COPSAC Copenhagen Studies on Asthma in Childhood Sund start på livet - med fokus på allergi

COPSAC Copenhagen Studies on Asthma in Childhood Sund start på livet - med fokus på allergi Ann-Marie Malby Schoos, MD, PhD 1

Beskyttende og inducerende faktorer Allergi 2 Karmaus et al. J. Epidemiol. Community Health 2002, Illi et al. JACI 2012, Keil et al. Allergy 2009, Halken et al. 2009, Du Toit G et al. NEJM 2016, Schoos et al. Allergy 2016

Hvad er allergi? Hvad er atopi? Allergisk sensibilisering Priktest (SPT) Specific IgE (sige) + reaktion = allergi Allergi-associerede sygdomme Astma Eksem 3

COPSAC kohorterne (2000 og 2010) Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood Prospektive fødselskohorte studier 411 børn født af mødre med astma (COPSAC 2000 ) 700 uselekterede børn (COPSAC 2010 ) Fulgt fra fødslen Faste besøg hver 6. måned Dagbogsdata om astma- og eksemsymptomer Diagnosticeret og behandlet af forskningslægerne Akutte besøg ved pludselige luftvejs- og hudsymptomer 4

COPSAC 2000 : Atopisk march? 5 Schoos AM et al., JACI 2015

Overlap 38 18 20 17 12 7 2 13 years 5 24 117 ½ year = sensitization = eczema = asthma 1 ½ years 31 82 32 4 2 5 13 29 18 70 31 50 43 6 years 7 7 19 7 4 years 12 8 18 9 Schoos AM et al., JACI 2015

Ingen sammenhæng i de yngre børn (0-6 y) 7 Schoos AM et al., JACI 2015

Kun sammenhæng i de yngre børn (0-6 y) 8 Schoos AM et al., JACI 2015

Konklusioner FØRSKOLEALDEREN (0-6 år) Sensibilisering var ikke associeret til astma Sensibilisering var positivt associeret til eksem De fleste børn med astma og eksem var ikke sensibiliserede ÆLDRE BØRN (13 år) Sensibilisering var associeret til astma men ikke eksem Langt de fleste med sensibilisering har hverken astma eller eksem 9

Kliniske implikationer Allergisk astma og eksem er temporale fænotyper Fokusér ikke på sensibilisering i unge børn med astma Andre faktorer er vigtigere Sensibilisering er associeret til eksem i de unge børn MEN størstedelen af børn med eksem er ikke sensibiliserede 10

Beskyttende og inducerende faktorer Allergi 11

COPSAC 2010 : Mors ernæring under graviditeten Randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindet forsøg Fra graviditetsuge 24 til en uge efter fødslen Interventioner Fiskeolie/PUFA (omega-3 fatty acids) vs olivenolie Vitamin D, højdosis (2400 IU/d) vs placebo Faktorielt design Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Vitamin D Vitamin D Fish oil Placebo Fish oil Placebo Placebo Placebo

PUFA intervention primære effektmål Udvikling af persistent wheeze/astma Persistent wheeze 5 år HR 0.68 [0.49;0.95], P=0.02 Uændret efter justering for køn, vitamin-d indtag og mødrenes niveau af EPA+DHA i blodet Ingen effekt på allergisk sensibilisering eller eksem Bisgaard H et al. NEJM 2016, in press

Interventionseffekt stratificeret efter præintervention PUFA niveauer i blodet

VITAMIN D intervention primære effektmål Udvikling af persistent wheeze Persistent wheeze i 18% af børnene Risk of persistent wheeze by vit-d intervention: HR=0.76 [0.52-1.12], p=0.16 Ingen effekt på allergisk sensibilisering eller eksem Chawes BL et al. JAMA 2016

16 VITAMIN D RCTs meta-analyse

Beskyttende og inducerende faktorer Allergi 17

COPSAC 2000 : Øget risiko for eksem fra 0-2 år jo længere man ammer RR 2.09 (1.35-3.8), p=0.016, while being breastfed Longer duration of breastfeeding-> higher risk of eczema Dose-response relation (p=0.043) 18 Giwercman Carson et al, (JACI) 2010

Odds ratio Amning og sensibilisering 1,4 1,3 1,2 1,1 1 0,9 0,8 6 mth 18 mth 4 yr 6 yr Age 19 Jelding-Dannemand E, Schoos AM and Bisgaard H, JACI 2015

Amning og kliniske effektmål Analyses OR (95% CI)* P-value N disease/total Eczema 7 yr 1.07 (0.92-1.24) 0.37 67/304 Wheeze and/or asthma 7 yr 0.97 (0.82-1.14) 0.69 46/310 Allergic Rhinitis 7 yr 1.02 (0.84-1.23) 0.86 35/270 Adjusted for reverse causation Eczema 7 yr 0.99 (0.84-1.17) 0.93 53/277 Wheeze and/or asthma 7 yr 0.98 (0.82-1.18) 0.86 38/283 Allergic Rhinitis 7 yr 1.00 (0.81-1.24) 1.00 27/247 *Logistic regression was used in the analyses. The OR of sensitization for each month of prolonged breastfeeding. Total of children with complete data on sensitization and breastfeeding at a given age. 20 Jelding-Dannemand E, Schoos AM and Bisgaard H, JACI 2015

Konklusioner Vi finder ingen sammenhæng imellem varigheden af fuld amning og sensibilisering Fuld amning har ikke en vedvarende effekt på eksem, astma eller allergisk rhinitis 21

Fortolkning og klinisk implikation Sensibilisering har en multifaktoriel oprindelse. Det kan derfor vanskeliggøre undersøgelse af effekten af kun en miljøfaktor Selvfølgelig skal alle kvinder opfordres til at amme, men vi finder ingen evidens for særlig anbefaling til kvinder i højrisikogruppen 22

Beskyttende og inducerende faktorer Allergi 23

24 COPSAC 2000 : Hund i hjemmet under graviditeten og association med allergisk sensibilisering

25 Kat i hjemmet under graviditeten og association med allergisk sensibilisering

Allergen niveau i støvprøver i forhold til sensibilisering 26 Schoos AM et al., Allergy 2015

Kliniske implikationer Det er blevet anbefalet, at allergidisponerede børn skal undgå daglig kontakt med pelsdyr det første leveår for at forebygge allergi Vores studie tyder ikke på, at man kan forebygge sensibilisering og/eller symptomer ved at undgå tidlig eksponering 27

Beskyttende og inducerende faktorer Allergi 28

LEAP study Britisk studie 640 børn med svær eksem og/eller æggeallergi Fra 4-11-mdrs alder randomiseret til: a. Spise peanuts (i form a en peanut-snack) b. Undgå peanut Studiet sluttede da de var 5 år Obs. inklusionsgruppen Studiet har ikke kunnet replikeres med andre fødevarer 29 Du Toit et al., NEJM, 2015

Resumé 30 Allergisk astma og eksem ændrer sig over tid, hvilket sætter spørgsmål ved atopi som en sand endotype Fiskeolie og Vitamin D til gravide forebygger persistent wheeze i børnene Varigheden af amning hænger ikke sammen med allergisk sensibilisering og associerede sygdomme Tidlig eksponering for hund, kat og husstøvmider hænger ikke sammen med sensibilisering eller allergisk rhinitis Tidlig introduktion af peanuts til høj-risiko børn kan forebygge peanut-allergi

Kliniske implikationer Allergisk sensibilisering bør ikke være en del af det diagnostiske kriterie for astma og eksem Tilskud af fiskeolie under graviditeten forebygger persistent wheeze og astma i børnene Vitamin D under graviditeten forebygger persistent wheeze i børnene Behøver ikke fjerne husdyr eller amme særligt længe for at beskytte mod sensibilisering og associerede sygdomme Alle fødevarer må introduceres i små mængder fra 4-6 mdr alder (fra et allergi perspektiv) 31

Tak til 32

33 SPØRGSMÅL?

Diagnostic criteria for asthma BTS (British Thoracic Society): When intermediate probability of asthma, consider testing for atopic status. Co-existence of atopic disease (eczema/rhinitis) risk of asthma NICE (The National Institute for Health and Care Excellence): Do not offer SPT, serum total IgE, specific IgE as diagnostic tests for asthma Diagnostic tests: spirometry, reversibility, PEF variability, FeNO 34

Positive predictive values the clinical value of the tests Allergisk rhinitis Fødevareallergi 35

Summarized discussion When does sensitization matter: Wheezing children with co-existent allergy have been shown more likely to persist beyond childhood 1. (which allergens??) When an allergy causes exacerbation of disease. No randomized controlled trial ever demonstrated a differential effect on atopic/non-atopic children from standard asthma therapies. (Eosinophilic airway inflammation associated with steroid responsiveness) Other markes more suitable for endotyping: Bronchial lavage, genotype, age of onset, symptom load, lung function, external triggers, VOCs, response to treatment Sensitization to protein-groups? 36 1: Peat et al., JACI, 1990

Relevance of atopic asthma Studies reported increased risk of having or developing asthma if sensitized (Platts-Mills, JACI, 2000): All studies from the nineties and older Children from 3-18 years, but no association in younger children 37

Allergen specific lymfocytes IgG Non-IgE mediated allergic asthma/rhinitis Serum sickness (reaction to proteins in antiserum from nonhuman source inflammation. Type III reaction) 38 Type II hypersensitivity (IgM/IgG): antibodies bind to antigens in the patient s own cell surfaces. Ex: hæmolytisk anæmi, Grave s Type III (IgG): antigen-antibody complexes are not cleared immune cells accumulate inflammatory response. Ex: SLE, Shönlein-Henoch Type IV (T-cells): late type cell-mediated response. Ex: contact derm., DM1, Chron s disease

Astma diagnosis in COPSAC 4 mandatory criteria typical of childhood asthma: 1) Recurrent troublesome lung symptoms (TROLS) explained to the parents as wheezing or whistling sounds, breathlessness or recurrent troublesome cough severely affecting the well-being of the child recorded as a dichotomized score (yes/no) in a daily diary chart. Recurrence of TROLS was defined as 5 episodes of minimum 3 consecutive days within 6 months or 4 consecutive weeks with TROLS 2) Symptoms judged by the COPSAC pediatricians to be typical of asthma (e.g. exercise induced symptoms, prolonged nocturnal cough, recurrent cough outside common cold, symptoms causing wakening at night) 3) Need of intermittent rescue use of inhaled β2-agonist 4) Response to a 3-month trial of inhaled corticosteroids initiated when the criteria for recurrent TROLS were met and relapse after stopping treatment 39