Det hollandske heroinforsøg

DANSK SELSKAB FOR ADDIKTIV MEDICIN 3-4-2002 Det hollandske heroinforsøg Udtalelsen er rekvireret af Sundhedsstyrelsen og udarbejdet af embedslæge, Ph.D. Henrik Sælan, adm. overlæge Knud Christensensen og socialoverlæge, lic.jur. Jan Rasmussen 1. Introduktion Det Hollandske Forsøg (HF) er en nøje tilrettelagt multicenterundersøgelse, som kom i stand på baggrund af en generelt mangelfuld dokumentation for det gavnlige i heroinbehandling af stofmisbrugere. Samtidig skønnede man i Holland, at der var en stor gruppe af metadonbehandlede (ca.3/4 af 12.500) som benævnes ikke integrerede (2/4) eller ekstremt problematiske (1/4). Endelig var der kommet rapporter om positive resultater med heroinbehandling fra Schweitz. Efter de nødvendige tilladelser og nedsættelsen af videnskabelige grupper, følgegrupper mm. begyndte forsøget i august 1998 med formålet at: Undersøge nyttige og skadelige virkninger af 12 måneders behandling med oral metadon med samtidig heroin ordination sammenlignet med standard metadonbehandling alene. 2. Undersøgelsesgruppen De stofmisbrugere som indgik i undersøgelsen bestod af kroniske, behandlingsresistente heroinafhængige stofmisbrugere, som kendtes fra de eksisterende metadon behandlingsprogrammer. 3. Effektvariable Hovedvirkningen af samtidig heroinordination blev vurderet med hensyn til: - forbedring af fysisk og psykisk helbred - forbedring af social integration og social funktion - forandringer i forsøgspersonernes illegale stofbrug. Disse primære effektmål blev undersøgt med hensyn til supplerende heroinordination både i intravenøs og i rygebar form. 4. Undersøgelsesdesign Undersøgelsen blev inddelt i to hoveddele: en rygedel og en injektionsdel. Hver del bestod af tre grupper. I injektionsdelen blev den tredje gruppe imidlertid ikke gennemført på grund af ringe tilslutning, idet der er så få injicerende stofmisbrugere i Holland (ca. 15%). De tre grupper var: a. kontrolbehandling hele tiden (12 måneder) b. forsøgsbehandling hele tiden (12 måneder) c. 6 måneder kontrolbehandling, 6 forsøgsbehandling

De tre grupper gennemgik følgende faser: 1. selektion og randomisering (4-8 uger) 2. 12 måneder forsøg/kontrolbehandling 3. 6 måneder follow-up, hvor kontrolgruppen også kunne få heroin, i øvrige grupper fik man bedste behandling (efter forsøgserfaring). Der var en meget omfattende opfølgningsprocedure hver anden måned i kontrol- og forsøgsgruppen og gentagne testninger på en række skalaer, udvalgt til at måle effekten. I undersøgelsen deltog i alt 8 behandlingscentre, 2 i Amsterdam og Rotterdam samt 4 i andre byer. Der var åbent 3 gange i døgnet til heroinuddeling: 8.30-10.30, 1300-15.00 og 18.00-20.00. Metadonmiksturen blev indtaget daglig om morgenen under opsyn undtagen visse (få) dage, hvor forsøgspersonerne skulle noget udenfor byen. Behandlerstaben udgjordes af 0,6 læge, 1 behandlingsleder, 7 sygeplejersker, 0,6 socialpædagog, 0,5 administrator, 0,1 superviserende farmaceut og 1,5 vagt (sikkerhed). Det viste sig, at det blev nødvendigt at etablere sug for at sikre at heroindampene ikke bredte sig ud fra stofindtagelsesrummet. En sygeplejerske udviklede kontaktallergi overfor heroin. Derefter blev administrationsmåden ændret så personalet slet ikke kunne komme i kontakt med stoffet. Den maksimale døgndosis af heroin blev sat til 1000 mg per døgn og største enkeltdosis måtte være 400 mg. En positiv virkning blev defineret som en 40% forbedring på mindst en effektdimension uden at der samtidig var en tilsvarende forringelse på nogen af de andre mål eller en forøgelse i over 6 dage i brug af kokain eller amfetamin i forhold til måneden før forsøget. Efter de indledende selektionsinterviews, hvor en række eksklusionskriterier blev gennemgået nåede man frem til intention to treat populationen (ITP) bestående af 174 personer til injektionsforsøget og 375 til rygegruppen. Disse udgjorde henholdsvis 86% og 96% af antallet i den sidste udvælgelses/screeningsrunde (636 i alt), idet 43 udgik på grund af selektionskriterier og 44 af andre årsager. ITP blev herefter randomiseret til forsøgs- og kontrolgrupper tre for rygedelen og to for injektionsdelen. Den statistiske kontrol af randomiseringen viste, at den var vellykket. For en stor del af de præsenterede data, som beskriver den udvalgte population kan man skønne at den på mange måder ligner stofmisbrugerpopulation i behandlingssystemet i København. Der blev gjort en del ud af at validere de selvrapporterede oplysninger om sideløbende brug af fx kokain. I alt 76,8% af alle havde positive urinprøver for kokain i forløbet af de 12 forsøgsmåneder. Der var en signifikant større underrapportering af kokainbrug blandt personer som indgik i rygedelen af forsøget (diskrepans mellem selvrapportering og urinanalyser). 5. Hovedresultater 5.1 Injektionsdelen I heroingruppen var der 57% succéer mod 32 % i metadongruppen succedifferens 25%, hvilket var signifikant. Ved en robusthedstest, hvor der blev taget højde for værste situation med hensyn til mangle oplysninger hos nogle forsøgspersoner (drop outs) blev differensen noget mindre (15%), men var fortsat signifikant. I metadongruppen gennemførte 85% og i forsøgsgruppen 72%. Metadondosis var i kontrolgruppen i gennemsnit 71 mg (sd 23.6 mg) per døgn og i forsøgsgruppen 60 mg (sd 17,0 mg). Heroindosis var i forsøgsgruppen 254 mg i gennemsnit (sd 62.5), og der var 2.1 besøg (median) til heroinindtag pr.dag. 2

Der var en generel forbedring på samtlige mål både for kontrol- og forsøgsgruppen i ITP. Fx faldt antallet af kokaindage (0-30) i forsøgsgruppen fra 15.5 til 12.8 og i kontrolgruppen fra 18.0 til 15.4. Blandt dem, der ikke var succéer i forsøgsgruppen, var 18,4% uforandrede og 14, 5% forværrede. Med hensyn til problemprofilen så var forbedringen mere global og større blandt dem i forsøgsbehandling end kontrollerne. Alvorlige bivirkninger blev observeret hos 0,16 per patient per behandlingsår i forsøgsgruppen, mod 0,07 i kontrolgruppen. Der døde én i hver gruppe, hvor dødsfaldet ikke var direkte relateret til behandlingen. 5.2 Rygedelen I heroingruppen var der 48 % succéer mod 25 % i metadongruppen succedifferens 23%, hvilket var signifikant. Ved en robusthedstest, hvor der blev taget højde for værste situation med hensyn til mangle oplysninger hos nogle forsøgspersoner (drop outs) blev differensen noget mindre (17%), men var fortsat signifikant. I metadongruppen gennemførte 87% og i forsøgsgruppen (12mdr meta + heroin) 68 %, mens 70% i forsøgsgruppen meta 6mdr + heroin 6 mdr gennemførte. Forskellen mellem kontrolgruppen og de to forsøgsgrupper er statistisk signifikant. Metadondosis var i kontrolgruppen i gennemsnit 67 mg (sd 23.2 mg) per døgn og i forsøgsgruppen (12 mdr heroin) 57 mg (sd 18.1 mg), mens den var 66 mg (sd 27,4) i forsøgsgruppen med 6 mdr heroin. Forskellen mellem de 67 og 57 mg er statistisk signifikant. Heroindosis var i 12 mdr heroin 547 mg pr døgn (sd173.5 mg) fordelt på 2.1 (median) doser pr. dag. I 6 mdr. gruppen var døgndosis 539 mg (sd 151.2 mg) fordelt på 2.1 (median) doser pr. dag. Der var en generel forbedring på samtlige mål både for kontrol- og forsøgsgruppen i ITP dog undtagen kokaindage, som steg fra 15.2 til 16.5 i kontrolgruppen. Antallet af kokaindage (0-30) faldt i forsøgsgruppen fra 15.2 til 11.9. Blandt dem, der ikke var succéer i forsøgsgruppen (12 mdr heroin), var 20,5% uforandrede og 17.1% forværrede. I 6 mdr. gruppen var tilsvarende tal 27,7% og 15,1% Med hensyn til problemprofilen så var forbedringen mere global og større blandt dem i forsøgsbehandling end kontrollerne. Alvorlige bivirkninger blev observeret hos 0,13 per patient per behandlingsår i forsøgsgruppen, mod 0,10 i kontrolgruppen. Der døde én i forsøgsgruppen (6mdr), hvor dødsfaldet ikke var direkte relateret til behandlingen. 6. Sociale ulemper Der blev i alt registreret 56 events, hvoraf 4 blev karakteriseret som alvorlige. Af de fire var to definitivt relateret til heroinbehandlingen. Hændelserne bestod af aggressiv adfærd i forbindelse med brud på husordenen, herunder forsøg på at smugle heroin ud af huset. Af de milde 24 tilfælde var de fleste klager over gadeuorden etc. 7. Omkostninger I forsøgsrapporten beskrives et overslag over direkte omkostninger relateret til behandlingen. Disse deles i tre grupper afhængig af, hvor mange stofmisbrugere behandlingsenheden har, idet marginaludgiften per stofmisbruger falder med enhedens størrelse. 1. 25 klienter 670,000 euro eller 27,000 euro pr. klient pr. år 2. 50 klienter 980,000 euro eller 20,000 euro pr. klient pr.år 3

3. 75 klienter 1,150,000 euro eller 15,000 euro pr. klient pr.år I forsøget var de fleste enheder på 50-75 klienter. 8. Konklusioner og anbefalinger 1. Undersøgelsens udførelse og analyse var vellykket, herunder lykkedes det at rekruttere en passende forsøgspopulation, studiedesignet viste sig at være godt, og der kunne gennemføres robuste (pålidelige) analyser. I afsnittet diskuteres i hvilket omfang nyhedsværdien var årsag til resultaterne (en såkaldt Hawthorn-effekt), men den afvises som hovedforklaring, idet der var en to-årig indkørsel mellem de første centre og de efterfølgende, og der kunne ikke påvises resultatforskelle centrene imellem. Den større gennemførelsesprocent i kontrolgrupperne diskuteres også, men nogen god forklaring gives ikke. 2. Overvåget supplerende heroinordination til kroniske, behandlingsresistente heroinafhængige og metadonbehandlede stofmisbrugere er mere effektivt end fortsættelsen af metadon alene. Der henvises til hovedresultaterne. I afsnittet diskuteres den relativt høje forbedringsprocent i kontrolgruppen, og det anføres, at forbedringerne i kontrolgruppen ikke var så omfattende og store, og at kontrolgruppen derfor alligevel må betragtes som behandlingsresistent. Det spekuleres også over, om de gentagne målinger og øgede kontakt skulle have haft en gunstig indflydelse på kontrolgruppen. 3. Overvåget supplerende heroinordination til kroniske, behandlingsresistente heroinafhængige og metadonbehandlede stofmisbrugere medfører klinisk relevante helbredsforbedringer. Herunder kunne det konstateres, at andelen i forsøgsgruppen, som efter afslutning ikke mere opfyldte inklusionskriterierne (om dårligt helbred) var betydelig større end i kontrolgruppen 33% mod 13%. 4. Den gunstige virkning af overvåget supplerende heroinordination er bundet til behandlingens fortsættelse. Der var en gradvis forbedring over tid i forsøget, selv om der ikke kunne påvises en forskel efter 6 og 12 måneders heroinsupplement. Desuden forværredes tilstanden ved afslutning. 5. Overvåget medicinsk supplerende heroinordination er gennemførlig uden flere alvorlige medicinske bivirkninger og med et begrænset antal kontrollable forstyrrelser af den offentlige orden. 6. Omkostningerne til medicinsk ordination af heroin afhænger af hvilken institutionstype man vælger. Det bemærkes i afsnittet at vurderingen af om gevinsterne svarer til udgifterne vil blive nøjere analyseret i kommende rapporter. Anbefalinger 1. At der på strenge betingelser i Holland indføres overvåget medicinsk supplerende heroinordination til kroniske, behandlingsresistente heroinafhængige og metadonbehandlede stofmisbrugere, som en sidste farmakoterapeutisk mulighed. I afsnittet nævnes at det er en nødvendig betingelse, at der i forvejen findes et fungerende metadonprogram. Målgruppen er heller ikke endeligt afklaret. 2. At der hurtigt må træffes afgørelse om en behandling som nævnt under punkt 1. 3. At der søges om registrering af heroin som et medicinsk produkt. 4. At der etableres et kvalitetssikringsprogram. 5. At den foretagne undersøgelse følges op med artikler og flere analyser af en uafhængig forskningsinstitution. 4

9. Dansk Selskab for Addiktiv Medicins vurdering Der er tale om en velgennemført undersøgelse med høj intern validitet. Der er ikke grund til at betvivle resultaterne og konklusionerne. Der er dog grund at nævne følgende: 1. En høj intern validitet opnås ofte på beskostning af vanskeligheder med at ekstrapolere til andre populationer, som ikke præcis ligner de undersøgte, og som ikke følger samme design. Undersøgelsen kan altså ikke tages til indtægt for en generel påstand om, at heroin er godt til stofmisbrugere. Som også nævnt i diskussionen under anbefalingerne så er spørgsmålet om, hvilken målgruppe, som er den mest hensigtsmæssige til den foreslåede behandling ikke afklaret med denne undersøgelse. Dem der blev udvalgt til forsøget havde visse definerede problemer og var utvivlsomt en tung gruppe, men de kunne gennemføre en række sorteringsprocesser og møde op på bestemte tidspunkter samt overholde husreglementer mm. Som nævnt vil en væsentlig del af behandlingspopulationen i København skønsvis klare helbreds-, sidemisbrugs og kriminalitetskriterierne (dvs. være belastede), men det er ikke givet, at de kunne følge de medfølgende reglementer som blev stillet i behandlingen. 2. Det bør bemærkes, at de metadondoser som benyttes i forsøget (og i Holland generelt) er meget lavere end dem, der bruges i Danmark. Man kan således forvente at heroinforbruget i en tilsvarende dansk undersøgelse ville være betydeligt højere. 3. Det er bemærkelsesværdigt, hvor stor del af kontrolgruppen som også blev bedre. Giver dette os et fingerpeg om, at der er et stort forbedringspotentiale i eksisterende behandlingssystemer? Dette spørgsmål bliver påtrængende i en situation med begrænsede ressourcer til behandlingen. Vil et forsøg (som er dyrt) tage ressourcer fra eksisterende behandling? 4. Det bør bemærkes, at det langt fra var alle, der gennemførte den supplerende heroinbehandling. Der vil således stadig være en restgruppe. 5. Der var ret store kontrolforanstaltninger ved forsøget, som viste sig at være berettigede, idet nogle (få) forsøgte at smugle heroin ud af institutionen. Dette aktualiserer et spørgsmål om geografisk spredning af et eventuelt forsøg eller permanent tilbud i Danmark. Vil det også være muligt at tilbyde mere perifert boende stofmisbrugere en sådan behandling eller skal det kun være et storbyfænomen? Hvilke konsekvenser har det for stofmisbrugeres vandringer/flytninger i landet? 6. Sammenhængende med punkt 5 så har undersøgelsen ikke (det er et videnskabelig forsøg) behandlet spørgsmål om visitation (hvilken myndighed) og eventuelle klagemuligheder for en stofmisbruger som mener sig berettiget til behandlingen, men som ikke får den. 7. Erfaringen fra indførelsen af metadon i Danmark tilsiger, at tilbud af denne karakter (substitution med ønsket middel) vil spredes langt ud over den population som oprindeligt var tiltænkt behandlingen (glidning i indikationsstilling). Tages de hollandske tal som udgangspunkt, ligger målgruppen i nærheden af den ¼ af dårligt integrerende/problematiske metadonbehandlede stofmisbrugere, svarende til 1000-2000 i Danmark. 8. Hvis et forsøg efter samme retningslinier som i Holland gennemføres i Danmark, så må man forvente en positiv effekt. Dette vil sige, som også anført i den hollandske rapport, at man må gøre tilbudet permanent, jf. herunder også bemærkningerne om ressourcer. 9. Endelig behandler rapporten ikke spørgsmålet om, hvad der egentlig er virkningsmekanismen ved behandlingen. Er det spørgsmålet om, at en afhængig med jævne mellemrum ønsker sig en rus? Og findes der enklere måder at klare det problem på? 5

Sammenfattende må vurderingen således være, at der er en række afledede spørgsmål i forbindelse med supplerende heroinbehandling af en særlig udskilt stofmisbrugergruppe, som gør et forsøg yderst betænkeligt. Dette standpunkt er ikke i modstrid med, at der under specifikke omstændigheder i et særligt kontrolleret regi kan opnås resultater i lighed med dem man fandt i Holland, og at man fra et strengt videnskabeligt standpunkt ikke har indvendinger bortset fra det etisk-politiske i, at det næppe er rimeligt at indføre forsøg af denne karakter, hvor dyb afhængighed involveres, uden at man sikrer muligheden for acceptabel landsdækkende fortsættelse i tilfælde af succes. 6