log-rank test) Stratified b HR: 0.67 (95% CI: ) p< (log-rank test) mo 5.7 mo No. at risk Time (months) CT BEV + CT a Primary analysis method; b Stratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS ( 9 months, >9 months), time from last dose of BEV ( 42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, 1)

23 TML-studiet Arnold D et al Resultater Bev. + standard 2. linje CT efter bev. + standard 1. linje CT forlænger signifikant OS med 1,4 mdr. (HR 0,81) og PFS med 1,6 mdr. (HR 0,68) Lav responsrate i begge grupper. Flere i Bev. + CT gruppen opnåede stabil sygdom. Adverse events sammenlignelig med tidl. studier og ingen øgning i adverse events ved fortsat Bev. efter progression.

24 TML-studiet Diskussion 1-linje behandling til mcrc er Bev + kombinationskemoterapi, hvis pt. er KRAS mut. Vedligeholdelses behandling? OS gevinst på 1.4 md? Formenligt ikke hensigtsmæssigt med kemoferie. Kan overveje om kombinationskemoterapi + anti VEGF-terapi, skal anvende primært som 2. linje behandling?

25 VELOUR van Cutsem E. et al, ESMO 2011 Et fase III studie af FOLFIRI + aflibercept (Afl) eller placebo hos pt. med mcrc efter progression på et oxaliplatinregime Subgruppeanalyse: Effekt af tidligere behandling med bevacizumab Aflibercept er et rekombinant humant fusionsprotein der forhindrer binding af VEGF- A, VEGF-B og placenta growth fractor til deres receptorer.

26 VELOUR Study Design Metastatic Colorectal Cancer Stratification factors: ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Prior bevacizumab (Y/N) Primary endpoint: overall survival R A N D O M I Z E 600 Aflibercept 4 mg/kg IV, day 1 + FOLFIRI q2 weeks 1:1 Disease Progression 600 Placebo IV, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Sample size: HR=0.8, 90% power, 2-sided type I error 0.05 Final analysis of OS: analyzed at 863 rd death event using a 2-sided nominal significance level of (α spending function) Death

27 VELOUR Study Overall results Adding aflibercept to FOLFIRI in mcrc patients previously treated with an oxaliplatin-based regimen resulted in significant OS and PFS benefits OS PFS Van Cutsem E et al. ESMO/WCGC 2011, Barcelona, Abstract O-0024.

28 Overall Survival: Stratified by Prior Bevacizumab ITT Population ASCO 2012

29 VELOUR-studiet Resultater Effekten på OS og PFS er uafhængig af om der tidligere er behandlet med Bev Der er en relativ høj RR specielt i den gruppe der ikke tidligere er behandlet med Bev Klinisk betydning: Afventer godkendelse af aflibercept til 2. linje.

30 Metastaserende colorectalcancer VEGF hæmning (bevacizumab) øger overlevelsen i kombination med oxaliplatin- eller irinotecanbaseret kemoterapi i 1. eller 2. linje(1-3) EGFR hæmning (cetuximab eller panitumumab) øger overlevelsen hos pt. med KRASWT(4-7) Kliniske studier med kombination af kemoterapi med både anti-vegf og anti-egfr har vist sig for toksiske og med mindre effekt end bevacizumab alene(8) 1. Saltz LB et at. J Clin Oncol 2008;26: Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010;28: Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350: Karapetis CS et al. N Engl J Med 2008;359: Giantonio BJ, J Clin Oncol 2007;25: Amada RG et al. J Clin Oncol 2008;26: Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2011;29: Poindessous V. Clin Cancer Res 2011, 17:6522

31 Vedligeholdelsesbehandling DREAM-studiet Tournigand et al Randomiseret fase III studie Bevacizumab (Bev) +/- EGFR tyrosinkinase hæmmer erlotinib som vedligeholdelsesbeh. efter 1.-line kemoterapi plus Bev, hos pt. med mcrc Baggrund: In-vitro studier har vist, at samtidig hæmning af VEGF- og EGFR-systemerne har en additiv/synergistisk effekt

32

33

34

35 DREAM-studiet Tournigand C et al Resultater Tillæg af erlotinib til bevacizumab efter induktionsterapi med bev-baseret kemoterapi øger signifikant vedligeholdelses PFS Kombinationen af bevacizumab og erlotinib er veltolereret men med øgning i diarré og hudtoksisitet Overall survival og KRAS analyser følger.

36 DREAM-studiet Tournigand C et al Betydning Der er en synergetisk effekt mellem TKI anti- EGFR og monoklonale anti-vgfr terapi Der var en forskel i PFR men endnu uvis OS Får ikke umiddelbart indflydelse på behandlingsstrategi

37 Kemoterapirefraktær mcrc Ingen standard 4. linje beh. til pt. med KRASWT og ingen standard 3. linje beh. til pt. med KRASMUT Mange pt. er fortsat i god almentilstand trods progression og der er et behov for nye behandlingsmuligheder

38 Kemoterapirefraktær mcrc CORRECT-studiet Van Cutsem E. et al Randomiseret fase III studie Patienter med mcrc behandlet med regorafenib eller placebo efter progression på standard behandling Regorafenib er en peroral multikinase inhibitor videreudviklet fra sorafenib

39

40

41

42

43 CORRECT-studiet Van Cutsem E. et al Resultater Regorafenib øger signifikant PFS og OS hos pt. med mcrc der tidl. er progredieret på samtlige standard behandlinger. Regorafenib kan blive en potentiel fremtidig behandlingsmulighed for denne pt. gruppe, der fortsat er i god PS. Opmærksomhed på toksisitet.