Nr.: Emne Navn: Betablokkere Lægemidler, der blokerer β1- og β2- receptorerne. Midlerne anvendes bl.a. til behandling af arytmier, angina pectoris, hypertension og migræne. Synonymer: Beta-receptorblokerende midler. Midlerne omfatter såvel β1selektive betablokker (acebutol, atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol) som non- selektive β-blokkere (pindolol, propranolol, sotalol, tertalolol, timolol) og β-blokkere med alfa-blokerende effekt (carvedilol, labetalol). Afgrænsning Virkningsmekanisme β-receptorerne opdeles i to undertyper: β1-receptorer og β2-receptorer. Organerne indeholder begge typer af receptorer, om end i vekslende indbyrdes forhold. Hjertet har således overvejende β1-receptorer, men også et betydeligt antal β2- receptorer. I den glatte muskulatur i bronkier og kar er det omvendte tilfældet. Stimulation af β1-receptorerne i hjertet vil overvejende give anledning til en øgning af kontraktiliteten (positiv inotrop effekt). Stimulation af β2-receptorerne i hjertet vil give anledning til en øget frekvens (positiv kronotrop effekt), samt øget ledningshastighed (positiv dromotrop effekt). Stimulation af β-receptorerne i den glatte muskulatur vil give anledning til en relaksation. De β-receptorblokerende midler er karakteriseret ved specifikt og kompetitivt at blokere eller hæmme den adrenerge stimulation af β-receptorerne. β-blokkere påvirker hjertet, således at der fås nedsat automaticitet i sinusknuden resulterende i et fald i hjertefrekvensen, nedsat kontraktilitet resulterende i et fald i slagvolumen, nedsat ledningshastighed, hvilket vil øge PQ-intervallet. Endvidere nedsat ekscitabilitet. Ud over de traditionelle farmadynamiske egenskaber findes der nu β-receptorblokerende midler, som også besidder klasse-iii antiarytmisk effekt på hjertet, idet sotalol ligesom amiodaron øger aktionspotentialets længde. Denne specielle effekt rubricerer sotalol som et vigtigt antiarytmikum, som er forskellig fra de øvrige β-blokkere, men også med specielle bivirkninger i form af risiko for udvikling af proarytmier. Herudover findes to β-receptorblokerende midler, labetalol og carvedilol, som også besidder α-receptorblokerende egenskaber. Det betyder, at deres hæmodynamiske egenskaber adskiller dem fra de øvrige midler i gruppen, blandt andet ved svagere reduktion i hjertefrekvens og minutvolumen samt ved et hurtigere indsættende blodtryksfald. Den α-receptorblokerende egenskab er dog for begges vedkommende relativt svag. I terapeutiske doser er betablokkere β-receptorspecifikke, men ved forgiftning mistes denne selektivitet ofte. Kinetik Farmakokinetik Side 1 ud af 7
Præparat β 1-selektive t½ (h) Vd Tmax (h) Hepatisk metabolisme Acebutolol 8-12 3-4 (aktiv metabolit) Atenolol 6-8 2-4 - (100% renalt) Bisoprolol 9-12 3 50% (50% renalt) Esmolol 9 min - (metaboliseres i erythrocytterne) Metoprolol* 3-4 (CYP2D6) Nebivolol 10 (CYP2D6) Non-selektive β-blokkere Pindolol 3-4 1 Propranolol* 3-6 1-2 Sotalol 7-15 (10-15% first pass) (CYP2D6) () (80% renalt) Timolol Kun registreret som øjendråber/gel β-blokkere med α- blokerende effekt Carvedilol 6 1-3 Labetalol 4 1-2 aktive metabolitter Høj first pass aktive metabolitter Høj first pass * Depottabletter findes Ved forgiftning med depotpræparater kan ses en forsinket debut og forlænget varighed af symptomerne. Varigheden af forgiftningen kan derfor variere fra timer til dage. Toksiko -kinetik Ved indtagelse af toksiske doser af en betablokker er Tmax forlænget og t½ samt varighed af effekt forlænget. Risikovurdering Generelt Akut indtagelse af 2-3 (5-10) x den terapeutiske dosis regnes for toksisk (livsfarligt). Side 2 ud af 7
Dog synes atenolol at være mindre toksisk end de andre stoffer. Betablokkernes toksicitet forværres ofte af, at mange patienter har en tilgrundliggende hjertesygdom. Toksisk dosis Toksiske doser er ikke defineret for de enkelte præparater. Nedenstående oplysninger er således blot vejledende Præparat β 1-selektive Dosis Voksen mg/dag) Dosis børn (mg/kg/dag) Minimal letal dosis (mg) Maksimal overlevet dosis (mg) Acebutolol 200-400 mg x 1 dgl. 8600 11200 Atenolol 50-100 mg 0.7-1.4 1800 Bisoprolol 5-10 mg evt. Stigende til 20 mg 140 dgl. Esmolol 500 µg/kg i.v. over 1 min. efterfulgt af 50-300 µg/kg/min Parenteralt (10-) 25 50 mg. Peroralt Metoprolol* 50-100 mg stigende til 100-200 mg dgl. 7500 50000 Nebivolol 1,25 10mg dagligt Non-selektive β-blokkere Pindolol 10-15 mg dgl. Efter AMI 5-10 mg x 2 dgl. Propranolol* 80-320 mg dgl. 2-16 2000 5000 Sotalol 80-640 mg dgl. 4 3200 8000 l Timolol øjendr. β-blokkere med α- blokerende effekt Carvedilol Maks. 50 mg x 2 dgl. Labetalol Peroralt 300-1200 mg dgl. 19000 * Depottabletter findes Ved forgiftning med depotpræparater kan ses en forsinket debut og forlænget varighed af symptomerne. Varigheden af forgiftningen kan derfor variere fra timer til dage. 500 Terapeutiske/toksiske serum koncentrationer: Måling af plasma-koncentrationen er ikke relevant mht. at vurdere forgiftningsgraden. Side 3 ud af 7
Diagnostiske og prognostiske fund: Bradykardi, hypotension, hypoglykæmi, og hyperkaliæmi er tegn på betydende forgiftning. Risikopatienter: 1. Patienter med underliggende hjertesygdom. 2. Blandingsforgiftninger med Calciumantagonister, ACE-hæmmere, digoxin, andre antiarytmika, tricykliske antidepressiva, antipsykotika eller lithium. Interaktioner: Farmakodynamiske interaktioner (Betydeligt vigtigere end farmakokinetiske, idet de kan give anledning til alvorlige bivirkninger) Verapamil, lidocain og andre antirytmika, som har negativ inotrop effekt samtidig med, at de påvirker overledningstiden, kan i kombination med β- blokkere øge tendensen til hjerteinsufficiens og overledningsforstyrrelser. Ligeledes kan forstærket ortostatisk hypotension ses ved kombination med prazosin. Farmakokinetiske interaktioner (Der er påvist mange kinetiske interaktioner med β- blokkere, men de har med få undtagelser ikke den store kliniske betydning) Cimetidin omsætningen af labetalol, metoprolol og propranolol, hvilket kan give anledning til, at plasmakoncentrationen af disse stiger med risiko for bradykardi. Da β-blokkerne har et bredt terapeutisk interval, er det sjældent, at denne interaktion giver alvorlige bivirkninger. Fluvoxamin er en meget kraftig hæmmer af propranolols omsætning, således at plasmakoncentrationen stiger op til 5 gange. Propanolol, metoprolol og formentlig alle β-blokkere, der nedsætter levergennemblødningen, nedsætter lidocain-cleareance, da lidocans elimination i leveren er flow-afhængig. NSAID: Øget væskeretention og dermed ophævelse af den antihypertensive effekt kan ses ved samtidig indgift af nonsteroide antiinflammatoriske stoffer. Klinik manifestation Symptomdebut: Typisk efter ½ - 2 (max. 6 timer) efter indtagelse af overdosis og kan vare fra timer til 1 eller 2 døgn; længst for depotpræparater. Forgiftningssymptomer: Bradycardi, hypotension, arytmier (AV-blok, grenblok, ventrikulære arytmier og torsade de pointes. Propranolol, der blokerer de hurtige natrium-kanaler, har en membranstabiliserende effekt, og forgiftning med propranolol kan medføre forlænget QRS interval samt øget risiko for død), hypoglycæmi, hyperkaliæmi, CNS depression, evt. kramper (skyldes delvist hypoperfusion af hjernen) og bronchospasmer (lungesyge (patienter med astma eller COLD) patienter har større risiko for disse komplikationer). Der kan ses iskæmiske skader på tarmen, leveren og musklerne som følge af hypotensionen. OBS: Rebound-fænomener eller gennembrud af patientens oprindelige sygdom hvis patienten har været i fast beta blokker behandling før forgiftning. Side 4 ud af 7
Undersøgelser Behandling EKG i 12 afledninger (Husk at opmåle alle intervallerne i EKG et), Telemetri. Biokemi: B-Glucose, Na, K, Mg og Ca, crea, carb., Syre-base status, hæmatologi (hgb, LD, thrombo), Koagulation (PP, evt. APTT), Levertal (ALAT, PP, bas. fosf.), LDH, CK, evt. AMI markører. Behandlingsindikation: Indtagelse af mere end den individuelle terapeutiske dosis. Børn behandles på vid indikation. Initialbehandling: Aktiv kul 50-100 g aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn indenfor 6 timer efter indtag (24 timer efter indtag af depotpræparater). Obs.: Ved overdosering af depotkapsler bør kul indgift gentages med 2-4 timers mellemrum (Maks. dosis i alt 300mg). Ventrikel aspiration Ved indtag af store doser og tidlig præsentation ( 1time) (Ventrikelaspiration kan medføre bradykardi, hvorfor atropin bør haves i beredskab) Eliminationsfremmende tiltag: Dialyse og hæmoperfusion: Ej virksom pga. stor Vd og høj proteinbinding. Undtagelser er atenolol og sotalol hvis elimination øges ved hæmodialyse. Symptomatisk behandling: Hypotension og bradykardi - Isoton NaCl (10-20 ml/kg) for at blodvolumen kan ekspanderes. OBS lungeødem. - Atropin 1 mg iv bolus (kan gentages 3-4 gange for voksne (dosis børn 0,04 mg/kg)). Max dosis voksne 3 mg, børn 1 mg. OBS Atropin er kontraindiceret ved samtidig forgiftning med neuroleptika (phenothiazider), MAO-hæmmere, tricykliske antidepressiva, antihistaminer pga. additiv anticholinerg virkning. Ved vedvarende hæmodynamisk instabilitet opstartes behandling med glukagon og adrenerge agonister. Glukagon anbefales som førstevalg, men i visse situationer (svær overdosering) kan behandling med adrenerge agonister startes simultant. - Glukagon: Der gives glukagon som iv bolus (50-150 µg/kg), over 1-2 min.. Gentages hvis der ikke er respons på pumpefunktion/blodtryk indenfor 5 min. Ved svære forgiftninger kan der sættes en glucagon infusion op (1mg opblandes i 1 ml medfølgende infusionsvæske; kan evt. fortyndes med yderligere med isot glukose), dosis 50-100 µg/kg/time; dosis styres af den kliniske effekt (blodtryk). Glukagon kan inducere kvalme og opkastninger, hvilket ses hyppigt ved de her anvendte doser. OBS hyperglycæmi (BS-måling) og hypokaliæmi (se-k). - Adrenerge agonister: Primært dopamin (Evt. i kombination med isoprenalin). Side 5 ud af 7
-Calciumchlorid er effektivt i behandlingen af hypotension ved propranolol- og blandet metoprolol-/verapamil-overdoser der er refractære for konventionel terapi. Ved høje doser blokerer propranolol calcium-kanaler, hvilket kan give asystoli, AV blok og nedsat myocardial kontraction. Behandlingen kan også gives ved forgiftning med øvrige betablokkere: Der gives 5-10 ml. (dvs. 2.5-5 mmol = 100-200 mg) iv. af calciumchlorid, 0.5 mmol/ml over 5 minutter. Dosis kan gentages hvert 15 20 minut efter behov. Det er rapporteret, at der er givet doser helt op til 10-15 gram i løbet af 1-2 timer og der er givet doser helt op til 30 gram over 12 timer, uden at der er set toksicitet af calcium. Har patienten Torsades de pointes-arytmier gives primært Magnesiumsulfat. (Mg 2 SO 4). Der gives 20 mmol (=10 ml á 2 mmol/ml) Mg 2 SO 4 opblandet i 100 ml NaCl og gives over 5-10 min. Kan gentages efter 5-15 min., subsidiært kan der opsættes et Mg 2 SO 4- drop, 3-50 mg/min. Magnesiumsulfat kan give hypotension, neuromuskulær blokade og respirations depression). Dette kan suppleres med Amiodaron. Selvom der er forlænget QTinterval, er det vist, at amiodaron er effektivt både til at behandle akutte episoder af Torsades de pointes og forhindre nye episoder. Bredeøgede QRS. Ved breddeøgede QRS komplekser, som ses ved forgiftninger med membranstabiliserende betablokkere (propranolol, pindolol, acebutolol), kan det forsøges at behandle med NaHCO 3, 1-2meq/kg. Der tilstræbes et blod-ph 7,40-7,50 og aldrig større end 7,60. Ved manglende effekt af farmakologisk behandling overvejes pacemaker. Bronchospasmer Behandles med beta-2-agonist inhalationer. Kramper Diazepam. Observation og monitorering Behandling af den sent ankomne patient Hvis patienten ankommer mere end 6 timer efter formodet indtagelse af almindelige tabletter og ikke har frembudt symptomer kan patienten sendes hjem, såfremt EKG viser normale forhold. Hvis patienten har indtaget depotpræparater eller sotalol, må patienten dog først sendes hjem 15 timer efter formodet indtagelse. Hvis patienten har symptomer behandles patienten efter ovenstående retningslinier. Baseline ved indlæggelse (gentages 1 x i døgnet). Klinik: Tp BT Puls, bevidsthedsniveau, CNS, hjerte, respiration, GI symptomer. Paraklinik: EKG i 12 afledninger. Telemetri. (Husk at opmåle alle intervallerne i EKG et), B-Glucose, hæmatologi (hgb, LD, thrombo), Na, K, creatinin, carbamid, Mg, og Ca-ion, ALAT, Faktor IIVIIX, basisk fosfatase, evt. APTT, Syre-base status og laktat, LDH, CK. Biokemi måles hyppigere ved relevante symptomer. Observationslængde og udskrivelse: Symptomatiske patienter: Skal efter ophør af understøttende terapi have været symptomfri i 24 timer før intensiv overvågning kan nedtrappes. Asymptomatiske patienter: Almindelige tabletter: Observation i 6 timer; depottablet- Side 6 ud af 7
ter/sotalol: Observation i 24 timer. Opfølgning oplys- Supplerende ninger Referencer 1. Poisondex, 2008 2. Svenske vejledninger 2008 3. Goldfrank`s Toxicologic emergencies. 7 edition. 4. Friis-Hansen LJ. Beta-blocker and calcium antagonist overdose_ two cardiological problems with an endocrinological solution. UfL. 2004;166:3483-87. 5. Jürgens G, Hoegberg LC, Graudal NA. The effect of activated charcoal on drug exposur healthy volunteers: a meta-analysis.clin Pharmacol Ther. 2009 May;85(5):501-5. Bilag Udarbejdet af: Lene Reuther (LR15)/Opdateret af: GJ02 Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 8. januar 2010 Side 7 ud af 7